patofysiologi av DIC

abnormiteter i det hemostatiska systemet hos patienter med DIC-resultat från summan av vektorer för hyperkoagulering och hyperfibrinolys (Figur 1). När vektorn för hyperfibrinolys är anmärkningsvärd och dominerande är blödning det primära symptomet; denna typ kallas blödningstypen eller hyperfibrinolysens övervägande typ av DIC. Denna form av DIC ses ofta hos patienter med leukemi, såsom akut promyelocytisk leukemi (APL), obstetriska sjukdomar eller aortaaneurysmer . Å andra sidan, när vektorn för hyperkoagulation är anmärkningsvärd och dominerande, är organsvikt huvudsymptomet; denna typ av DIC kallas organsvikt typ, hyperkoagulation övervägande typ eller hypofibrinolys typ av DIC. Denna form av DIC observeras ofta hos patienter med infektion, särskilt sepsis. En ökning av nivån av plasminogenaktivatorhämmare I (PAI-I) inducerad av markant ökade nivåer av cytokiner och lipopolysackarid (LPS) i blodet har rapporterats orsaka hypofibrinolys. Dessutom är neutrofila extracellulära fällor ( NETs), som frigör DNA med Histon, neutrofil elastas och cathepsin G för att fälla och döda patogener, närvarande hos patienter med sepsis. Histoner främjar apoptos av vaskulära endotelceller och trombocytaggregation , medan neutrofil elastas och katepsin G sönderdelar vävnadsfaktorvägshämmare (TFPI) för att främja trombbildning . Dessutom emitteras gruppbox 1 med hög rörlighet (HMGB-1) från skadade och döda celler för att förbättra den inflammatoriska reaktionen.

blödning, organfel, massiv blödning och icke-symptomatiska typer av DIC.

När båda vektorerna för hyperkoagulation och hyperfibrinolys är anmärkningsvärda och starka, inträffar stor blödning följt av död, om en tillräcklig mängd blod inte transfuseras; denna typ av DIC kallas massiv blödning eller konsumtiv typ av DIC. Denna form av DIC observeras hos patienter som uppvisar större blödningar efter större operation eller hos dem med obstetriska sjukdomar.

När båda vektorerna är svaga finns det nästan inga kliniska symptom, även om avvikelser i kliniska laboratorietester observeras; denna typ av DIC kallas den icke-symptomatiska typen av DIC eller pre-DIC . I en retrospektiv studie rapporterades behandlingen av pre-DIC vara effektiv. Diagnosen och behandlingen av de fyra typerna av DIC skiljer sig åt . Vidare kompliceras diagnosen och behandlingen av DIC av det faktum att typerna av DIC kan förändras eller förändras. Patienter med DIC orsakad av sepsis (organsvikt typ), hematologisk malignitet eller obstetrik (blödningstyp) kan behandlas framgångsrikt för DIC, medan DIC i samband med solida cancerformer kanske inte svarar på standardbehandlingar . Eftersom DIC i samband med solida cancerformer skiljer sig från ovanstående fyra typer av DIC, bör den analyseras separat.

