den neutrala teorin om molekylär Evolution hävdar att de flesta de novo-mutationer antingen är tillräckligt skadliga för deras effekter på fitness att de har liten chans att bli fixerade i befolkningen, eller är under så svagt urval att de kan bli fast som ett resultat av genetisk drift (Kimura 1968, 1983; kung och Jukes 1969). Vidare är substitutionsgraden för neutrala mutationer mellan arter lika med mutationshastigheten (Kimura 1968). En kritisk första förlängning av denna ram involverade införandet av nästan neutrala mutationer, tillsammans med erkännandet att andelen av genomet som representeras av selektivt begränsade platser (där mutationer har låga sannolikheter för fixering genom drift) beror på den effektiva populationsstorleken hos arten eller genomområdet (Ohta 1973). Under drift till fixering eller förlust bidrar neutrala och nästan neutrala mutationer till DNA-sekvensvariation inom populationer. Den neutrala teorin antar vidare att fördelaktiga mutationer är tillräckligt sällsynta jämfört med den konstanta inmatningen av neutrala och skadliga varianter, att de sällan bör vara närvarande i prover av segregerande variation, särskilt på grund av deras snabba spridning till fixering.

dessa tankar förändrade kraftigt tanken på evolutionära biologer. Genetisk drift togs mycket mer allvarligt än tidigare och stimulerade en stor mängd fruktbar empirisk forskning om molekylär evolution och variation, liksom grundläggande framsteg i den stokastiska evolutionsteorin, sammanfattad i Kimuras inflytelserika bok (Kimura 1983). Det är nu svårt att uppskatta hur radikal en avvikelse denna syn på evolutionen representerade: på 1950-och 1960-talet tillskrevs nästan alla evolutionära förändringar riktat naturligt urval, och de flesta polymorfismer med alleler vid mellanfrekvenser ansågs upprätthållas genom balansering av urval (t.ex. Ford 1975). Trots hans banbrytande bidrag till stokastisk populationsgenetisk teori avvisade Fisher berömt någon betydande evolutionär roll för genetisk drift (Fisher 1930), även om det är anmärkningsvärt att Wright samtidigt hade utvecklat en djup uppskattning för vikten av dessa stokastiska effekter som senare motiverades när molekylära varianter började studeras (Wright 1931).

det är mot denna historiska bakgrund som Kern och Hahn (2018) diskuterar en påstådd kontrovers inom populationsgenetiken om den neutrala teorins prediktiva kraft och tillämplighet, med början med förslaget att ”allestädes närvarande adaptiv variation både inom och mellan arter innebär att en mer omfattande teori om molekylär evolution måste sökas.”Även om de som ursprungligen utvecklade den neutrala teorin inte hävdade att alla sekvensförändringar är neutrala—faktiskt utvecklade Kimura själv några av de mest grundläggande teoretiska formuleringarna av urval och dess interaktioner med genetisk drift—Kern och Hahn (2018) hävdar att moderna data har rivit de ursprungliga bevisen som stöder den neutrala teorin. Detta är inte ett nytt krav. Gillespie kritiserade till exempel några av de ursprungliga argumenten till förmån för neutralitet (t.ex. Gillespie 1991), och nästan identiska åsikter uttrycktes i Hahn (2008). Nyheten av argumenten från Kern och Hahn (2018) ligger främst i deras betoning på effekterna av urval på länkade platser på variationsmönster inom genom. Därför fokuserar vi främst på denna aspekt av deras papper. Som det kommer att bli klart uppstår ett stort problem med Kern och Hahns åsikter från deras smala definition av den neutrala teorin, som de sammanfattar enligt följande: ”skillnader mellan arter beror på neutrala substitutioner( inte adaptiv utveckling) och (….) polymorfismer inom arter är inte bara neutrala utan har också dynamik dominerad av mutationsdriftjämvikt.”

