undersökning

effektjämförelse mellan cimetidin och zinksulfat vid behandling av multipla och recalcitrant vårtor

Mariane StefaniI; Giuliana BottinoII; Elisa FontenelleIII; David Rubem AzulayIV

ISpecialist i dermatologi, Brazilian Society of Dermatology, och Specialist i pediatrik – Porto Alegre (RS), Brasilien
IISpecialist i dermatologi, Brazilian Society of Dermatology, och Specialist i allmän klinisk praxis – Rio De Janeiro (RJ), Brasilien
IIIIn ansvarig för pediatrisk dermatologi poliklinisk centrum, Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia do RJ, hudläkare, sjukhus Kommunal Jesus – Rio De Janeiro (RJ), Brasilien
IV chef för dermatologi Center Professor Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia gör Rio De Janeiro. Full Professor, Pontificia Universidade Catolica do Rio De Janeiro (PUC-RJ), och assistent av Funda Ugiko t Ugicnico-Educacional Souza Marques (ftesm) och Federal University of Rio de Janeiro (UFRJ) – Rio de Janeiro (RJ), Brasilien

postadress

abstrakt

bakgrund: vårtor är epiteliala proliferationer på huden och slemhinnan orsakade av olika typer av HPV. De kan minska spontant eller öka i antal och storlek beroende på patientens immunstatus. Cimetidin och zinksulfat har viktiga effekter på immunsystemet och används som immunmodulatorer vid behandling av olika sjukdomar.
mål: att jämföra effekten av cimetidin och zinksulfat vid behandling av flera och motstridiga vårtor.
metoder: en slumpmässig dubbelblind prospektiv studie. Arton patienter med flera vårtor delades in i två grupper: En tog 35 mg/Kg/dag cimetidin (maximalt 1200 mg/dag) och den andra 10 mg/Kg/dag zinksulfat (maximalt 600 mg/dag) i tre månader.
resultat: Bland de 18 patienter som deltog i studien tog nio cimetidin och nio zinksulfat. Bara en patient i zinksulfatgruppen slutförde inte behandlingen på grund av illamående och kräkningar. Fem patienter som behandlades med zinksulfat botades och endast en visade inte modifieringar i lesioner. Bland gruppen som behandlades med cimetidin visade fem inte modifieringar i lesioner och fyra visade minskning från baslinjen under 30%.
slutsatser: 10 mg/Kg/dag zinksulfatdos verkar vara effektivare än cimetidin för behandling av barn och vuxna med flera och svåra att hantera vårtor. Det lilla antalet patienter möjliggjorde emellertid ingen slutgiltig slutsats.

nyckelord: cimetidin; Papillomarividae; zinksulfat; vårtor; Wrts / terapi

introdu cikoria

vårtor är hud-och slemhinneepiteliala proliferationer orsakade av olika typer av humant papillomvirus (HPV). Det kan äga rum i alla åldrar och det är vanligare hos barn och ungdomar. Lesionen är självinokulerad och inkubationstiden är variabel, allt från några veckor till mer än ett år 1.

de kan utvecklas spontant eller öka i antal och storlek beroende på patientens immunstatus. Cellimmunitet är mycket viktigt och vårtor är särskilt överflödiga hos patienter med Hodgkins sjukdom, AIDS och även hos patienter som tar immunsuppressiva medel. Femtiofem procent av de immunsupprimerade patienterna som skickas till njurtransplantation har vårtor, särskilt vulgaris och plantar, upp till fem år efter transplantationen, vars andel går upp till 70% efter det. Humoral immunitet verkar vara mindre viktig, eftersom patienter med multipelt myelom inte är särskilt benägna att få dem 1. Vartor kan delas in i vulgaris (de vanligaste), filiform, plantar – som en mosaiktyp, periungual, platt, genital och oral 1, 3, 4, 5.

det finns olika behandlingsmetoder för vårtor såsom elektrokoagulering, flytande kväve, varm salpetersyra, flexibel kolloid och många andra. I vissa fall på grund av stort antal vårtor och smärta, några av dessa behandlingsalternativ är inte möjligt .1, 3, 4, 5.

