borderline äggstockstumörer skiljer sig från epitelial äggstockscancer genom deras låga förekomst, frekvent association med infertilitet, låg association med mutationer i BCRA-gener, olika procentsatser av de vanligaste histologiska typerna, tidig diagnos och hög överlevnad, även när de är associerade med peritoneal involvering. De förekommer hos yngre kvinnor, varför ett av målen hos dessa patienter är att bevara fertiliteten. Hanteringen av dessa tumörer har diskuterats allmänt och är fortfarande kontroversiell. De senaste resultaten understryker vikten av full iscensättning i både radikal och konservativ kirurgi, att välja den mest omfattande behandlingen och få en exakt prognos. Ett av målen med denna artikel ska vara en fördjupad granskning av indikationer, fördelar och nackdelar med varje typ av operation samt användbarheten av den medicinska behandlingen. Dessutom syftar artikeln till att granska uppföljningsriktlinjerna och att klargöra de viktigaste prognostiska faktorerna som påverkar återfall och överlevnad hos dessa patienter.

WHO äggstockscancer klassificering.

borderline ovarian tumors (BOTs) har kvalificerats som låg maligna potentiella tumörer av FIGO sedan 1971. De klassificeras inom maligna epiteliala äggstockstumörer, som utgör 10-20% av dessa.

deras förekomst är låg och beräknas i Europeiska serier till cirka 4,8/100 000 nya fall per år och ännu lägre i Amerikanska serier, mellan 1,5 och 2,5/100 000 fall per år.

de förekommer hos kvinnor vid ungefär 40 års ålder (i 27-36% av fallen uppträder tumörerna vid en yngre ålder), jämfört med en genomsnittlig förekomst vid 60 år vid invasivt karcinom.

risk-och skyddsfaktorerna för förekomst av BOT liknar karcinom; associeringen med mutationer i BCRA-gener är emellertid exceptionell. I vissa studier har en ökning av förekomsten (två till fyra gånger större) av serös BOT hos kvinnor som genomgår assisterad reproduktionsteknik observerats. Detta verkar ha en viss korrelation med de hormonella nivåer som uppnås under ovariestimulering och skadorna orsakade av upprepade gonadala punkteringar.

vissa patienter med BOT (16-30%) är asymptomatiska när de diagnostiseras och upptäckten är tillfällig; men när det finns symtom är dessa ofta ospecifika, liknande andra adnexala tumörer, såsom bäckensmärta eller bukdistension.

ClassificationEdit

beroende på deras storlek klassificeras BOTs enligt Figo-klassificeringen som används för andra äggstockstumörer; majoriteten av dessa tumörer (70-80%) diagnostiseras dock vid steg I, jämfört med 25% av karcinom. En diagnos av BOT i steg II och III är sällsynt och exceptionell i steg IV.

de flesta BOTs, som karcinom, är serösa tumörer och står för cirka 53-65%. Mucinous BOT utgör mellan 32% och 42% av det totala (jämfört med mindre än 10% av mucinösa ovariekarcinom). Resten av BOTs (mindre än 5%) består av endometriala tumörer, klarcellstumörer, Brenners tumörer och andra unika histologier.

serös BOTEdit

tumörer är bilaterala i en tredjedel av fallen. Dessa är associerade med peritoneala implantat i 35% av fallen, varav upp till 15-25% kan vara invasiva implantat, omentum är det vanligaste området som påverkas. Dessutom kan dessa i avancerade stadier associeras med lymfatisk involvering i cirka 27% av fallen, inklusive följande i fallande frekvensordning: bäcken, omentala och mesenteriska och paraortiska och supradiaphragmatiska regioner.

serös BOT kan vidare delas in i två undertyper:

– typiskt mönster (90%) är ofta en unilokulär cystisk massa med fin septa i sitt inre.

– Mikropapillärt mönster (10%) presenterar specifika histologiska egenskaper (mikropapillärt utseende angränsande över> 5 mm eller i mer än 10% av tumören). Den senare har en sämre prognos eftersom majoriteten är förknippad med en högre frekvens av återfall i invasiv form, en större andel bilateralitet och närvaro av invasiva implantat och upstaging när man utför återupptagningskirurgi. De senaste publikationerna tyder dock på att serös BOT med mikropapillärt mönster och utan implantat (steg i) eller med icke-invasiva implantat (II och III) kan ha samma prognos som serös BOT utan mikropapillärt mönster. Därför är malignitet närmare relaterat till implantatets närvaro och invasivitet.

