farmacologie clinică

mecanism de acțiune

ZYVOX este un medicament antibacterian .

farmacodinamică

într – un studiu clinic randomizat, controlat pozitiv și placebo, încrucișat, aprofundat al intervalului QT, la 40 de subiecți sănătoși li s-a administrat o doză unică de ZYVOX 600 mg în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o doză unică de ZYVOX 1200 mg în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, placebo și o doză orală unică de control pozitiv. Atât la dozele de ZYVOX de 600 mg, cât și la cele de 1200 mg, nu a fost detectat niciun efect semnificativ asupra intervalului QTc la concentrația plasmatică maximă sau în orice alt moment.

farmacocinetica

parametrii farmacocinetici medii ai linezolidului la adulți după doze orale și intravenoase unice și multiple sunt rezumați în tabelul 8. Concentrațiile plasmatice de linezolid la starea de echilibru după administrarea orală a unor doze de 600 mg la fiecare 12 ore sunt prezentate în Figura 1.

Tabelul 8: parametrii farmacocinetici medii (deviația Standard) ai Linezolidului la adulți

Figura 1: Concentrațiile plasmatice ale Linezolidului la adulți la starea de echilibru, după administrarea orală la fiecare 12 ore (deviația standard medie a valorilor XCT, n=16)

absorbție

linezolid este absorbit extensiv după administrarea orală. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 1 până la 2 ore după administrare, iar biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100%. Prin urmare, linezolid poate fi administrat oral sau intravenos fără ajustarea dozei.

Linezolid poate fi administrat fără a ține cont de momentul meselor. Timpul de atingere a concentrației maxime este întârziat de la 1, 5 ore la 2, 2 ore, iar Cmax scade cu aproximativ 17% atunci când se administrează alimente bogate în grăsimi împreună cu linezolid. Cu toate acestea, expunerea totală măsurată ca ASC0-XV este similară în ambele condiții.

distribuție

studiile farmacocinetice la animale și la om au demonstrat că linezolidul se distribuie ușor în țesuturile bine perfuzate. Legarea linezolidului de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% și este independentă de concentrație. Volumul de distribuție al linezolidului la starea de echilibru a fost în medie de 40 până la 50 de litri la voluntarii adulți sănătoși.

concentrațiile de Linezolid au fost determinate în diferite fluide de la un număr limitat de subiecți în studiile voluntare de fază 1, după administrarea de doze multiple de linezolid. Raportul dintre linezolid în salivă în raport cu plasma a fost de 1,2 la 1, iar raportul dintre linezolid în transpirație în raport cu plasma a fost de 0,55 la 1.

Metabolism

linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ceea ce duce la doi metaboliți inactivi ai acidului carboxilic deschis: metabolitul acidului aminoetoxiacetic (a) și metabolitul hidroxietil glicinei (B). Se presupune că formarea metabolitului a se formează printr-o cale enzimatică, în timp ce metabolitul B este mediat de un mecanism de oxidare chimică non-enzimatică in vitro. Studiile in vitro au demonstrat că linezolidul este metabolizat minim și poate fi mediat de citocromul uman P450. Cu toate acestea, calea metabolică a linezolidului nu este pe deplin înțeleasă.

excreție

clearance-ul Nonrenal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolidului. În condiții de echilibru, aproximativ 30% din doză apare în urină sub formă de linezolid, 40% sub formă de metabolit B și 10% sub formă de metabolit A. clearance-ul renal mediu al linezolidului este de 40 mL/min, ceea ce sugerează reabsorbția tubulară netă.

practic nu apare linezolid în fecale, în timp ce aproximativ 6% din doză apare în fecale ca metabolit B și 3% ca metabolit A.

s-a observat un grad mic de neliniaritate în clearance la doze crescânde de linezolid, care pare să se datoreze clearance-ului renal și nonrenal mai scăzut al linezolidului la concentrații mai mari. Cu toate acestea, diferența de clearance a fost mică și nu s-a reflectat în timpul aparent de înjumătățire plasmatică prin eliminare.

populații specifice

pacienți geriatrici

farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienții vârstnici (65 ani sau peste). Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții geriatrici.

copii și adolescenți

farmacocinetica linezolidului după o singură doză intravenoasă a fost investigată la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între naștere și 17 ani (inclusiv nou-născuți prematuri și la termen), la subiecți adolescenți sănătoși cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 săptămână și 12 ani. Parametrii farmacocinetici ai linezolidului sunt rezumați în Tabelul 9 pentru populațiile pediatrice studiate și subiecții adulți sănătoși după administrarea de doze unice intravenoase.