behandling med oral zinksulfat är väl etablerad för behandling av enteropatisk akrodermatit. Under andra förhållanden har zinkbrist erkänts och kan ha olika avgörande orsaker, såsom alkoholmissbruk, gastrointestinala känslor, pankreasfel, cirros, dåligt absorptionssyndrom, brännskador, neoplasma, infektioner, njursjukdomar och parenteral näring. Vissa studier rapporterar terapeutisk effekt av zinksulfat på alopecia areata, uremisk klåda, kutan leishmaniasis,perifolliculitis capitis abscendens et sufodiens4, 6 och inflammatorisk akne 7. En annan studie visade effekten av zinksulfat vid behandling av motstridiga vårtor. Zinkbrist bestämmer tymisk hypoplasi med återverkan på T-cellmognad, vilket resulterar i immunbrist som gynnar associerade infektioner 4, 6.

cimetidin är en H2-receptorantagonist och har immunmodulerande effekt, som används hos barn för att behandla vårtor 8,9, 10. Hos vuxna har användningen av cimetidin vid behandling av vårtor visat motstridiga resultat 1, 511, 12.med tanke på detta verkar det vara intressant att definiera den terapeutiska effekten av cimetidin och zinksulfat hos patienter med motstridiga och multipla vårtor.

MATERIAL och metoder

detta är en randomiserad prospektiv dubbelblind studie utförd mellan April och December 2006, vid Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay, innefattande hantering av patienter med flera och / eller motstridiga kutana vårtor. Arton patienter delades in i två slumpmässiga grupper enligt efterfrågan: en grupp behandlades med cimetidin 35 mg/Kg/dag (maximalt 1 200 mg/dag) och en annan grupp fick zinksulfat 10 mg/Kg/dag (maximalt 600 mg/dag) i tre månader.

patienter valdes enligt följande kriterier: närvaro av tio eller fler kutana eller motstridiga vårtor, det vill säga patienter som hade lämnats in till två eller flera behandlingsmetoder med destruktiva metoder utan upplösning av klinisk presentation, vars sista behandlingskurs hade avslutats minst två månader innan studien startade; frånvaro av kroniska sjukdomar, åtagande att inte använda andra läkemedel under behandlingen och underskrift av informerat samtycke för att delta i studien.

uteslutningskriterierna var: förekomst av immunbrist, graviditet, användning av immunsuppressiva läkemedel och medicinering för att hämma aktiviteten hos cytokrom P450.

studien godkändes av Etikutskottet, Hospital Santa Casa da Misericordia, Rio de Janeiro. Utvalda patienter hänvisades till två läkare som var ansvariga för att fylla i formulären och utföra månatlig uppföljning blint till medicinen de tog. En tredje läkare var ansvarig för att förskriva medicinen, slumpmässigt dela patienterna i två grupper, nio patienter i vardera. Patienterna visste inte heller vad de tog. Recensioner utfördes varje månad, observera antal vårtor och biverkningar av medicinen. Patienterna behandlades i 3 månader och följdes upp varje månad i ytterligare två månader efter avslutad behandling. Läkemedel levererades till patienter Gratis, alla dispenserade av samma apotek.

statistisk analys gjordes av icke-parametriskt Mann-Whitney-test för jämförelse av åldersintervall och varaktighet av sjukdomen mellan de två studiegrupperna; för att jämföra andelen kliniskt svar tillämpade vi Fisher exakt test. Vi använde icke-parametriskt test eftersom åldersintervall och varaktighet av sjukdomen inte visade Gauss-distribution på grund av datadispersion och/eller brist på symmetrisk fördelning. Kriteriet för att bestämma signifikansnivån var 5%. Den statistiska analysen behandlades av programvara SAS 6.04 (SAS Institute, Inc. Cary, North Carolina).

resultat

av 18 patienter i studien behandlades nio med cimetidin och nio med zinksulfat, åtta män och en kvinna i varje grupp. Antalet vårtor varierade från 11 till 120. Tabell 1 visar den statistiska analysen av åldersintervall och varaktighet av sjukdomen enligt medicinering. Vi observerade statistiskt signifikant skillnad för ålder (p = 0,84) och sjukdomsvaraktighet (p = 0,73) mellan de två studerade grupperna.