diagnos av DIC

poängsystem

olika underliggande kliniska tillstånd kan ha en effekt på de laboratorieparametrar som vanligtvis erhålls för att diagnostisera DIC, såsom globala koagulationstester, trombocytantalet, protrombintiden (PT) och fibrinogen, fibrinogen och fibrinnedbrytningsprodukter (FDPs). För att underlätta diagnosprocessen för detektering av DIC rekommenderas användning av ett poängsystem av var och en av de fyra olika riktlinjerna . Tre olika diagnostiska kriterier som innehåller liknande globala koagulationstester har fastställts av ISTH / SSC , japanska ministeriet hälsa, arbete och välfärd (JMHLW) och japanska Föreningen för akutmedicin (JAAM) . Jmhlw-poängen är väl korrelerad med svårighetsgraden av DIC och kan användas för att förutsäga resultatet av sjukdomen . ISTH overt DIC-poängen är användbar och specifik för att diagnostisera DIC på grund av infektiva och icke-infektiva etiologier . Jaam-poängen är känslig för detektering av septisk DIC och är korrelerad med ISTH-och JMHLW-poängen och sjukdomsresultatet . En prospektiv studie i Japan rapporterade inga signifikanta skillnader i oddsförhållandet för att förutsäga DIC-resultat bland dessa tre diagnostiska kriterier , vilket tyder på att identifiering av molekylära hemostatiska markörer och förändringar av globala koagulationstester krävs utöver tillämpningen av poängsystem. Användningen av en kombination av tester som upprepas över tid hos patienter med misstänkt DIC kan i de flesta fall användas för att diagnostisera sjukdomen med rimlig säkerhet . En mall för ett icke-Öppet poängsystem, inklusive globala koagulationstester, förändringar i globala koagulationstester samt hemostatiska molekylmarkörer, har föreslagits .

blödningstypen av DIC kan enkelt diagnostiseras med ISTH overt-DIC och JMHLW kriterier, medan organsvikt typ av DIC diagnostiseras enligt Jaam diagnostiska kriterier . Den massiva blödande (konsumtiva) typen av DIC kan diagnostiseras med något av de tre diagnostiska kriterierna ; det är dock svårt att diagnostisera den icke-symptomatiska typen av DIC med hjälp av dessa kriterier. Användningen av hemostatiska molekylära markörer krävs för att diagnostisera den icke-symptomatiska typen av DIC.

laboratorietester

globala koagulationstester ger viktiga bevis för graden av koagulationsfaktoraktivering och konsumtion. Även om PT förlängs hos cirka 50% av patienterna med DIC någon gång under sin kliniska kurs observeras avvikelser ofta hos patienter med leversjukdom eller vitamin K-brist. En minskning av trombocytantalet eller en tydlig nedåtgående trend i efterföljande mätningar är ett känsligt tecken på DIC , även om detta mönster också observeras hos patienter med benmärgsstörningar. En reducerad fibrinogennivå är en värdefull indikator avseende en diagnos av DIC på grund av leukemi eller obstetriska sjukdomar; det observeras emellertid inte hos de flesta septiska DIC-patienter . Förhöjda fibrinrelaterade markörer (FRMs), såsom FDP , D-dimer eller lösligt fibrin (SF), återspeglar fibrinbildning. SF-analyser erbjuder teoretiska fördelar vid detektering av DIC, vilket återspeglar trombins effekter på fibrinogen, även om halveringstiden är kort. Det är viktigt att tänka på att många tillstånd, såsom trauma, ny operation, blödning eller venös tromboembolism (VTE), är förknippade med förhöjda FRMs. Minskningar av nivåerna av naturliga antikoagulantia, såsom antitrombin (AT) och protein C, är vanliga hos patienter med DIC. Även om mätning av AT-aktiviteten är användbar för att uppnå full effekt av heparin , kan denna parameter inte snabbt och enkelt mätas på alla sjukhus. Dessa aktiviteter är korrelerade med leverfunktionen och / eller koncentrationen av albumin. En reducerad ADAMTS13 (ett disinterinliknande och metalloproteinas med trombospondin typ 1 motiv 13) aktivitet och förhöjda lösliga trombomodulin (TM), PAI-I, och von Willebrand faktor propeptidnivåer observeras ofta hos patienter med DIC och har visat sig ha prognostisk betydelse . Den bifasiska vågformen av den aktiverade partiella tromboplastintiden (APTT) har visat sig vara associerad med DIC och verkar ha ett positivt prediktivt värde för sjukdomen . Även om många attraktiva markörer för DIC har rapporterats, kan ingen enskild markör användas för att diagnostisera DIC ensam (Tabell 2). Därför rekommenderar ovanstående fyra riktlinjer att DIC inte kunde diagnostiseras enligt nivån på en enda markör utan snarare baserat på kombinationen av laboratoriemarkörer. Bland de fyra typerna av DIC, PT, fibrinogen och blodplättar är viktiga parametrar för att diagnostisera den massiva blödningstypen av DIC, medan fibrinogen, FDP och plasmin-plasmininhibitor complex (PPIC) är viktiga för att detektera blödningstypen av DIC. Samtidigt är blodplättar, PT och AT viktiga för att diagnostisera organsvikt av DICand hemostatiska molekylära markörer, såsom SF och trombin-AT-komplexet, viktiga för att diagnostisera den icke-symptomatiska typen av DIC.

