Abstrakt

statiner är den mest föreskrivna och effektiva medicinen för att minska lipoproteinkolesterol med låg densitet. Statiner kan också sänka vilande blodtryck( BP); resultaten är dock inkonsekventa. Vi försökte bestämma om den maximala dosen av atorvastatin minskar vilande BP och toppsystolisk BP (SBP) uppnådd på ett graderat träningsstresstest (GEST) bland ett stort urval av 419 friska män (48%) och kvinnor (52%). Ämnen (419, yr) var dubbelblindade och randomiserade till 80 mgd-1 av atorvastatin () eller placebo () för 6 mo. Bland det totala provet fanns inga skillnader i vilande BP (SBP , ; diastoliskt BP,; medelartärtryck (); eller topp SBP på en GEST ()) över 6 mo, oavsett läkemedelsbehandlingsgrupp. Men bland kvinnor på atorvastatin var vilande SBP / DBP ( mmHg, mmHg ) och topp SBP på en GEST ( mmHg ) lägre jämfört med män. Atorvastatin sänkte vilande BP 3-4 mmHg och topp SBP på en GEST ~7 mmHg mer bland kvinnor än män över 6 mo av behandlingen. De inkonsekventa resultaten angående de antihypertensiva effekterna av statiner kan delvis förklaras genom att inte redovisa könseffekter.

1. Introduktion

statiner är den vanligast föreskrivna och effektiva medicinen för att minska lågdensitetslipoprotein (LDL) kolesterol och därmed sänka risken för hjärt-kärlsjukdom (CVD). Intressant kan statiner producera andra icke-lipid, pleiotropa hälsofördelar som dessutom kan sänka CVD-risken . Till exempel kan de minska vilande blodtryck (BP), vilket kan ha en betydande folkhälsopåverkan eftersom hypertoni påverkar en av tre amerikanska vuxna och en miljard människor över hela världen och är en stor riskfaktor för hjärtsjukdomar, stroke, kongestiv hjärtsvikt och njursjukdom . Faktum är att en ny granskning har visat att statiner sänker systoliskt blodtryck (SBP) upp till 8, 0 mmHg hos patienter med dyslipidemi och normalt BP; 6, 0 mmHg hos patienter utan dyslipidemi och med högt blodtryck; och 13, 7 mmHg hos patienter med dyslipidemi och hypertoni . Andra rapporter har emellertid inte rapporterat någon effekt av statiner på vilande BP, och resultaten är således inkonsekventa när det gäller påverkan av statinbehandling på vilande BP .

dessa inkonsekvenser kan hänföras till en mycket liten effekt av statiner på vilande BP, så att fördelarna med statiner på BP endast kan vara uppenbara under förhållanden där BP förstärks, såsom träning. Även om ett hypertensivt svar på träning är förutsägbart för att utveckla framtida hypertoni och ökar CVD-risken, så vitt vi vet har effekten av statiner på topp SBP-svaret på ett graderat träningstest (GEST) aldrig undersökts .därför var syftet med den aktuella analysen att undersöka påverkan av 80 mg atorvastatin på vilande BP och det högsta SBP-svaret på en GEST före och efter 6 mo bland friska män och kvinnor i åldern 20 till 76 år.

2. Metoder

denna studie är en del av en större klinisk prövning, ”effekten av statiner på skelettmuskelfunktion och prestanda”, av vilka metoderna tidigare har publicerats i detalj (STOMP; NIH R01HL081893-01A2) . STOMP var den första slumpmässigt tilldelade, dubbelblindade studien utformad för att undersöka förekomsten av statininducerade muskelklagomål, definierad som myalgi, och effekten av statiner på skelettmuskelstyrka och uthållighet och kardiorespiratorisk kondition bland friska vuxna över hela livslängden .

STOMP undersökte effekterna av 80 mg atorvastatin jämfört med placebo för 6 mo hos friska vuxna från 20 till 76 år. STOMP-ämnen rekryterades av tidningsannons, lokala flygblad, affischer och klassrumsmeddelanden på var och en av de tre testplatserna. Innan de deltog i studien screenades individer per telefon och undertecknade ett skriftligt informerat samtycke godkänt av de deltagande institutionernas institutionella Granskningsnämnder. Friska män och kvinnor inkluderades om de inte tidigare var på statin, hade normal sköldkörtelfunktion och hade ingen historia av CVD, diabetes eller cancer inom föregående 5 år. Lågdensitetslipoprotein (LDL) kolesterol var inte ett inkluderings – /uteslutningskriterium i huvudstudien, eftersom många patienter med CVD eller andra kardiovaskulära riskfaktorer för närvarande får statinbehandling oavsett LDL-värden vid baslinjen.