tabell 2 visar frekvens och procentandel av kliniskt svar enligt medicinering. Vi observerade att det fanns signifikant skillnad i andelen kliniskt svar mellan de två studerade grupperna (p=0,024). Gruppen som behandlades med zinksulfat hade andelen fullständigt svar signifikant högre än gruppen som behandlades med cimetidin, vilket i sin tur uppvisade andelen frånvaro av svar signifikant högre än gruppen som behandlades med zinksulfat. Egenskaperna hos de fem patienterna som uppnådde fullständig upplösning av vårtor med zinksulfat visas i diagram 1. Figurerna 1 och 2 visar patienterna ett och två innan behandlingen påbörjas och i slutet av behandlingen.

endast en patient som behandlades med zinksulfat visa modifiering av lesioner, en hade 36% förbättring och den andra 85,72% förbättring.

biverkningar rapporterade av patienter som behandlades med cimetidin inkluderade illamående, epigastralgi, diffus klåda och smärta vid lesionsställena, och fyra av dem visade ingen negativ effekt. Patienter som behandlades med zinksulfat rapporterade att det vanligaste symtomet (hos fem patienter) var illamående, följt av två rapporter om kräkningar och en av diarre, och fyra patienter visade inga symptom. Endast en sexårig patient övergav behandlingen på grund av illamående och kräkningar. I båda grupperna dämpades biverkningarna genom att dela den totala dosen i tre dagliga doser och ta medicinen tillsammans med måltiderna.

diskussion

vårtor orsakas av två spiral DNA-virus som tillhör familjen papovaviridae och släktet papillomavirus 3. Förekomsten av vårtor i den allmänna befolkningen är okänd och uppskattar en förekomst av 3-20% hos barn i skolåldern 1. Toppincidensen uppträder mellan 12 och 16 år, uppdelad i 70% vulgaris, 24% plantar, 3,5% platt, 2% filiform och 0,5% anogenital. I denna studie varierade patientens ålder från 5 till 63 år. Vi matchade inte patienter baserat på vårtplatser eftersom de flesta presenterade mer än en typ av vårta och mer än en drabbad kroppsdel. De vanligaste typerna av HPV i platta vårtor är 3 och 10, i vulgaris, palmar och plantar vårtor HPV1, 2, 4 1, 3.

överföringen av HPV sker genom små lösningar av kontinuitet på huden, vilket förklarar dess plats i traumaområden 1, 3, 5. Spontan botemedel av vårtor kan uppstå, men det tar mycket tid, i allmänhet år. Hos barn kan spontan regression av vårtor nå 60% inom två års uppföljning, men vissa kan aldrig botas spontant och presenterar fortfarande några nya skador under uppföljning 1, 3, 4, 5. Varaktigheten av lesioner hos patienter i denna studie var fyra månader till fem år. En ny studie bör genomföras med fokus på åldersmatchning och tillägg av en placebokontrollerad grupp för att försöka observera situationen för spontan regression hos barn.

många forskningsstudier på människor och djur har visat cellimmun och humoral dysfunktion på alla nivåer av zinkbrist, om under långa perioder 13, 14. Marginell zinkbrist hos nyfödda och barn hade visats som en orsak till misslyckande att trivas, baserat på olika antropometriska parametrar 15.

i fall av enteropatisk akrodermatit är tymisk atrofi en konsekvens-som ett resultat berövas tymocyter och immunocellfunktioner, särskilt i stora serier av T-cellfunktioner. Neutrofiler, perifera blodmonocyter, vävnadsmakrofager och mastceller är kända för att kräva utmärkta zinkkoncentrationer för att säkerställa lämplig operation 15. Marginell zinkbrist kan vara tyst i patogenesen av olika systemiska och hudsjukdomar, onormal lymfocytisk funktion, ökad mottaglighet för infektion, långvarig läkning och förstörelse av fria radikaler försämras 15.

