1.31.3.1 anticancermedel

anticancermedel har varit ett fokus för läkemedelsutvecklingen under många år. Efter framgången med Cisplatin, Pt (NH3)2cl2, som är ett av de tre mest föreskrivna anticancerläkemedlen, har många andra metallföreningar testats, bland dem många organometallika. Hittills har ingen av dessa föreningar framgångsrikt klarat kliniska prövningar.

en anti-proliferativ effekt har påvisats för metallocener av K Ubispf och K Ubispf-Maier. Även enkla ferroceniumsalter visade sig ha en anti-proliferativ effekt på vissa typer av cancerceller. Verkningsmekanismen har ännu inte klarlagts och flera mål inklusive nukleärt DNA, cellväggen och enzymet topoisomeras föreslogs. Osella et al. visade att ferroceniumsalter kan generera hydroxylradikaler i fysiologiska lösningar.73,74 huruvida dessa radikaler skadar DNA eller andra mål, som till exempel cellväggen, är oklart. Dessutom finns det motstridiga rapporter om huruvida redoxtillståndet för järnatomerna är avgörande för cytotoxicitet. Neuse och medarbetare fann signifikant förbättrad cytotoxicitet när ferrocener var bundna till polymera stöd.75-77

för de böjda metallocendihaliderna fastställdes strukturaktivitetsförhållanden för haliderna och substitution av Cp–ringarna.78-81 hydrolysreaktioner studerades också i detalj med tanke på vattenstabilitet. Modellstudier med aminosyror, nukleinsyror, proteiner och blodplasma gav mer inblick i verkningsmekanismen.82 titanföreningar var mest aktiva och titanocendiklorid har gått in i kliniska prövningar.83 även om det var mycket lovande i djurmodeller var det kliniska svaret inte tillräckligt uppmuntrande för att motivera fortsatta försök, som nyligen övergavs för titanocendiklorid. På grund av dess sönderdelning och låg löslighet i vatten fanns det också problem med formuleringen av läkemedlet. Huvudsakligen eftersom titanocendiklorid verkar ytligt lik Cisplatin med två halidligander i en cis-position, antogs ett relaterat verkningssätt, det vill säga bindning till DNA och så småningom apoptos av cancercellen.84-86 trots mycket ansträngning, vid något tillfälle var tydliga bevis för ett sådant handlingssätt erhållits. Istället föreslogs ti-bindning till transferrin efter hydrolys, 87 och till och med en stimulerande effekt av vattenhaltiga ti-arter på hormonberoende bröstcancerceller observerades.88 för att kringgå några av dessa problem har ändringar nyligen föreslagits. Titanocener med aminogrupper syntetiserades för att öka vattenlösligheten och ansa-titanocener uppvisar mycket större hydrolytisk stabilitet.89-91 båda grupperna av föreningar visar lovande biologisk aktivitet.

forskning har också koncentrerat sig på molybdocenderivat. Flera Röntgenstrukturer med cp2mo-fragmentet samordnat med nukleobaser erhölls.92-94 dessutom utfördes omfattande spektroskopiska studier, huvudsakligen av 1H och 31P NMR, i lösning.93,95-97 även om Cp2MoCl2 ursprungligen var mindre aktiv än Cp2TiCl2, kan det i det långa loppet bli en mer framgångsrik blystruktur.97 Harding och medarbetare undersökte cellulärt upptag och intracellulär lokalisering av olika böjda metallocendihalider genom Röntgenfluorescens.98,99 endast låga nivåer av Ti och V detekterades inuti celler, och endast Mo tycktes ackumuleras i betydande mängder i cellkärnorna (Figur 2). Dessa resultat överensstämmer väl med uppfattningen att alla metallocener har en annan biologisk profil. Intressant visade sig molybdocendiklorid också hydrolysera fosfatestrar och är således ett sällsynt fall av ett organometalliskt nukleas.100,101

Figur 2. Fördelning av metallföreningar inuti en enda cell som studerats av röntgenfluorescens: (a) Cp2TiCl2 finns knappt inuti cellen, (b) Cp2MoCl2 tas väl upp och ackumuleras delvis i kärnan, och (c) K fungerar som referens.