behandling av DIC

behandling av den underliggande sjukdomen

hörnstenen i DIC-behandlingen är att tillhandahålla behandling för de underliggande störningarna, såsom administrering av antibiotika eller kirurgisk dränering hos patienter med infektionssjukdomar och cancer mot cancer eller kirurgi hos patienter med maligna sjukdomar. Alla fyra riktlinjerna är överens om denna punkt, även om det inte finns några högkvalitativa bevis för effekten av att behandla den underliggande sjukdomen hos DIC-patienter. DIC löser spontant i många fall när den underliggande sjukdomen hanteras och förbättras ordentligt. Vissa fall kräver emellertid ytterligare stödjande behandling som specifikt syftar till avvikelser i koagulationssystemet. En randomiserad kontrollerad studie (RCT) av användningen av all-trans retinsyra (ATRA) jämfört med konventionell kemoterapi hos patienter med APL visade att dödligheten var signifikant lägre i ATRA-gruppen . ATRA utövar differentiella effekter på APL-progression, liksom antikoagulerande och antifibrinolytiska effekter . På liknande sätt har flera RCT för behandling av sepsis och DIC visat parallella förbättringar i koagulationsstörning och DIC, även om data inte alltid har varit konkordanta. Behandling av den underliggande sjukdomen krävs först hos patienter med blödning, organsvikt och icke-symptomatiska typer av DIC, medan blodtransfusioner behövs hos patienter med den massiva blödningstypen DIC (tabell 3).

blodtransfusion

markant låga nivåer av blodplättar och koagulationsfaktorer, särskilt fibrinogen, kan öka risken för blödning. Ovanstående fyra riktlinjer rekommenderade administrering av trombocytkoncentrat (PC) och färskfryst plasma (FFP) till DIC-patienter med aktiv blödning eller de med hög risk för blödning som kräver invasiva procedurer, utan bevis av hög kvalitet. Tröskeln för transfusion av blodplättar beror på DIC-patientens kliniska tillstånd. I allmänhet administreras PC till DIC-patienter med aktiv blödning och ett blodplättantal på 50 kg 109/l. en mycket lägre tröskel på 10 till 20 kg 109/l antas hos icke-blödande patienter som utvecklar DIC efter att ha genomgått kemoterapi. PC kan administreras på högre nivåer hos patienter som uppfattas ha hög risk för blödning baserat på andra kliniska eller laboratorieegenskaper . Transfusionen av PC eller FFP utförs vanligtvis hos patienter med massiv blödning eller blödningstyper av DIC. Det är nödvändigt att använda stora volymer plasma för att korrigera koagulationsfel i samband med en långvarig APTT eller PT (större än 1,5 gånger normalvärdet) eller minskad fibrinogennivå (mindre än 1,5 g/dl). En initial dos på 15 ml/kg FFP rekommenderas kliniskt och administreras vanligtvis. Eftersom konsekvenserna av volymöverbelastning måste beaktas i detta sammanhang kan mindre volymer protrombinkomplexkoncentrat vara användbara i denna inställning. Eftersom specifika brister i fibrinogen associerade med den massiva blödningstypen av DIC kan korrigeras med administrering av renade fibrinogenkoncentrat eller kryoprecipitat, rekommenderade tre av riktlinjerna dessa behandlingar (tabell 3). Svaret på blodkomponentbehandling bör övervakas både kliniskt och med upprepade bedömningar av trombocytantalet och koagulationsparametrarna efter administrering av dessa komponenter. Effekten och säkerheten av rekombinant faktor VIIa hos DIC-patienter med livshotande blödningar är okänd, och denna behandling bör användas med försiktighet eller som en del av en klinisk prövning.