Al-Gurairi et al. används 10 mg/Kg/dag zinksulfat (högst 600 mg/dag) för att behandla motstridiga vårtor. Av 40 patienter som behandlades med zinksulfat, endast 23 avslutade behandlingen och 20 botades från lesioner inom 2 månader. Relaterade biverkningar var tillfällig klåda, illamående, kräkningar och epigastrisk smärta 6.

den aktuella studien visade botemedel hos fem (62,5%) av åtta patienter som avslutade behandlingen. De vanligaste rapporterade biverkningarna var illamående hos fem patienter (41,66%), kräkningar hos 2 (16,66%) och diarre hos en (8,33%). Dessa effekter kan minskas genom att dela den totala dosen i tre dagliga doser som ska tas med måltiderna. Denna resurs användes och vi observerade symptomlindring, men en sexårig patient tolererade inte medicinen på grund av illamående och kräkningar och övergiven behandling.

2,5 mg/Kg/dag (max 150 mg / dag) dos av elementärt zink är säkert. Farmakologiska doser på 4 till 12 mg/Kg/dag av elementärt zink kan inducera gastroenterit, gastrointestinal blödning, mikrocytos, relativ neutropeni och hypoceruloplasminemi. Långvarig användning kan inducera kopparbrist och anemi, som svarar när zink tas ut 6.

zink kan administreras som acetat, glukonat eller sulfat, men det senare verkar tolereras bättre. En 100 mg kapsel zinksulfat har 22,5 mg elementär zink. Animaliskt protein och skaldjur är rika på zink 16. Studien av dess biotillgänglighet är viktig eftersom det finns vissa ämnen som ändrar dess absorption. Fytater finns i de flesta spannmålsprodukter och grönsaker, som är kraftfulla zinkkelatorer 7, 15, 16. Andra zinkkelatorer är tetracyklin, penicillin, kortikosteroider, höga doser järn och kalcium, alkohol, tanino och orala preventivmedel 7. Zinktillskott minskar absorptionen av kinolon, järn, penicillamin och tetracyklin.

normala plasmanivåer av zink är 70 till 110 mikrogram/dl. Aktiviteten av alkaliskt fosfatas i serum är en måttligt känslig indikator på zinktillstånd, även om det är en specifik tidig markör för insufficiens. Dess aktivitet förblir nära normal tills det finns överdriven och långvarig brist.

provsamling och laboratorietekniker är viktiga, eftersom förorening med miljözink eller i provrör är ett konstant hot. Tiden mellan blodinsamling och separation av plasma och serum påverkar zinkkoncentrationen, vilket leder till ökning av plasmakoncentrationen med 6% inom de första två timmarna om den inte separeras. Det rekommenderas att använda vakuumrör utan zink och rostfria still nålar, undvik kontakt med gummikranar och hemolys, separera cellplasma eller serum inom 45 minuter från insamling och använd antikoagulationsmedel utan zink. Det finns en daglig rytm i plasma zinkkoncentration, och morgon snabbt rekommenderas för mer exakta värden 15. Vi använder inte serumdoseringen av zink på grund av dessa speciella egenskaper som hindrar bestämningen av noggrann dosering av zink och den höga kostnaden för testet, eftersom patienterna i studien kom från populationer med låg inkomstnivå.

i dermatologi är cimetidin en H2-receptorantagonist som har använts vid behandling av urtikaria, mastocytos, olika eosinofila dermatoser, vårtor, yttre kondylomakuminatum, mollusker 17 och verruciform epidermodysplasi 18.

incidensen av biverkningar är låg och normalt minimal, under 3%. I denna studie var de vanligaste biverkningarna från användningen av cimetidin illamående, epigastralgi och diffus klåda hos 18,18% av patienterna, men de dämpades genom att dividera den totala dosen och ta pillerna med måltiderna. Dessa medel tolereras väl i doser som är mycket högre än de nödvändiga för att främja väsentlig hämning av utsöndring av magsyra. Följaktligen kan H2-receptorantagonister, trots de korta halveringstiderna i plasma, administreras i relativt hög mängd en eller två gånger om dagen för att ge effektiv behandling 10.

cimetidin har visat sig vara en immunmodulator som troligen blockerar H2-receptorer från undertryckande T-celler, vilket ökar cellimmuniteten. Administrering av cimetidin ökar proliferationen av lymfocyter, hämmar funktionen att undertrycka T-celler och ökar reaktiviteten hos hudtest. Det har framgångsrikt använts för att stimulera immunsystemet hos patienter med immunbrist medierade av T-celler, såsom variabel vanlig immunbrist, mukokutan candidiasis 8, 17, 19, hyperimmunoglobulinemi E och kronisk herpes zoster hos immunkompromitterade patienter 8.