Mucinous BOTEdit

dessa tenderar att vara större än serös BOT och har antingen en unilokulär eller multilocular cystisk struktur, med fin septa i deras inre och intramurala knölar. Peritoneala implantat är mycket ovanliga (15%), och när de uppstår måste en blandad histologi såväl som närvaron av pseudomyxoma peritonei uteslutas. Dessa betraktas som en differentierad enhet, där peritoneal involvering av ett mucinöst karcinom främst är av matsmältningsursprung, i allmänhet i bilagan.

de är indelade i två undertyper:.

• tarm (85-90%): majoriteten av dessa är ensidiga och vid bilateral förekomst måste primär tarmcancer uteslutas.
• endocervikal eller m oxillerian (10-15%): dessa är bilaterala i minst 40% av fallen och 20-30% är associerade med ipsilaterala endometriom eller bäcken endometrios, liksom med BOT av blandad histologi (seromucinous).

Diagnosedit

Histopatologi av Seromucinösa gränstumörer; mikroskopiska bilder som visar en mängd olika celltyper.
(a) ibland kan mucinösa celler med voluminös cytoplasma efterlikna bägarceller. Blandade lätt eosinofila cilierade celler är nästan alltid identifierbara.
(b) bakgrund av framträdande neutrofil infiltration. Blandning av mucinösa celler, eosinofila celler och vissa klara celler, med mild eller måttlig nukleär atypi och stratifieringar.
(c) likgiltiga celler med riklig eosinofil cytoplasma.
(d) Endometrioid typ epitel.
(e)skivepitel.
(f) klara celler. Focal hobnail utseende ses också (nedre högra hörnet).

även om diagnosen misstänkt BOT kommer att utföras med hjälp av analys, ultraljud, magnetisk resonansavbildning och positronemissionstomografi (PET), såväl som makroskopiskt, är det inte möjligt att skilja BOT från andra äggstockstumörer. Den definitiva diagnosen är histologisk. De histologiska kriterierna för diagnos är: epitelcellsproliferation, stratifierat epitel, mikroskopiska papillära utsprång, cellulär pleomorfism, nukleär atypi och mitotisk aktivitet. Dessutom kan det inte finnas någon stromal invasion, vilket skiljer dem från invasiva karcinom.

men i 10% av BOT finns det områden med mikroinvasion, med celler med samma funktioner som BOT, definierade av foci av < 5 mm eller som inte invaderar stroma > 10 mm2. Den stromala mikroinvasionen är en kontroversiell oberoende prognostisk faktor eftersom den förekommer oftare i serös BOT och är associerad med en högre frekvens av mikropapillärt mönster och utseendet på peritoneala implantat. Det anses vara en prediktor för återfall i invasiv form.

peritoneal förlängning av BOT, kallad implantat, karakteriseras som icke-invasiv (85%) när epitelproliferationen endast påverkar peritonealytan; medan det med invasiva implantat förekommer dessutom en förlängning till den underliggande vävnaden, såsom omentum eller tarmvägg.

När botsna är helt borttagna kirurgiskt kan de återkomma och kan vara av gränstypen (majoriteten), i vilket fall överlevnad inte påverkas eller av den invasiva karcinomtypen, i vilket fall prognosen för dessa patienter kan påverkas drastiskt.

hantering och prognostisk faktorsedit

äggstockscancer hos kvinnor i åldern 20+, med område som representerar relativ förekomst och färg som representerar fem års relativ överlevnad. Borderline adenokarcinom ingår längst ner till höger.

den kirurgiska behandlingen av BOT beror på patientens ålder, deras reproduktiva önskemål, diagnossteget och närvaron eller frånvaron av invasiva implantat.Figo-scenklassificeringen anses vara den största prognostiska faktorn för återfall och överlevnad av BOT, som det är i invasiva karcinom, men i motsats till dessa är den totala överlevnadsgraden större. Publicerade studier drog slutsatsen att det fanns en 97-99% överlevnad vid fem år när den diagnostiserades vid steg I, vilket minskade till 70-95% vid tio år på grund av sena återfall; och till 65-87% i steg II och III vid fem år.

kirurgisk iscensättning baseras på operativa resultat och består i att utföra alla procedurer i de standardiserade kliniska guiderna som förklaras nedan, antingen i en första operation eller en sekund, om det behövs, även om det finns en hel del kontroverser runt en sekund eftersom det inte verkar påverka patientens överlevnad. En operation kommer att betraktas som ’ofullständig’ i fall där inte alla procedurer utfördes, utom i fall där bevarande av fertilitet var ett problem, i vilket fall alla procedurer utom hysterektomi och ensidig adnexektomi utfördes.