Heparin

även om administrering av antikoagulantbehandling är ett rationellt tillvägagångssätt baserat på uppfattningen att DIC kännetecknas av omfattande aktivering av koagulering, finns det flera skillnader i rekommendationerna för användning av heparin hos DIC-patienter mellan de fyra riktlinjerna (Tabell 1) . Terapeutiska doser av heparin bör övervägas i fall av DIC där trombos dominerar. En liten RCT visade att lågmolekylärt heparin (LMWH) är överlägset ofraktionerat heparin (UFH) för behandling av DIC , vilket tyder på att användningen av LMWH föredras framför UFH i dessa fall. Hämningsnivån som uppnås med LMWH är högre för aktiverad koagulationsfaktor Xa (Xa) än för trombin. Patienter med DIC har hög risk för VTE-händelser, och administrering av VTE-profylax med UFH, LMWH och/eller mekaniska metoder har blivit vårdstandarden hos patienter med DIC . Även om experimentella studier har visat att heparin åtminstone delvis kan hämma aktiveringen av koagulering vid inställning av DIC , finns det inga RCT som visar att användningen av heparin hos patienter med DIC resulterar i förbättringar av kliniskt relevanta resultat. En nyligen genomförd stor studie av patienter med svår sepsis visade en icke signifikant fördel med lågdos heparin på 28-dagars dödlighet och underströk vikten av att inte avbryta heparinbehandling hos patienter med DIC och onormala koagulationsparametrar . Under tiden är 28-dagarsdödligheten lägre i placebogrupper behandlade med heparin än i placebogrupper utan heparin enligt underklassanalyser av RCT vid svår sepsis . Även om det inte är lätt att snabbt mäta AT-nivån på alla sjukhus för att bestämma om man ska administrera akut heparinbehandling, är mätning av denna parameter användbar för att uppnå full effekt av heparin. Administrering av heparin rekommenderas inte till patienter med blödning eller massiv blödningstyp av DIC på grund av ökad risk för blödning, även om det rekommenderas för dem med den icke-symptomatiska typen av DIC för att förhindra uppkomsten av djup ventrombos (DVT) (tabell 3).

Anti-Xa-medel

både Fondaparinux kubi och Danaparoidnatriumjaci aktiverar AT specifikt för att hämma Xa. Behandling med Fondaparinux XII rekommenderas för profylax av DVT efter ortopedisk kirurgi; det finns dock lite bevis för att stödja dess användning hos kritiskt sjuka patienter och de med annan typ av DIC. Danaparoidnatriumjagi används för att behandla DIC i Japan, även om inga RCT har visat några minskningar av mortaliteten eller graden av upplösning av DIC. Det finns betydande bevis för användningen av dessa läkemedel som profylax för DVT ; det finns dock lite bevis för användningen av dessa medel hos patienter med DIC, och de rekommenderas inte för dem med blödning eller massiv blödningstyp av DIC (tabell 3). Dessa läkemedel rekommenderas inte heller till patienter med njursvikt.

syntetiska proteashämmare

syntetiska proteashämmare, såsom Gabexatmesilat och nafamostat, uppvisar flera funktioner, inklusive antagonistiska effekter på kinin / kallikrein-systemet, fibrinolys, komplementsystem och koagulationssystem. Gabexatmesilat och nafamostat har ofta använts och utvärderats i Japan; Det finns emellertid inga RCT som visar några minskningar av mortaliteten eller förbättringar av upplösningen av DIC. Eftersom dessa läkemedel har milda antikoagulerande och antifibrinolytiska effekter används de ofta hos patienter med blödning, massiv blödning och icke-symptomatiska typer av DIC (tabell 3).