höjd, vikt, midjemått och fastande blod dras för att bedöma blodlipider-lipoproteiner erhölls. Höjd och vikt mättes och användes sedan för att beräkna kroppsmassindex (BMI) (kg/m2). Vilande BP och hjärtfrekvens mättes efter en sittande viloperiod på 5 min av utbildad forskningspersonal. Ämnen slutförde sedan en GEST med hjälp av det modifierade Balke-protokollet för att bestämma topp syreförbrukning () . Deltagarna blev sedan dubbelblindade och randomiserade för att få 80 mg atorvastatin () eller placebo () och instruerades att ta två kapslar på natten dagligen under nästa 6 mo. Forskningspersonal ringde ämnen varannan vecka och frågade om förändringar i läkemedelsanvändning, medicinering vidhäftning till studieläkemedlet och eventuella symtom på myalgi. Studieläkemedlets överensstämmelse beräknades vid 3 och 6 mo via pillerkapselantal. Alla studieprocedurer (dvs. vilande BP, fastande bloddragning och GEST) upprepades efter 6 mo av läkemedelsbehandling. Analysen av denna substudie inkluderade inte ämnen som rapporterade myalgi i huvudstudien eftersom de skulle ha posttestat tidigare än 6 mo.

2.1. Blodlipider

blodprover erhölls och lipider mättes som tidigare beskrivits . Kortfattat togs prover före och efter 6 mo läkemedelsbehandling från antecubitalvenen för analys av lipid-lipoproteinprofilen (dvs totalt kolesterol, LDL-kolesterol, lipoproteinkolesterol med hög densitet (HDL) och triglycerider). LDL-kolesterol beräknades med hjälp av Friedewald-ekvationen .

2.2. Vilande blodtryck och hjärtfrekvens

vilande BP mättes efter en 5 minuters sittande vila före toppen GEST. Ämnen satt med båda fötterna plana på golvet, benen korsade och ryggar stödda. En utbildad forskningsassistent mätt SBP och diastolisk BP (DBP) genom auskultation i höger arm som stöds på hjärtnivå enligt standardprocedurer för BP-bedömning . En pulsmätare (Polar Vantage NV HR Monitor, Polar Electro Inc., Port Washington, NY, USA) uppmätt vilopuls. Medelartärtrycket (MAP) beräknades som .

2, 3. Peak Cardiopulmonary Graded Exercise Test

bestämdes på ett löpband med ett modifierat Balke-protokoll . Försökspersonerna satt i 5 minuter för att upprätta gasjämvikt vid vilken tidpunkt en pre-GEST vilande BP mättes via auskultation i höger arm. Parvomedics True One 2400 Metabolic Cart (ParvoMedics Corp, Sandy, UT) användes för andningsanalys av utgående syre och koldioxid för att bestämma .

ämnen började toppen GEST genom att gå på en 2 mph på en 0% lutning i 2 min. Efter denna uppvärmning ökade forskningspersonalen löpbandets hastighet till en takt som ämnet kunde behålla för att slutföra testet. Löpbandets lutning ökade 1% varje minut tills testets slut. Hjärtfrekvens, BP och Borg-skalan för upplevd ansträngning registrerades . Ämnet fortsatte att träna tills de nådde volitionell trötthet, eller om forskningspersonal var tvungen att stoppa testet av någon annan anledning som fallet om ämnet kände att de inte kunde fortsätta.

2, 4. Peak systoliskt blodtryck

den högsta SBP som uppnåddes på GEST var den högsta SBP som registrerades 1 min före träningens slut. Om topp SBP inte kunde uppnås under träning erhölls topp SBP inom 30 sekunder efter träningsuppehåll. Om SBP mättes vid 1 min före och omedelbart efter en GEST, användes den senare som topp SBP. Endast 49 försökspersoner hade SBP-mätningar som erhölls före och efter studien på grund av överdriven rörelse vid toppövning. Dessa ämnen fungerar som delprov för att undersöka påverkan av statiner på toppen SBP svar på en GEST.

2,5. Statistisk analys

skillnader i baslinjekarakteristik mellan placebo-och atorvastatingrupper utvärderades med en 1-vägs variansanalys (ANOVA) med signifikansuppsättning . Data rapporteras som medelvärde för standardfel i medelvärdet (sem). Oberoende prover-tester användes för att jämföra baslinjekarakteristika mellan män och kvinnor med atorvastatin och placebogrupper. Bivariata korrelationer kördes för att testa för signifikanta samband mellan förändringar i LDL-kolesterol och förändringar i vila och topp SBP. Upprepade åtgärder analys av kovarians (ANCOVA) testade mellan gruppskillnader i förändringen av vilande BP och topp SBP på en GEST vid 6 mo från baslinjen med kön, menopausal status och BP-medicinering som fasta faktorer och ålder, BMI och som kovariater. Läkemedelsexinteraktioner analyserades med användning av ANCOVA med Bonferroni-korrigering. Alla statistiska analyser utfördes med hjälp av Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 14.0-programmet för Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).