Cmax și volumul de distribuție (Vss) al linezolidului sunt similare indiferent de vârstă la pacienții pediatrici. Cu toate acestea, clearance-ul plasmatic al linezolidului variază în funcție de vârstă. Cu excluderea nou-născuților prematuri cu vârsta mai mică de o săptămână, clearance-ul în funcție de greutate este cel mai rapid la grupele de vârstă mai tinere, variind de la < cu vârsta cuprinsă între 1 săptămână și 11 ani, rezultând o expunere sistemică mai mică la doză unică (ASC) și un timp de înjumătățire mai scurt comparativ cu adulții. Pe măsură ce vârsta pacienților pediatrici crește, clearance-ul linezolid bazat pe greutate scade treptat, iar prin adolescență valorile medii ale clearance-ului se apropie de cele observate pentru populația adultă. Există o variabilitate interindividuală crescută a clearance-ului linezolidului și a expunerii sistemice la medicament (ASC) la toate grupele de vârstă pediatrică, comparativ cu adulții.

valori medii similare ale ASC zilnice au fost observate la copii și adolescenți de la naștere până la vârsta de 11 ani, dozate la fiecare 8 ore, comparativ cu adolescenții sau adulții dozați la fiecare 12 ore. Prin urmare, doza pentru pacienții pediatrici cu vârsta de până la 11 ani trebuie să fie de 10 mg/kg la fiecare 8 ore. Pacienții pediatrici cu vârsta de 12 ani și peste trebuie să primească 600 mg la fiecare 12 ore .

Tabelul 9: parametrii farmacocinetici ai Linezolidului în pediatrie și adulți după o singură perfuzie intravenoasă de 10 mg/kg sau 600 mg Linezolid (medie: (%CV);)

sex

femelele au un volum de distribuție ușor mai mic al linezolidului decât bărbații. Concentrațiile plasmatice sunt mai mari la femei decât la bărbați, ceea ce se datorează parțial diferențelor de greutate corporală. După administrarea unei doze de 600 mg, clearance-ul oral mediu este cu aproximativ 38% mai mic la femei decât la bărbați. Cu toate acestea, nu există diferențe semnificative între sexe în ceea ce privește Constanta medie aparentă a ratei de eliminare sau timpul de înjumătățire plasmatică. Astfel, expunerea la medicamente la femei nu este de așteptat să crească substanțial peste nivelurile cunoscute a fi bine tolerate. Prin urmare, ajustarea dozei în funcție de sex nu pare a fi necesară.

insuficiență renală

farmacocinetica medicamentului primar, linezolid, nu este modificată la pacienții cu orice grad de insuficiență renală; cu toate acestea, cei doi metaboliți primari ai linezolidului se acumulează la pacienții cu insuficiență renală, cantitatea de acumulare crescând odată cu severitatea disfuncției renale (vezi Tabelul 10). Farmacocinetica linezolidului și a celor doi metaboliți ai acestuia a fost, de asemenea, studiată la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) cărora li s-a efectuat hemodializă. În studiul ESRD, 14 pacienți au fost tratați cu linezolid 600 mg la fiecare 12 ore timp de 14,5 zile (vezi Tabelul 11). Deoarece concentrații plasmatice similare de linezolid sunt atinse indiferent de funcția renală, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Cu toate acestea, având în vedere absența informațiilor privind semnificația clinică a acumulării metaboliților primari, utilizarea linezolidului la pacienții cu insuficiență renală trebuie evaluată în raport cu riscurile potențiale de acumulare a acestor metaboliți. Atât linezolidul, cât și cei doi metaboliți sunt eliminați prin hemodializă. Nu sunt disponibile informații privind efectul dializei peritoneale asupra farmacocineticii linezolidului. Aproximativ 30% dintr-o doză a fost eliminată într-o sesiune de hemodializă de 3 ore începând cu 3 ore după administrarea dozei de linezolid; prin urmare, linezolid trebuie administrat după hemodializă.