Tabell 1. Faktorer för dålig BOT prognos.

• FIGO steg (II-III-IV)
• Mucinous BOT
• invasiva implantat
• papillär mönster
• ofullständig kirurgi
• Mikroinvasion
• konservativ kirurgi
• Intracystisk karcinom
• ålder>40 år
• extraovarian återfall

icke-optimal staging hos patienter med bot har en dålig prognos (tabell 1), för utan en djup peritoneal undersökning kan det finnas invasiva peritoneala implantat. Betydelsen av korrekt kirurgisk iscensättning ligger i behovet av en förändring av kirurgisk behandling och postoperativ adjuvansbehandling om någon ytterligare patologi är närvarande. Teoretiskt sett skulle långsiktig överlevnad minskas hos patienter med icke-optimal iscensättning med invasiva implantat, även om data inte verkar vara statistiskt signifikanta i litteraturen, troligen på grund av den goda övergripande prognosen för BOT och det låga antalet fall i varje serie. Dessutom anses icke-optimal iscensättning vara en prediktor för återfall, eftersom kvinnor med ofullständig operation uppvisar en högre återfallsfrekvens, så hög som dubbel.trots det faktum att endast 15% av ensidiga tumörer är förknippade med peritoneal förlängning, jämfört med 56% för bilaterala, och med både radikala och konservativa operationer som mål, verkar det som den mest förnuftiga kursen skulle vara att utföra fullständig kirurgisk iscensättning. Detta fortsätter dock att vara ett ämne för diskussion. Denna operation skulle utföras som en första operation vid en intraoperativ diagnos av BOT, eller i en andra operation om diagnosen försenades efter en chans intraoperativ upptäckt, till exempel. Man bör komma ihåg att intraoperativ analys med färska frysta prover tenderar att diagnostisera BOT som godartade tumörer i 25-30% av fallen och karcinom som BOT i 20-30%.

radikal kirurgiredigera

hos postmenopausala kvinnor, och hos dem som har uppfyllt sina reproduktiva önskemål, kommer följande standardiserade förfaranden att utföras: en grundlig undersökning av bukhålan, bilateral salpingo-ooforektomi, total hysterektomi, inframesokolisk omentektomi, peritonealsköljning för att erhålla prover för cytologi, resektion av makroskopiskt misstänkta lesioner och flera peritoneala biopsier (inklusive omentum, tarm serosa, mesenteri, bäcken och bukhinnan), även om denna praxis inte används på grund av dess låga känslighet och den uppenbara bristen på nytta av randomiserade biopsier där inga misstänkta skador är närvarande.dessutom, i fall av mucinös BOT, utförs appendektomier för att utesluta ovariemetastas vars ursprung är ett primärt karcinom i bilagan.

tabell 1. Faktorer för dålig BOT prognos.

bäcken och paraortisk lymfadenektomi anses inte nödvändigt eftersom involvering av lymfkörtlar inte minskar överlevnaden, och resektion av dessa ökar inte den. Lymfatiskt engagemang, trots att det inte har något prognostiskt värde i BOT, är ett område associerat med en återfall eller en progression till karcinom, men detta är exceptionellt och därför motiverat av sjukligheten i samband med systematisk lymfadenektomi vid iscensättning.

man måste komma ihåg att för kvinnor yngre än 40 år har diagnosen en mer gynnsam prognos med en relativ överlevnad på 99% vid fem år. Ändå förvärras diagnosen när den når 70 års ålder, när den femåriga överlevnadsgraden sjunker till 85%, troligen i förhållande till den större komorbiditeten relaterad till operationen och den postoperativa perioden.

konservativ kirurgiedit

för kvinnor under 40 år som inte har avslutat barnafödande kan en konservativ behandlingsmetod användas om patienterna befinner sig i steg I (utan peritoneala implantat); de bör dock informeras om att denna behandling kan minska deras fertilitet (tidigare infertilitetshastighet är från 10-35%) på grund av förlust av äggstocksvävnad och bäckenadhesioner. Den värsta prognostiska faktorn för återfall är ofullständig kirurgi, med återkommande frekvenser på 10-20% i motsats till 5% efter radikal operation, även om dessa siffror beror på den använda tekniken.

i dessa fall kan ooforektomi, ensidig salpingo-ooforektomi eller cystektomi användas, åtföljd, precis som med radikal kirurgi, genom undersökning av kaviteten, omentektomi, peritoneal tvätt, resektion av misstänkta lesioner, flera peritoneala biopsier och adnexektomi i mucinösa BOTs. Rutinbiopsi på den kontralaterala äggstocken anses inte nödvändig om inte en abnormitet uppträder makroskopiskt, eftersom det ökar risken för postoperativa vidhäftningar och ändå inte är av stort värde diagnostiskt, eftersom det kanske inte producerar ett tumörprov, vilket också förekommer med flera peritoneala biopsier.

