CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. Hos försöksdjur observerades inga antikolinerga eller alfa1-adrenerga receptorblockerande effekter. Dessutom observerades inga lugnande eller andra effekter på centrala nervsystemet. Radiomärkta vävnadsdistributionsstudier på råttor visade att fexofenadin inte passerar blod-hjärnbarriären.

Pseudoefedrinhydroklorid är en oralt aktiv sympatomimetisk amin och utövar en decongestant verkan på nässlemhinnan. Pseudoefedrinhydroklorid är erkänt som ett effektivt medel för lindring av nasal trafikstockning på grund av allergisk rinit. Pseudoefedrin ger perifera effekter som liknar efedrin och centrala effekter som liknar, men mindre intensiva än, amfetamin. Det har potential för excitatoriska biverkningar.

farmakokinetik

farmakokinetiken för fexofenadinhydroklorid hos personer med säsongsbunden allergisk rinit liknade den hos friska frivilliga.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.5 timmar efter en fettrik måltid minskade biotillgängligheten för fexofenadin med cirka 50% (AUC 42% och Cmax 54%). Farmakokinetiken för pseudoefedrin påverkades inte vid samtidig administrering med en fettrik måltid. Därför bör ALLEGRA-D 24 timme tas på tom mage med vatten (se dosering och administrering).

en farmakokinetisk studie efter enstaka och multipla orala doser under 7 dagar av ALLEGRA-D 24 timmar (fexofenadin hcl 180 och pseudoefendrin hcl 240) hos 66 friska frivilliga visade att fexofenadin, komponenten med omedelbar frisättning av ALLEGRA-D 24 timmar (fexofenadin hcl 180 och pseudoefendrin hcl 240) , absorberades snabbt med genomsnittliga maximala plasmakoncentrationer på 634 ng/mL och 674 ng/mL efter enkeldos och flera doser, respektive. Mediantiden till maximal koncentration av fexofenadin var 1,8-2,0 timmar efter dosen. I samma studie var de genomsnittliga maximala plasmakoncentrationerna av pseudoefedrin, komponenten med förlängd frisättning av ALLEGRA-D 24 timmar (fexofenadin hcl 180 och pseudoefendrin hcl 240) , 394 ng/mL respektive 495 ng/mL efter enstaka respektive multipla doser, med mediantid till maximal koncentration på 12 timmar efter dosen. Pseudoefedrinkoncentrationer vid slutet av doseringsintervallet (medelvärde: 172 ng/mL) vid steady state var ekvivalenta med dem som observerades från en jämförande pseudoefedrinhydroklorid 240 mg tablett.

Distribution

Fexofenadinhydroklorid är 60% till 70% bundet till plasmaproteiner, främst albumin och acidglykoprotein av syra. Proteinbindningen av pseudoefedrin hos människa är inte känd. Pseudoefedrinhydroklorid distribueras i stor utsträckning till extravaskulära platser (uppenbar distributionsvolym mellan 2, 6 och 3, 5 L/kg).

Metabolism

cirka 5% av den totala dosen fexofenadinhydroklorid och mindre än 1% av den totala orala dosen pseudoefedrinhydroklorid eliminerades genom levermetabolism.

eliminering

den genomsnittliga terminala eliminationshalveringstiden för fexofenadin var 14,6 timmar efter administrering av Allegra-D 24 timmar (fexofenadin hcl 180 och pseudoefendrin hcl 240) tabletter hos friska frivilliga, vilket överensstämmer med observationer från separat administrering. Human mass balance studier dokumenterade en återhämtning på cirka 80% och 11% av-fexofenadinhydrokloriddosen i avföring respektive urin. Eftersom den absoluta biotillgängligheten för fexofenadinhydroklorid inte har fastställts är det okänt om fekalkomponenten främst är oabsorberat läkemedel eller resultatet av gallutsöndring. Den genomsnittliga terminala halveringstiden för pseudoefedrin var 7 timmar efter engångsdos av Allegra-D 24 timmar (fexofenadin hcl 180 och pseudoefendrin hcl 240) Tabletter.

pseudoefedrin har visat sig ha en genomsnittlig eliminationshalveringstid på 4-6 timmar som är beroende av urinens pH. Eliminationshalveringstiden minskar vid urinens pH lägre än 6 och kan ökas vid urinens pH högre än 8.

särskilda populationer

farmakokinetik i särskilda populationer (för nedsatt njur -, leverfunktion och ålder), erhållen efter en engångsdos på 80 mg fexofenadinhydroklorid, jämfördes med patienter från friska frivilliga försökspersoner i en separat studie med liknande utformning.

effekt av ålder. Hos äldre försökspersoner (65 år) var maximala plasmanivåer av fexofenadin 99% högre än de som observerades hos yngre försökspersoner (<65 år). Halveringstiden för eliminering av fexofenadin var i genomsnitt densamma som hos yngre försökspersoner.