3. Resultat

det totala provet för denna analys () inkluderade friska män () och kvinnor () som var i genomsnitt medelålders och överviktiga och hade optimal vilande BP, över optimalt LDL-kolesterol, önskvärt totalt kolesterol och normala triglyceridnivåer (tabeller 1 och 2). Kardiorespiratoriska fitnessnivåer varierade från fattiga (kvinnor) till rättvisa (män) jämfört med åldersmatchade normativa värden (Tabell 1). Män hade högre BMI, triglyceridnivåer och lägre HDL-kolesterolnivåer än kvinnor (alla) (Tabell 1). Vila SBP (), DBP (), MAP () och topp SBP på en GEST () var också högre bland män jämfört med kvinnor (tabeller 2 och 3). Kvinnor som tilldelades atorvastatingruppen hade en högre vilande DBP () än kvinnor som tilldelades placebogruppen (Tabell 2). Bland det totala provet var 19 män (53%) och kvinnor (47%) förskrivna antihypertensiva läkemedel.

3.1. Vilande blodtryck

bland det totala provet skilde sig förändringen i vilande SBP (), DBP () och MAP () inte från baslinjen över 6 mo av behandlingen mellan grupperna (Tabell 2). Det fanns emellertid signifikanta läkemedelsexinteraktionseffekter för vilande SBP () och DBP (). Kvinnor på atorvastatin minskade vilande SBP () och DBP () från baslinjen över 6 mo av läkemedelsbehandling (Tabell 2), medan förändringen i BP inte var annorlunda bland män på atorvastatin (). Dessa könsberoende atorvastatin BP-effekter var emellertid inte annorlunda än placebo (SBP, ; DBP, ).

3.2. Peak systoliskt blodtryck

bland det totala provet var det högsta SBP-svaret på en GEST inte annorlunda än 6 mo av behandlingen, oavsett läkemedelsgrupp () (tabell 3). Det fanns emellertid signifikanta läkemedelsexinteraktionseffekter (). Bland kvinnor på atorvastatin minskade peak SBP på GEST från baslinjen över 6 mo mellan grupperna () men var inte annorlunda bland kvinnor på placebo () (tabell 3).

3.3. Lipid-Lipoproteinprofil och Blodtryckskorrelationer

över 6 mo av läkemedelsbehandling, LDL− kolesterol (−mgdL− 1), totalt kolesterol (−mgdL−1) och triglyceridnivåer (-28,3 3,1 mgdL-1) minskade bland det totala provet och atorvastatingruppen (), men inte placebogruppen (). Över 6 mo av läkemedelsbehandling fanns inga signifikanta korrelationer mellan förändringarna av någon komponent i lipid-lipoproteinprofilen och vila eller förändringen i SBP, DBP, MAP och topp SBP-svaret på en GEST bland det totala provet eller genom läkemedelsgrupp (all ). Över 6 mo av läkemedelsbehandling var det en svag men signifikant korrelation mellan förändringen i vilande DBP och triglyceridnivåer (, ) bland atorvastatingruppen.

4. Diskussion

syftet med den aktuella studien var att bestämma om den maximala dosen atorvastatin som används för att behandla dyslipidemi minskar vilande BP och topp SBP uppnås på en GEST. Bland det totala provet fanns inga signifikanta skillnader i vilande BP, MAP eller topp SBP på en GEST över 6 mo, oavsett läkemedelsbehandlingsgrupp. Atorvastatin sänkte dock vilande BP 3-4 mmHg och topp SBP på en GEST ~7 mmHg mer bland kvinnor än män över 6 mo av behandlingen. Dessa resultat tyder på att den pleiotropa effekten av statiner kan vara könsberoende och att tidigare inkonsekvenser i litteraturen om statiner och BP delvis kan hänföras till dessa könsskillnader.

de mekanismer genom vilka statiner kan minska BP har rapporterats involvera renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS), endotelkväveoxidvägen (Enos) och det sympatiska nervsystemet (SNS) . Till exempel är hyperkolesterolemi associerad med överuttryck av AT1-receptorn, vilket ökar BP . Statiner kan minska BP genom nedreglering av AT1-receptoruttryck samtidigt som AT2-receptoraktiviteten ökar. På liknande sätt ökar statiner biotillgängligheten för vasodilatorkväveoxiden, minskar vasokonstrictorendotelin – 1 (ET-1) – uttrycket och minskar sympatisk nervaktivitet, alla gynnsamma vaskulära förändringar som kan tjäna till att minska BP efter statinbehandling.