När det gäller adnexektomi bör man komma ihåg att denna procedur verkar öka risken för kontralateralt återfall. Dessutom bör cystektomi, som ger en ökad risk för återfall på den ipsilaterala äggstocken (31%), endast utföras på kvinnor med bilaterala tumörer, med endast en äggstock, eller på de patienter som är extremt unga, så att en förlust av en stor massa äggstocksvävnad kan påverka deras fertilitet negativt senare (även om nyligen genomförda studier har fått utmärkta fertilitetsresultat hos patienter som behandlats med ensidig salpingo-ooforektomi). Den ökade återfallsfrekvensen efter cystektomi kan orsakas av: intraoperativ cystbrott, närvaron av en multifokal BOT eller tumörmarginaler som påverkas efter cystektomi. De flesta av dessa återfall är gränstyp, så de påverkar inte globala överlevnadshastigheter.

det har diskuterats mycket om konservativ kirurgi, specifikt cystektomi, utförd med laparoskopi kan leda till högre återfallsfrekvenser jämfört med laparotomi, på grund av den ökade risken för cystbrott (14,9% mot 7,7%), ofullständig iscensättning, cellulär spridning och ökad trokarärrbildning. Trots detta genomfördes de flesta studierna retroaktivt, så att om laparoskopi utförs av en utbildad specialist, ger det sådana fördelar som lägre sjuklighet och färre postkirurgiska vidhäftningar, samt mindre smärta och kortare sjukhusvistelse.

i mucinösa BOTs rekommenderas cystektomi inte som en behandling för att bevara fertiliteten på grund av den höga risken för återfall i form av karcinom (enligt vissa studier upp till 13% vid tio år, jämfört med 2% Vid tio år för serösa BOTs om de inte är associerade med invasiva implantat). Dessutom har möjligheten till samexistens av godartade, gräns-och invasiva cancerområden beskrivits i mucinösa BOTs särskilt av tarmtypen, vilket innebär att de bör undersökas noggrant, med tanke på deras stora volym i vissa fall, och behandlingen av valet kommer att vara salpingo-oophorektomi. Av dessa skäl är mucinösa BOTs globalt förknippade med en högre dödlighet. Om överlevnad analyseras enligt histologisk typ finns de värsta resultaten bland patienter med mucinösa BOTs, med en global överlevnad på tio år på cirka 94% i motsats till 96% för serösa BOTs.

för kvinnor under 40 år som vill ha barn och presentera en BOT i steg II och III (med peritoneala implantat) kommer den kirurgiska tekniken att variera beroende på implantatens invasivitet:

• icke-invasiva implantat är godartade, så att konservativ kirurgi kan användas säkert så länge total resektion av peritoneala implantat utförs.
• invasiva implantat: förekomsten av invasiva implantat anses vara den näst mest relevanta faktorn för en dålig prognos, även om majoriteten av dessa implantat förblir stabila eller försvinner när den primära tumören avlägsnas. För de patienter med invasiva implantat är radikal kirurgi med fullständig re-sektionering av implantaten att föredra.

enligt tidigare studier har kvinnor utan invasiva implantat en överlevnad på 10 år av 95%, eftersom sjukdomen fortskrider i endast 2% av fallen. För patienter med invasiva implantat sjunker överlevnadsgraden vid tio år till 60-70% och sjukdomsprogressionen till invasiv tumör förekommer i 30% av fallen. Risken för återfall för allvarliga BOTs beror också på implantatens invasivitet, vid 11% för icke-invasiva implantat och stiger till 45% för invasiva implantat vid 15 år. Återfall med omvandling till karcinom kan förekomma i upp till 77% av fallen, vilket leder till en förhöjd dödlighet.