Tabelul 10: ASC medii (deviația Standard) și timpii de înjumătățire plasmatică prin eliminare ai Linezolidului și metaboliților a și B la pacienții cu diferite grade de insuficiență renală după o doză orală unică de 600 mg Linezolid

Tabelul 11: ASC medii (deviație Standard) și timpii de înjumătățire plasmatică prin eliminare ai Linezolidului și metaboliților a și B la subiecții cu boală renală În stadiu terminal (BRST) după administrarea a 600 mg Linezolid la fiecare 12 ore Timp de 14,5 zile

insuficiență hepatică

farmacocinetica linezolidului nu este modificată la pacienții (n=7) cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasa Child-Pugh A sau B). Pe baza informațiilor disponibile, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Farmacocinetica linezolidului la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu a fost evaluată.

interacțiuni medicamentoase

medicamente metabolizate de citocromul P450

linezolidul nu este un inductor al citocromului P450 (CYP450) la șobolani. În plus, linezolidul nu inhibă activitățile izoformelor CYP umane semnificative clinic (de exemplu, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Prin urmare, nu este de așteptat ca linezolidul să afecteze farmacocinetica altor medicamente metabolizate de aceste enzime majore. Administrarea concomitentă de linezolid nu modifică substanțial caracteristicile farmacocinetice ale (S)-warfarinei, care este metabolizată extensiv de către CYP2C9. Medicamente precum warfarina și fenitoina, care sunt substraturi ale CYP2C9, pot fi administrate cu linezolid fără modificări ale regimului de dozare.

medicamente antibacteriene

Aztreonam

farmacocinetica linezolidului sau a aztreonamului nu este modificată atunci când sunt administrate împreună.

Gentamicină

farmacocinetica linezolidului sau a gentamicinei nu este modificată atunci când sunt administrate împreună.

antioxidanți

potențialul interacțiunilor medicamentoase cu linezolid și antioxidanții vitamina C și vitamina E a fost studiat la voluntari sănătoși. Subiecților li s-a administrat o doză orală de linezolid de 600 mg în ziua 1 și o altă doză de linezolid de 600 mg în ziua 8. În zilele 2-9, subiecților li s-a administrat fie vitamina C (1000 mg/zi), fie vitamina E (800 UI/ zi). ASC0-XV al linezolid a crescut cu 2,3% în cazul administrării concomitente cu vitamina C și cu 10,9% în cazul administrării concomitente cu vitamina E. nu se recomandă ajustarea dozei de linezolid în timpul administrării concomitente cu vitamina C sau vitamina E.

inductori puternici ai CYP 3A4

rifampicină: efectul rifampicinei asupra farmacocineticii linezolidului a fost evaluat într-un studiu la 16 bărbați adulți sănătoși. Voluntarilor li s-a administrat linezolid oral 600 mg de două ori pe zi timp de 5 doze cu și fără rifampicină 600 mg o dată pe zi timp de 8 zile. Administrarea concomitentă de rifampicină și linezolid a determinat o scădere cu 21% a Cmax a linezolidului și o scădere cu 32% a ASC0-12 a linezolidului . Semnificația clinică a acestei interacțiuni nu este cunoscută. Mecanismul acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles și poate fi legat de inducerea enzimelor hepatice. Alți inductori puternici ai enzimelor hepatice (de exemplu carbamazepină, fenitoină, fenobarbital) pot determina o scădere similară sau mai mică a expunerii la linezolid.

inhibarea monoaminooxidazei

linezolidul este un inhibitor reversibil, neselectiv al monoaminooxidazei. Prin urmare, linezolidul are potențialul de interacțiune cu agenții adrenergici și serotoninergici.

adrenergici

unele persoane cărora li se administrează ZYVOX pot prezenta o creștere reversibilă a răspunsului presor la simpatomimetice cu acțiune indirectă, vasopresoare sau dopaminergice. Au fost studiate în mod specific medicamente utilizate în mod obișnuit, cum ar fi fenilpropanolamina și pseudoefedrina. Dozele inițiale de agenți adrenergici, cum ar fi dopamina sau epinefrina, trebuie reduse și titrate pentru a obține răspunsul dorit.

tiramină: s-a observat un răspuns presor semnificativ la subiecții adulți normali cărora li s-au administrat doze de linezolid și tiramină mai mari de 100 mg. Prin urmare, pacienții care primesc linezolid trebuie să evite consumul unor cantități mari de alimente sau băuturi cu conținut ridicat de tiramină .