För att stödja denna smala vy argumenterar Kern och Hahn för genomgripande effekter av urval och förlitar sig starkt på ett litet antal populationsgenomiska studier som tyder på att så många som 50% av aminosyraersättningsutbyten i Drosophila är adaptiva (se till exempel granskningen av Sella et al. 2009), som de hävdar motsäger Kimuras (1968, 1983) och King and Jukes (1969) påstående att de flesta sådana substitutioner orsakas av genetisk drift. Bortsett från den inneboende osäkerheten i dessa uppskattningar (diskuterad av Fay 2011) är det vilseledande att använda dem för att göra det allmänna påståendet att den neutrala teorin är otillräcklig för att förklara genomomfattande mönster av variation och evolution; dessa härledda frekvenser av adaptiva substitutioner berör mestadels endast den lilla fraktionen av genomet som kodar för proteiner (t.ex. <2% av det mänskliga genomet; se Lander et al. 2001). Kern och Hahn överdriver vidare genomslagskraften hos adaptiva substitutioner genom att lyfta fram studier på människor och växter som fokuserar på den begränsade delmängden gener som utvecklas snabbt. Den cirkularitet som är involverad i att ignorera den stora majoriteten av neutrala eller nästan neutrala substitutioner över genomet och sedan avvisa en betydande roll för neutralitet, motiverar knappast behovet av ”urvalsteorin om molekylär evolution” som förespråkas av Hahn (2008).

För det andra, när det gäller effekterna av urval på länkade neutrala eller nästan neutrala platser, betonar Kern och Hahn (2018) den väletablerade positiva korrelationen mellan rekombinationshastigheter och variationsnivåer som har observerats i flera arter (Cutter and Payseur 2013). De börjar med den mycket starka påståendet att ”dessa resultat innebär att nästan inga loci är fria från effekterna av urval, i någon organism.”Detta breda påstående är omotiverat, eftersom det finns relativt få arter för vilka sådana uppgifter finns tillgängliga. Även om denna korrelation (först dokumenterad i Drosophila melanogaster av Begun och Aquadro 1992) verkligen föreslår att urvalet minskar neutral variation på länkade platser genom liftningsprocessen, kan de Mutagena effekterna av rekombination i sig också bidra till detta mönster (Pratto et al. 2014; Arbeithuber et al. 2015). Hitchhiking kan involvera både selektiva svep orsakade av spridningen av gynnsamma mutationer (Maynard Smith och Haigh 1974) och avlägsnande av neutrala varianter som är nära kopplade till skadliga mutationer—bakgrundsval (Charlesworth et al. 1993; Charlesworth 2012). I en uttrycklig jämförelse mellan modeller av utbrett renande urval på svagt skadliga alleler kontra återkommande positivt urval på fördelaktiga alleler, Lohmueller et al. (2011) hittade en mycket bättre passform av den förra till det observerade mönstret hos människor (se även Pouyet et al. 2018), liksom Comeron (2014) för Drosophila. det är viktigt att observationer från eukaryota genom, inklusive människor och möss, visar att nivåerna av polymorfism är låga i närheten av kodning eller konserverade icke-kodande sekvenser och ökar ungefär monotont bort från dem (Cutter and Payseur 2013; Johri et al. 2017; Lynch et al. 2017). Medan selektiva svep kan bidra till detta mönster, och är verkligen skyldiga att förklara andra observationer (Campos et al. 2017) innebär Dessa resultat att eventuella selektiva svep som är inblandade måste ha ganska lokala effekter. Trots dessa resultat betonar Kern och Hahn (2018) studier som åberopar genomgripande positivt urval för att förklara genomomfattande variationsmönster (t.ex. Garud et al. 2015; Schrider och Kern 2017). Dessa påstådda effekter måste dock utvärderas med försiktighet på grund av att de inte utesluter eller tar vederbörlig hänsyn till effekterna av den (okända) demografiska historien om icke‐jämviktsdemografi hos befolkningen i fråga.