debatten fortsätter om möjligheten att slutföra operationen hos patienter som först behandlades med konservativ kirurgi, genom resektion av den ipsilaterala ovarieresten och den kontralaterala äggstocken så snart dessa patienter uppfyller sina fertila önskningar. Hysterektomi verkar onödigt för dessa kvinnor, eftersom uppkomsten av återfall av serösa livmodertumörer inte har observerats. Denna behandling kommer endast att indikeras för de patienter med BOTs med hög risk för återfall (invasiva implantat, mikroinvasion, mikropapillära mönster eller intracystiskt karcinom). Det kan vara möjligt att vänta på att återfall inträffar och sedan utföra radikal operation, eftersom dessa tillstånd inte påverkar överlevnaden, förmodligen för att majoriteten förekommer i den skonade äggstocken och kan drivas framgångsrikt. Det finns dock också möjlighet att utföra den radikala operationen tidigare på grund av den psykologiska påverkan som orsakas av att vänta på att återfallet ska inträffa, till och med riskera återfall i form av en invasiv tumör.

kirurgi efter återfallredigera

Tabell 2. Faktorer som tyder på en högre frekvens av invasiv återfall.

• serös BOT med invasiva implantat
• serös BOT med stromal mikroinvasion
• serös BOT med mikropapillärt mönster
• mucinös BOT med intraepitelial cancer
• mucinös BOT efter cystektomi
• Peritoneal involvering efter operation

det finns två typer av kirurgisk behandling (Tabell 2) för den ipsilaterala äggstocken:

• konservativ: alla följande krav bör uppfyllas: kvinnor < 40 år som vill bevara sin fertilitet, som är engagerade i uttömmande uppföljningar och som inte har invasiva implantat.
• radikal: för fall som presenterar några av följande: patienter > 40 år, deras fertila önskningar slutförda, skulle det vara svårt att följa uppföljningskrav och invasiva implantat.

När en extra-ovariell gräns eller invasiv återfall inträffar, bör cytoreduktiv kirurgi som med primär äggstockscancer utföras. Den optimala prestandan för denna operation är en oberoende prognostisk faktor och kommer att bestämma patientens överlevnad, med död som inträffar hos 12% av patienterna som behandlades korrekt i motsats till 60% av dem som fick otillräcklig behandling.

Adjuvant treatmentEdit

det har inte visats att adjuvant behandling (kemoterapi eller strålbehandling) förbättrar överlevnaden för patienter med BOTs. Svaret på de vanliga cytotoxiska medlen är lågt, troligen relaterat till den långsamma proliferationen av dessa tumörer. De verkar inte heller svara på östrogenhämmare trots att de är positiva östrogenreceptorer i 90% av fallen. Av denna anledning finns det inga aktuella indikationer för användning av kemoterapi eller hormonbehandling även i avancerade fall.

den enda situationen där nyttan av kemoterapi har visats är efter operation för serösa BOTs med invasiva implantat, för vilka fall den använda kemoterapiregimen är densamma som för invasivt karcinom (bestående av ett platinainnehållande läkemedel, såsom cisplatin eller karboplatin, och en mitotisk hämmare, såsom paklitaxel eller docetaxel).

det verkar som om mutationer i kras-eller BRAF-generna kan producera cystoadenom noterade som serösa BOTs, som senare kan utvecklas till seröst karcinom med låg grad. Dessutom kan mutation i kras-genen vara inblandad i ursprunget till mucinösa tumörer, med motsvarande progression till mucinöst karcinom. Dessa studier kan tjäna i utvecklingen nya terapeutiska mål som är effektiva för BOTs, eftersom droger och deras användning i detta avseende ännu inte är fullt utvecklade.

Uppföljningarredigera

tjugofem procent av återfall diagnostiserades efter fem år, men återfall kan faktiskt inträffa 15 år efter operationen, så patienterna måste övervakas noggrant under lång tid. Tre uppföljningar per år rekommenderas för de första två åren, sedan en uppföljning var sjätte månad under de kommande tre till fem åren och därefter årligen. Noggrann övervakning rekommenderas för kvinnor som behandlades med konservativ operation på grund av den höga frekvensen av återfall.

uppföljningsbesök bör omfatta klinisk undersökning, transvaginal ultraljud och CA125 nivåer, även om vissa författare har föreslagit att lägga till Ca19.9 eftersom det verkar som om vissa mucinösa tumörer inte markerar Ca125. Betydelsen av blodmarkörer är kontroversiell, särskilt i tidiga skeden, eftersom i tidigare publikationer endast 40% av kvinnorna som diagnostiserats med en steg i BOT hade förhöjda nivåer av Ca125, men om vi tittar på siffrorna för steg II–IV stiger andelen till 83%. När ett återfall misstänks är transvaginal ultraljud det valda testet och kan åtföljas av en bäcken RM. Om evolutionär peritoneal eller extraperitoneal sjukdom misstänks kan patienttestning också inkludera CT-skanning eller PET.