pseudoefedrină HCl sau fenilpropanolamină HCl: Se observă o creștere reversibilă a răspunsului presor fie al pseudoefedrinei HCl (PSE), fie al Fenilpropanolaminei HCl (PPA) atunci când linezolidul este administrat la subiecți sănătoși normotensivi . Un studiu similar nu a fost efectuat la pacienții hipertensivi. Studiile de interacțiune efectuate la subiecți normotensivi au evaluat tensiunea arterială și efectele frecvenței cardiace ale placebo, PPA sau PSE în monoterapie, linezolid în monoterapie și asocierea linezolid la starea de echilibru (600 mg la fiecare 12 ore timp de 3 zile) cu două doze de PPA (25 mg) sau PSE (60 mg) administrate la intervale de 4 ore. Ritmul cardiac nu a fost afectat de niciunul dintre tratamente. Tensiunea arterială a fost crescută cu ambele tratamente combinate. Valorile maxime ale tensiunii arteriale au fost observate la 2 până la 3 ore după a doua doză de PPA sau PSE și au revenit la valoarea inițială la 2 până la 3 ore după vârf. Rezultatele studiului PPA urmează, arătând media (și intervalul) tensiunii arteriale sistolice maxime în mm Hg: placebo = 121 (103 până la 158); linezolid singur = 120 (107 până la 135); PPA singur = 125 (106 până la 139); PPA cu linezolid = 147 (129 până la 176). Rezultatele studiului PSE au fost similare cu cele din studiul PPA. Creșterea maximă medie a tensiunii arteriale sistolice față de valoarea inițială a fost de 32 mm Hg (interval: 20-52 mm Hg) și 38 mm Hg (interval: 18-79 mm Hg) în timpul administrării concomitente de linezolid cu pseudoefedrină sau, respectiv, fenilpropanolamină.

agenți serotoninergici

dextrometorfan

interacțiunea medicament-medicament potențială cu dextrometorfanul a fost studiată la voluntari sănătoși. Subiecților li s-a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg administrate la interval de 4 ore) cu sau fără linezolid. Nu s-au observat efecte ale sindromului serotoninergic (confuzie, delir, neliniște, tremor, înroșire, diaforeză, hiperpirexie) la subiecții normali cărora li s-a administrat linezolid și dextrometorfan.

Microbiologie

mecanism de acțiune

linezolidul este un agent antibacterian sintetic din clasa oxazolidinonei, care are utilitate clinică în tratamentul infecțiilor cauzate de bacteriile gram-pozitive aerobe. Spectrul de activitate in vitro al linezolidului include, de asemenea, anumite bacterii Gram-negative și bacterii anaerobe. Linezolidul se leagă de un situs de pe ARN ribozomal bacterian 23S din subunitatea 50S și previne formarea unui complex funcțional de inițiere 70S, care este esențial pentru reproducerea bacteriană. Rezultatele studiilor de ucidere a timpului au arătat că linezolidul este bacteriostatic împotriva enterococilor și stafilococilor. Pentru streptococi, linezolidul sa dovedit a fi bactericid pentru majoritatea izolatelor.

rezistența

studiile in vitro au arătat că mutațiile punctuale ale ARNr 23S sunt asociate cu rezistența la linezolid. Au fost publicate rapoarte despre Enterococcus faecium rezistent la vancomicină care devine rezistent la linezolid în timpul utilizării sale clinice. Există rapoarte de Staphylococcus aureus (rezistent la meticilină) care dezvoltă rezistență la linezolid în timpul utilizării clinice. Rezistența la linezolid în aceste organisme este asociată cu o mutație punctuală în ARNr 23S (înlocuirea timinei cu guanină în poziția 2576) a organismului. Organismele rezistente la oxazolidinone prin mutații în genele cromozomiale care codifică ARNr 23S sau proteinele ribozomale (L3 și L4) sunt în general rezistente la linezolid. De asemenea, a fost raportată rezistența la linezolid la stafilococi mediată de enzima metiltransferază. Această rezistență este mediată de gena cfr (Cloramfenicol-florfenicol) situată pe o plasmidă care este transferabilă între stafilococi.

interacțiunea cu alte medicamente antimicrobiene

studiile In vitro au demonstrat aditivitate sau indiferență între linezolid și vancomicină, gentamicină, rifampicină, imipenem-cilastatină, aztreonam, ampicilină sau streptomicină.s-a demonstrat că linezolidul este activ împotriva majorității izolatelor din următoarele microorganisme, atât in vitro, cât și în infecțiile clinice .

bacterii Gram-pozitive

Enterococcus faecium (numai izolate rezistente la vancomicină)
Staphylococcus aureus (inclusiv izolate rezistente la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația lor clinică nu este cunoscută. Mai mult de 90% din următoarele bacterii prezintă un MIC in vitro mai mic sau egal cu punctul de întrerupere susceptibil la linezolid pentru organisme de gen similar. Siguranța și eficacitatea linezolid în tratarea infecțiilor clinice datorate acestor bacterii nu au fost stabilite în studii clinice adecvate și bine controlate.