de könsspecifika effekterna av statiner på BP kan hänföras till påverkan av östrogen på ovan nämnda vägar, såsom statins verkan inom RAAS . Östrogen är känt för att nedreglera det angiotensinkonverterande enzymet och AT1-receptorn, vilket sänker BP . Nedreglering av AT1-receptorn kan också aktivera AT2-receptorn, vilket främjar ingen frisättning och förbättrar endotelfunktionen . Därför verkar det möjligt att synergistiska åtgärder av statiner och östrogen för att främja vasodilation via deras motreglerande åtgärder på RAAS AT1-och AT2-receptorer kan förklara det lägre BP vi observerade både i vila och under toppövning bland kvinnor på atorvastatin men inte män. På liknande sätt påverkar östrogen också kontrollen av BP genom det autonoma nervsystemet genom att avtrubba det vaskulära svaret på SNS-stimuli via adrenerg receptorbuffring . Premenopausala kvinnor har mindre kontroll av CDR-adrenerg receptor av vilande BP och större cdr2-adrenerg receptormedierad vasodilation än män . Detta kan också förklara könsberoende effekter av både vila och toppövning BP-sänkande effekter av atorvastatin, även om vi varnar för att det lilla antalet patienter med en topp SBP på en GEST () i den aktuella analysen motiverar försiktig tolkning av dessa data. Vidare var menopausal status vid tidpunkten för inskrivningen inte en signifikant faktor i den aktuella studien.

det finns flera begränsningar för substudien. För det första består den aktuella studien av en post hoc-analys av den större STOMP-studien och var således inte ursprungligen driven för att undersöka vilande BP eller topp SBP-svaret på en GEST som stora resultat. Men med 200 patienter på atorvastatin och en effekt på 0,80, drevs vi för att upptäcka en skillnad på 0,3 mmHg vid vila eller topp SBP på en GEST vid en alfa av 0,05, vilket tyder på att negativa fynd hos män och det totala provet inte berodde på typ II statistiskt fel. Vi minskade också variationen i BP-svaret genom att undersöka effekten av en enda, maximal daglig dos av atorvastatin (80 mg) för 6 mo jämfört med placebo med mycket strikt BP-bedömning utförd i en laboratorieinställning både i vila och vid toppövning . Tidigare studier använde statiner av olika doser och typer och mindre rigorösa bedömningar av BP, vilket också kan bidra till heterogenitet i den publicerade litteraturen om statins inflytande på BP. För det andra saknade vi viktiga mätningar av biomarkörer som möjligen kunde förklara våra resultat (dvs., angiotensin II, aldosteron, NO, ET-1 och östrogen); därför är de föreslagna mekanismerna rent spekulativa. För det tredje gav rubriken som användes för att bestämma toppen SBP på en GEST 49 deltagare i det totala urvalet, och därför är dessa resultat preliminära och motiverar ytterligare undersökning. Slutligen, även om vi inte upptäckte kolesterolberoende effekter av statiner på BP, är bristen på korrelation inte tillräckligt stark för att utesluta denna potentiella mekanism. Detta beror troligen på att LDL-kolesterol inte var ett inkluderings – /uteslutningskriterium i huvudstudien. Med tanke på att försökspersonerna var friska och sannolikt inte skulle få statinbehandling, kan dessa resultat inte vara representativa för denna population. Men många patienter med CVD eller andra CVD-riskfaktorer får för närvarande statinbehandling oavsett BP-och LDL-nivåer.

statiner är den mest förskrivna medicinen i världen, medan hypertoni drabbar en miljard människor över hela världen . Med tanke på att hyperlipidemi och hypertoni vanligtvis samexisterar , är effektiviteten hos statiner som en enda farmakologisk intervention för att minska både kolesterol och BP kliniskt spännande. Användningen av statiner som monoterapi för att behandla samexisterande tillstånd kan gynna vissa populationer genom att minska patientkostnader och potentiella biverkningar samt förbättra läkemedelsföljd . Våra resultat stöder den icke-lipid, pleiotropa hälsofördelen med statiner för att vila BP och topp SBP-svaret på en GEST, särskilt bland kvinnor. Ytterligare undersökning behövs dock med en randomiserad kontrollerad studie som avsiktligt utformats för att bestämma påverkan av statiner på BP bland män och kvinnor med högt blodtryck för att bekräfta de könsberoende effekterna vi observerade.

intressekonflikt

Dr.Paul Thompson är också konsult för AstraZenica International, Merck& Company, Inc., Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer och Genomas och är medlem i talarens byrå för Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc. Abbott Labs, AstraZenica International och GlaxoSmithKline. Dr. Beth Taylor fick ett honorarium från Amgen Pharmaceuticals för konsulttjänster för statin safety monitoring board. Alla andra författare har ingen annan intressekonflikt.

erkännanden

författarna erkänner tacksamt forskningsstödet Från Hartford Hospital, University of Connecticut och University of Massachusetts och det ekonomiska stödet från NIH (STOMP; NIH R01HL081893-01A2 (P. Thompson)). Priscilla Clarkson avliden.