rutenium arenes är en annan intressant klass av organometallics med bevisad anticanceraktivitet.102 det mest aktiva komplexet + 1 (schema 11) hade en aktivitet jämförbar med karboplatin mot en human äggstockscancercellinje.103,104 interaktionen av denna förening med olika biomolekyler har studerats, och återigen har DNA föreslagits som det primära målet.105,106 det är emellertid oklart för närvarande vilka händelser efter den initiala bindningen av läkemedlet som leder till celldöd. Sadler och medarbetare löste samkristallstrukturen hos med lysozym för att belysa de möjliga interaktionerna i denna klass av organometallika med proteiner.107 som kan ses i Schema 12 upptar den organometalliska föreningen en ficka av proteinet, men båda kloridjonerna förblir samordnade till Ru under kristalliseringsbetingelserna och en imidazolring från en histidin binder till ru-atomen.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative (”ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108 109 Tamoxifen, En så kallad selektiv östrogenreceptormodulator (SERM), är det första läkemedlet för patienter med hormonberoende bröstcancer. Det fungerar genom konkurrenskraftig bindning till östrogenreceptorn (ERa), vilket undertrycker östradiolmedierad DNA-transkription i tumörvävnaden.110 även om tamoxifen är ett mycket aktivt läkemedel, fungerar det inte på hormonoberoende cancerformer, som utgör ungefär en tredjedel av alla patienter. Dessutom kan uttrycket av eran bli nedreglerat under tamoxifenbehandling, vilket gör läkemedlet ineffektivt.

schema 13.

Ferrocifen är ett tamoxifenderivat, i vilket en av fenylringarna har ersatts av en ferrocenylgrupp (schema 13). Det är lika aktivt som tamoxifen på hormonberoende cancercellinjer. Överraskande är det också aktivt mot hormonoberoende cancercellinjer.109 andra organometalliska fragment i stället för ferrocenylgruppen testades också, men visade sig vara inaktiva i det senare testet.88,109,111 detta föreslår två olika handlingssätt för ferrocifen. Förutom tamoxifenliknande bindning till ERa-receptorn, som oberoende visades,måste 109 en andra väg existera som är kritiskt beroende av metallen. I en elegant studie har redoxaktivering föreslagits som det andra handlingssättet.112 den aktiva metaboliten hydroxiferrocifen oxideras lätt, vilket ger en mellanprodukt av kinonmethid som aktiveras för nukleofil attack av nukleofiler. Omfattande struktur-aktivitetsrelationsstudier i samband med elektrokemiska egenskaper stöder denna hypotes. Det är särskilt anmärkningsvärt och mycket uppmuntrande för den organometalliska kemisten att redoxaktiviteten hos metallocen är nyckeln till ytterligare biologisk aktivitet som överstiger den för en rent organisk analog. Denna ide, som är relaterad till begreppet ”oxidativ stress” i samband med reaktiva syrearter (ROS), har faktiskt föreslagits tidigare113 och får ny popularitet nyligen.72

CO2(CO)6(alkyn) komplex representerar en annan klass av molekyler med anti-proliferativa egenskaper i cancerceller. Derivat av välkända hämmare av cyklooxygenas (COX) enzymer var särskilt aktiva.114-117 många analgetika och antiinflammatoriska läkemedel är COX-hämmare. Denna klass är allmänt känd som icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Kopplingen mellan inflammation och cancer har påpekats118 och organiska irreversibla COX-2-hämmare publicerades.119 det mest aktiva metallderivatet idag är dikobalt hexakarbonylkomplexet av (2-propyn-1-yl)acetylsalicylat (Co-ASS, 4; schema 13). som är härledd från läkemedlet acetylsalicylsyra (Aspirin ASIC).120 denna förening är en potent hämmare av COX. Dess anti-proliferativa effekt är större än Cisplatin, och Co-komplex var i allmänhet mer aktiva än de metallfria derivaten. Andra cellulära mål utvärderades också, och cellupptaget av Co kvantifierades genom atomabsorptionsspektroskopi (AAS).117,120 när det gäller ferrocifen verkar ett ytterligare metallspecifikt handlingssätt vara involverat. I detta sammanhang, men till synes orelaterade, har reaktiva intermediärer härledda från Co2(CO)6(alkyner) undersökts beräkningsmässigt.121

slutligen upptäcktes ännu en klass av metallkarbonyler med anti-neoplastiska Egenskaper nyligen av Schmalz och medarbetare.122 de testade järnkarbonylderivat av nukleosider, såsom 5 (schema 13). För denna serie föreningar framträder ett tydligt struktur-aktivitetsförhållande.123 de mest aktiva derivaten har IC90-värden i det låga området för CSR mot bjab-cellinjer. Dessutom visade utvalda derivat av denna klass av föreningar God in vitro-aktivitet mot leukemiceller från patienter med förvärvad resistens mot vanliga läkemedel mot cancer. Mekanismen för celldöd undersöktes också. Även om bjab-cellerna äntligen var apoptotiska, verkade apoptos inte initieras av de vanliga signalkaskaderna.122,123 ytterligare undersökning pågår, 124 och det är verkligen intressant att notera att organometalliska föreningar kan åberopa en ny verkningsmekanism.