nedsatt njurfunktion. Hos patienter med lätt (kreatininclearance 41-80 mL/min) till svårt (kreatininclearance 11-40 mL/min) nedsatt njurfunktion var maximala plasmanivåer av fexofenadin 87% respektive 111% högre och genomsnittliga halveringstider för eliminering var 59% respektive 72% längre än hos friska frivilliga. Maximala plasmanivåer hos dialyspatienter (kreatininclearance < 10 mL/min) var 82% högre och halveringstiden var 31% längre än hos friska frivilliga. Det finns inga data om farmakokinetiken för pseudoefedrin hos patienter med nedsatt njurfunktion. Det mesta av den orala dosen av pseudoefedrinhydroklorid (43 96%) utsöndras emellertid oförändrat i urinen. En minskning av njurfunktionen är därför sannolikt att minska clearance av pseudoefedrin signifikant, vilket förlänger halveringstiden och resulterar i ackumulering. (Se försiktighetsåtgärder och dosering och administrering.)

nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för fexofenadinhydroklorid hos patienter med leversjukdom skilde sig inte väsentligt från den som observerades hos friska frivilliga. Effekten på pseudoefedrins farmakokinetik är okänd.

effekt av kön. I flera studier observerades inga kliniskt signifikanta könsrelaterade skillnader i farmakokinetiken för fexofenadinhydroklorid.

farmakodynamik

Wheal och Flare. Human histamin hud wheal och flare studier efter enstaka och två gånger dagliga doser av 20 mg och 40 mg fexofenadinhydroklorid visade att läkemedlet uppvisar en antihistamin effekt med 1 timme, uppnår maximal effekt vid 2-3 timmar, och en effekt ses fortfarande vid 12 timmar. Det fanns inga tecken på tolerans mot dessa effekter efter 28 dagars dosering. Den kliniska betydelsen av dessa observationer är okänd.

effekter på QTc. Hos hundar (30 mg/kg oralt två gånger dagligen i 5 dagar) och kaniner (10 mg/kg intravenöst under 1 timme) förlängde fexofenadinhydroklorid inte QTc vid plasmakoncentrationer som var minst 7 respektive 15 gånger, de terapeutiska plasmakoncentrationerna hos människa (baserat på en 180 mg en gång dagligen fexofenadinhydrokloriddos vid administrering som ALLEGRA-D 24 timme). Ingen effekt observerades på kalciumkanalström, fördröjd k + kanalström eller aktionspotential varaktighet hos marsvinmyocyter, Na+ ström hos råtta neonatala myocyter eller på den fördröjda likriktaren K+ kanal klonad från mänskligt hjärta vid koncentrationer upp till 1 x 10-5 M fexofenadin. Denna koncentration var minst 8 gånger den terapeutiska plasmakoncentrationen hos människa (baserat på en dos på 180 mg fexofenadinhydroklorid en gång dagligen).

ingen statistiskt signifikant ökning av genomsnittligt QTc-intervall jämfört med placebo observerades hos 714 personer med säsongsbunden allergisk rinit som fick fexofenadinhydrokloridkapslar i doser på 60 mg till 240 mg två gånger dagligen i 2 veckor eller hos 40 friska frivilliga som fick fexofenadinhydroklorid som oral lösning i doser upp till 400 mg två gånger dagligen i 6 dagar.

en 1-årig studie utformad för att utvärdera säkerhet och tolerabilitet på 240 mg fexofenadinhydroklorid (n=240) jämfört med placebo (n=237) hos friska frivilliga, avslöjade inte en statistiskt signifikant ökning av det genomsnittliga QTc-intervallet för den fexofenadinhydrokloridbehandlade gruppen vid utvärderad förbehandling och efter 1, 2, 3, 6, 9, och 12 månaders behandling.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

kliniska studier

kliniska effekt-och säkerhetsstudier utfördes inte med ALLEGRA-D 24 timmar (fexofenadin hcl 180 och pseudoefendrin hcl 240) Tabletter med förlängd frisättning. Effekten av ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadin hcl 180 och pseudoefendrin hcl 240) för behandling av säsongsallergisk rinit baseras på en extrapolering av den påvisade effekten av ALLEGRA 180 mg och de nasala avsvällande egenskaperna hos pseudoefedrinhydroklorid.

i en 2-veckors, multicenter, randomiserad, dubbelblind klinisk studie på patienter 12 till 65 år med säsongsbunden allergisk rinit (n=863) minskade fexofenadinhydroklorid 180 mg en gång dagligen signifikant totala symptompoäng (summan av de enskilda poängen för nysning, rhinorrhea, kliande näsa/gom/hals, kliande/vattniga/röda ögon) jämfört med placebo. Även om antalet försökspersoner i några av undergrupperna var litet, fanns det inga signifikanta skillnader i effekten av fexofenadinhydroklorid mellan undergrupper av försökspersoner definierade efter kön, ålder och ras.