naturlig proteashämmare

användningen av medel som kan återställa dysfunktionella antikoagulantvägar hos patienter med DIC har studerats i stor utsträckning. Även om det finns många RCT av kliniskt sjuka patienter har nästan alla RCT utförts hos patienter med sepsis, med få RCT av patienter med DIC, vilket tyder på att BCSH och SISET bestämde sina rekommendationer för DIC-behandling baserat på studier av sepsis, inte DIC.

AT och heparin / heparinoid-komplexet hämmar främst Xa och trombin, medan APC/TM-systemet hämmar trombin, FVa och FVIIIa (Figur 2). Var och en av de fyra riktlinjerna ger olika rekommendationer om användning av antikoagulantfaktorkoncentrat (Tabell 1). En storskalig multicenter RCT som direkt bedömde effekterna av AT-koncentrat på mortalitet hos patienter med svår sepsis visade inga signifikanta minskningar hos dem som behandlades med AT-koncentrat . Intressant nog visade undergruppen av patienter med DIC och som inte fick heparin en anmärkningsvärd överlevnadsfördel ; detta resultat kräver emellertid prospektiv validering. I en prospektiv multicenterundersökning var effekten av AT högre i gruppen 3 000 enheter/dag än i gruppen 1 500 enheter / dag .

reglering av koagulationssystemet.

den kliniska effekten av rekombinant humant aktiverat protein C (rhAPC) hos patienter med svår sepsis visades i en stor RCT , även om en prospektiv studie av septiska patienter med relativt låg sjukdomsgrad inte visade några fördelar med rhAPC-behandling . Tillbakadragandet av rhAPC från sepsisbehandlingsregimer föreslogs efter att en RCT av septisk chock inte visade några fördelar . Under tiden förbättrade behandling med plasma-härledd APC resultat i en liten RCT i Japan; läkemedlet är dock inte godkänt för behandling av DIC. Det finns inga användbara RCT för administrering av protein C-koncentrat för att behandla sepsis eller DIC.

en RCT som jämförde behandling med rhTM med UFH visade att rhTM-terapi signifikant ökade upplösningen av DIC, även om dödligheten inte signifikant minskade. I en annan studie av DIC minskade behandling med rhTM relativt mortaliteten och minskade signifikant svårighetsgraden av organsvikt jämfört med placebo . En annan RCT av svår sepsis visade att administrationen av rhTM tenderade att förbättra dödligheten .

administrering av AT, rhTM eller APC kan övervägas hos DIC-patienter. Ytterligare prospektiva bevis från RCT som bekräftar en förmån krävs . Behandling med AT och rhTM rekommenderas till patienter med organsvikt typ av DIC (tabell 3).

Antifibrinolytisk behandling

antifibrinolytiska medel är effektiva vid behandling av blödning, även om användningen av dessa läkemedel hos patienter med organsvikt eller icke-symptomatisk typ av DIC i allmänhet inte rekommenderas . Ett undantag kan göras hos dem med blödning eller större blödningstyp av DIC. De fyra riktlinjerna uppvisar vissa skillnader i dessa rekommendationer (Tabell 1). En studie av APL visade en fördelaktig effekt av antifibrinolytiska medel i denna situation ; fall komplicerade med svår trombos på grund av kombinerad användning av ATRA och tranexaminsyra har dock dokumenterats . En ny RCT visade att behandling med tranexaminsyra signifikant minskar dödligheten hos patienter med trauma. Administrering av antifibrinolytiska medel i dessa fall måste ske under den tidiga hanteringsperioden innan nivåerna av PAI-1 och andra endogena antifibrinolytika blir förhöjda.