Höga doser cimetidin 30-40 mg / Kg / dag har rapporterats som effektiva vid behandling av motstridiga vårtor hos vuxna 12 och hos barn 8,19,20, men andra studier har inte observerat bättre resultat med cimetidin jämfört med placebo 11,2122,23.

i den aktuella studien botade inte användningen av cimetidin för flera vårtor någon patient; tre presenterade minskning av vårtstorlek och tre hade minskning av antalet lesioner, men ingen Under 30% jämfört med baslinjen – resultaten var inte särskilt signifikanta, vilket inte motiverar dess användning. Mitsuishi et al. genomförde en studie med 55 patienter i åldern 6 till 77 år med flera vårtor som behandlades med cimetidin i 4 månader. Patienterna delades in i två grupper, den ena fick =20 mg/Kg/dag och den andra fick 30 till 40 mg/Kg/dag; författarna mätte nivåer av interleukin 2 (IL2), interleukin 8 (IL8) och gammainterferon (IFN-Kubi) av hudbiopsier av lesionerna före och under behandlingen. Fullständig remission eller dramatisk klinisk förbättring observerades hos 34, 5% och partiellt svar detekterades hos 23, 6% av patienterna. Fullständig remission berodde inte på antalet vårtor. Nivåerna av IL – 2 och IFN-Kubi ökade signifikant och IL8-nivåerna sjönk i vårtor effektivt behandlade; de observerade också att högre doser av cimetidin var mer effektiva vid behandling av flera vårtor 24.

Orlow och Paller utförde en studie med 32 barn med flera vårtor behandlade med 25 till 40 mg/Kg/dag dos cimetidin i två månader, och två tredjedelar fick också topisk behandling med salicylsyrapreparat. De erhållna resultaten var 81% av botemedel, men utan goda resultat med condyloma acuminatum 8. Detta var ett av de bästa svaren som rapporterades i litteraturen med användning av cimetidin för att behandla flera vårtor, eftersom andra studier inte visade så bra resultat. Andra författare har ifrågasatt samtidig användning av topisk behandling 21. En randomiserad dubbelblind studie med cimetidin i en grupp barn med motstridiga vårtor och användningen av cimetidin med levamisol i en annan studie visade fullständig botning av lesioner hos 31,5% respektive 65% av patienterna. 25

i den aktuella studien erbjöds de fem patienterna som inte hade något svar på behandling med cimetidin zinksulfat, och två återvände för granskning av fallet. En hade botemedel inom 30 dagar efter användning och den andra hade inte haft svar inom 2 månaders behandling.

slutsats

zinksulfat i doser på 10 mg/Kg / dag verkar vara effektivare än cimetidin för att behandla barn och vuxna med flera motstridiga vårtor. Det lilla urvalet möjliggjorde inga bestämda slutsatser. Användningen av cimetidin botade inte någon av patienterna, vilket gav dåliga resultat och ledde till minskning i storlek i vissa fall och försvinnande av få lesioner.

bekräftelse

till Fernanda Chalabi och Compound Pharmacy Officilab som har erbjudit gratis den medicin som krävs för utförandet av den aktuella studien.