oavsett det exakta samspelet mellan de två formerna av hitchhiking, bakgrundsval och selektiva svep, i formningsmönster av variation, är det viktigt att notera att varken påverkar sannolikheten för fixering av neutrala mutationer (Birky och Walsh 1988), som bestämmer graden av neutral sekvensutveckling. Båda modellerna bygger på starka bevis för att den stora majoriteten av segregerande variation är neutral eller nästan neutral, och ingen av modellerna strider mot bevisen att den stora majoriteten av fasta skillnader mellan populationer och arter också är neutrala eller nästan neutrala. Dessutom kan både bakgrundsval och selektiva svep ses som att minska den effektiva befolkningsstorleken (Ne) för drabbade genomiska regioner, åtminstone som en första approximation (se Charlesworth 2009). Som framgår av Kimura och Ohta (Kimura och Ohta 1971; Ohta 1973; Kimura 1983), en minskning av Ne orsakar fixeringssannolikheterna för mutationer med selektiva effekter att vara närmare de hos neutrala mutationer, så att fixeringshastigheten för fördelaktiga mutationer reduceras och fixeringshastigheten för skadliga mutationer ökar—därigenom ökar fraktionen av mutationer som beter sig lika effektivt neutrala. Således betonar dessa hitchhiking-effekter endast ytterligare den grundläggande evolutionära rollen för genetisk drift. Även om de tidigaste formuleringarna av den neutrala teorin fokuserade på dynamiken hos enskilda loci, och effekterna av urval för att minska ne-värdena vid länkade loci inte studerades, kunde vi inte ha förstått dessa mönster utan bidrag från Kimura och Ohta. Det är helt enkelt ett missförstånd om de teoretiska modellernas roll för att belysa tolkningen av data för att hävda, liksom Kern och Hahn (2018), att hitchhiking‐effekter innebär att nivåer av polymorfism inte är vid mutationsdriftjämvikt, och ”därför verkar nuvarande data vara fundamentalt oförenliga med den neutrala teorin.”

alla fem punkter är helt förenliga med kimuras och Ohtas banbrytande arbete. Vidare är utvecklingen i ljuset av empiriska observationer efter Kimuras första publikation enkla förlängningar av den neutrala teorin. De visar sin fortsatta betydelse snarare än att riva den. Under de senaste fem decennierna har sådana insikter förbättrat vår förståelse av samspelet mellan befolkningsstorlek och drivvalsdynamik (Ohta 1973) och beskrivit de liftande effekterna av urval inducerad av den relativt sällsynta klassen av fördelaktiga mutationer (Maynard Smith och Haigh 1974), liksom de som orsakas av den mycket vanligare klassen av skadliga mutationer (Charlesworth et al. 1993). Denna ram har också fungerat som en organiserande princip för att förstå mönster av variation i genomarkitektur (Lynch 2007) och för att förstå utvecklingen av cellulära funktioner, inklusive själva mutationshastigheten (Lynch et al. 2016).

vår användning av termen ”banbrytande” för att beskriva den neutrala teorin är således inte avsedd att innebära ett vetenskapligt framsteg som helt bildades från början. Liksom andra stora vetenskapliga framsteg har den neutrala teorin justerats och modifierats över tiden mot bakgrund av senare observationer och tankar, men behåller sitt värde. Till exempel övergavs inte Darwins fynd och resonemang som stödde driften av naturligt urval på grund av hans brist på en tillfredsställande teori om ärftlighet—införlivandet av den efterföljande kunskapen förstärkte bara de underliggande begreppen (Fisher 1930). På samma sätt bör den neutrala teorin inte avfärdas på grund av bristen på betoning på effekterna av urval på länkade platser i sin ursprungliga formulering, eftersom efterföljande studier endast har tjänat till att betona den grundläggande rollen som nära neutralitet och genetisk drift för att forma variationen observerad inom och mellan arter. Faktum är att Ohta och Kimura var bland de första som studerade sådana effekter, i sin analys av den uppenbara överdominansen vid neutrala platser inducerade av koppling till platser som är föremål för heterozygotfördel eller urval mot skadliga mutationer (Ohta och Kimura 1970; Ohta 1971). Sammanfattningsvis har övergången till molekylärbiologi ökat populationsgenetikens betydelse för vår förståelse av evolutionen. I stället för att unraveling den tidigare teoretiska ramen har tillströmningen av molekylära data lånat stöd till många pre‐genomiska teoretiska utvecklingar. Även om byggnaden ännu inte är fullständig, förändrade den neutrala teorin hur människor tänkte på evolution på molekylär nivå, och denna ram fortsätter på lämpligt sätt att fungera som grund för modern evolutionär genomik. Således är stor kredit skyldig till forskarna som arbetade denna teori i detalj och förväntade sig mycket av vad det kunde berätta för oss när gener (och genom) kunde sekvenseras.