1. Sterling JC. virusinfektion. I: Burns T, Breathnach S, Cox N et al. Lärobok i dermatologi. 7 ed. Oxford: Blackwell Science; 2004. s. 25. 37-53

2. Vivier A. Atlas de Dermatologia Cl. 2 ed. S Sigiro Paulo: Editora Manole; 2000. s. 12.10-4

3. Azulay RD & Azulay Dr.Dermatologia. 5 ed. Rio De Janeiro: Guanabara Koogan; 2008. s. 274-82

4. Sampaio SAP, Rivitti EA. Dermatologi. 2 ed. S Ubigo Paulo: Artes M Ubidicas; 2000. s. 418; 711

5. Lowy DR, Androphy EJ. Verrugas. I: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Guldsmed LA, Katz SI, et al. Fitzpatricks dermatologi i allmän medicin. 5 ed. Rio De Janeiro: Revinter; 2005. s. 2484-95

6. Al-Gurairi FT, Al-Waiz M, Sharquie KE. Oral zinksulfat vid behandling av motstridiga virala vårtor: randomiserad placebokontrollerad klinisk studie. Br J Dermatol. 2002; 146: 423-31

7. Det finns många olika typer av läkemedel. Ann Dermatol Venerol. 2004; 131: 455-60

8. Orlow SJ, Paller A. Cimetidinbehandling för flera vårtor hos barn. J Am Acad Dermatol.1993; 28: 794-6

9. Choi YS, Hann SK, Park YK. Effekten av cimetidin på verruca plana juvenilis: kliniska prövningar på sex patienter. J Dermatol. 1993; 20: 487-500

10. Brunton LL. Det är en av de mest populära. I: Goodman LS, Gilman A. Som baser farmacol ubigicas da Terap ubigutica. 9 ed. Rio De Janeiro: McGraw-Hill; 1996.s. 663-7.

11. Yielmaz e, Alpsoy E, Basaran E. Cimetidinbehandling för vårtor: en placebokontrollerad dubbelblind studie. J Am Acad Dermatol. 1996; 34: 1005-7

12. Glas på, Solomon BA. Cimetidinbehandling för motstridiga vårtor hos vuxna. Arch Dermatol. 1996; 132: 680-2

13. Fraker PJ, Jardieu P, Cook J. zinkbrist och immunfunktion. Arch Dermatol. 1987; 123: 1699-701

14. Couvreur Y, Quarre JP, Bailly a, Cornut P. zinkbrist och lymfocytsubpopulationer, en studie med flödescytometri. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1986; 10: 239-41

15. Neldner KH. Enteropatisk akrodermatit och andra störningar på grund av zinkbrist. I: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Guldsmed LA, Katz SI, et al. Fitzpatricks dermatologi i allmän medicin. 5 ed. Rio De Janeiro: Revinter; 2005.s. 1738-43

16. Arlette JP. Zinkbrist hos barn. Int J Dermatol. 1982; 21: 447-8

17. Scheinfeld N. cimetidin: en översyn av den senaste utvecklingen och rapporterna inom kutan medicin. Dermatol Online J. 2003; 9: 1-4

18. Micali G, Nasca MR, Dall ’ Oglio F, Musumeci ML. Cimetidinbehandling för epidermodysplasia verruciformis. J Am Acad Dermatol. 2003; 48 (Suppl 2): S9-10

19. Paller som. Cimetidin för behandling av vårtor. West J Med.1996; 164: 520-1

20. Gooptu C, Higgins CR, James MP. Behandling av virala vårtor med cimetidin: en öppen studie. Clin Exp Dermatol. 2000; 25: 183-5

21. Bauman C, Francis JS, Vanderhooft S, Sybert VP. Cimetidinbehandling för flera virala vårtor hos barn. J Am Acad Dermatol. 1996; 35: 271-2

22. CJ, Gibney VD, Siegfried EG, Harrison BR, Glaser DA. Cimetidinbehandling för motstridiga vårtor hos vuxna: är det bättre än placebo? J Am Acad Dermatol. 1999; 41:123-7

23. Karabulut AA, Sahin S, Eksioglu M. är cimetidin effektivt för icke-medfödda vårtor: en dubbelblind, placebokontrollerad studie. Arch Dermatol. 1997; 133: 533-4

24. Mitsuishi T, Iida K, Kawana S. cimetidin behandling för virala vårtor förbättrar IL-2 och IFN-Javi-uttryck men inte IL-8-uttryck i lesional hud. Eur J Dermatol. 2003; 13: 445-8

25. Parsad D, Pandhi R, Juneja A, Negi KS. Cimetidin och levamisol kontra cimetidin enbart för motstridiga vårtor hos barn. Pediatric Dermatol. 2001; 18:349-52