Gram-positive Bacteria

Enterococcus faecalis (including vancomycin-resistant isolates)
Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates)
Staphylococcus epidermidis (including methicillin-resistant isolates)
Staphylococcus haemolyticus
Viridans group streptococci

Gram-negative Bacteria

Pasteurella multocida

Susceptibility Testing

For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

Toxicologie animală și/sau Farmacologie

organele țintă de toxicitate linezolidă au fost similare la șobolanii și câinii tineri și adulți. Mielosupresia dependentă de doză și timp, evidențiată prin hipocelularitatea măduvei osoase/scăderea hematopoiezei, scăderea hematopoiezei extramedulare în splină și ficat și scăderea nivelurilor de eritrocite, leucocite și trombocite circulante, au fost observate în studiile la animale. Epuizarea limfoidă a apărut în timus, ganglioni limfatici și splină. În general, constatările limfoide au fost asociate cu anorexia, pierderea în greutate și suprimarea creșterii în greutate corporală, care ar fi putut contribui la efectele observate.

la șobolanii cărora li s-a administrat linezolid pe cale orală timp de 6 luni, s-a observat degenerarea axonală minimă până la ușoară a nervilor sciatici la 80 mg/kg și zi; degenerarea minimă a nervului sciatic a fost observată și la 1 mascul la acest nivel de doză la o necropsie interimară de 3 luni. Evaluarea morfologică sensibilă a țesuturilor fixate prin perfuzie a fost efectuată pentru a investiga dovezile degenerării nervului optic. Degenerarea minimă până la moderată a nervului optic a fost evidentă la 2 șobolani masculi după 6 luni de administrare, dar relația directă cu medicamentul a fost echivocă din cauza naturii acute a constatării și a distribuției sale asimetrice. Degenerarea nervului observată a fost comparabilă microscopic cu degenerarea spontană unilaterală a nervului optic raportată la șobolanii în vârstă și poate fi o exacerbare a modificărilor comune de fond.

aceste efecte au fost observate la niveluri de expunere comparabile cu cele observate la unii subiecți umani. Efectele hematopoietice și limfoide au fost reversibile, deși în unele studii, inversarea a fost incompletă pe durata perioadei de recuperare.

studii clinice

adulți

pneumonie nosocomială

pacienții adulți cu pneumonie nosocomială documentată clinic și radiologic au fost înrolați într-un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb. Pacienții au fost tratați timp de 7 până la 21 de zile. Un grup a primit Zyvox I. V. injecție 600 mg la fiecare 12 ore, iar celălalt grup a primit vancomicină 1 g la fiecare 12 ore intravenos. Ambele grupuri au primit concomitent aztreonam (1 până la 2 g la fiecare 8 ore intravenos), care poate fi continuat dacă este indicat clinic. În studiu au fost înrolați 203 pacienți tratați cu linezolid și 193 pacienți tratați cu vancomicină. O sută douăzeci și doi (60%) pacienți tratați cu linezolid și 103 (53%) pacienți tratați cu vancomicină au fost evaluabili clinic. Ratele de vindecare la pacienții evaluabili clinic au fost de 57% pentru pacienții tratați cu linezolid și de 60% pentru pacienții tratați cu vancomicină. Ratele de vindecare la pacienții evaluabili clinic cu pneumonie asociată ventilației au fost de 47% pentru pacienții tratați cu linezolid și de 40% pentru pacienții tratați cu vancomicină. O analiză modificată în intenție de tratament (MITT) a 94 de pacienți tratați cu linezolid și 83 de pacienți tratați cu vancomicină a inclus subiecți care au avut un agent patogen izolat înainte de tratament. Ratele de vindecare din analiza MITT au fost de 57% la pacienții tratați cu linezolid și de 46% la pacienții tratați cu vancomicină. Ratele de vindecare în funcție de agentul patogen pentru pacienții evaluabili microbiologic sunt prezentate în tabelul 12.

tabelul 12: Ratele de vindecare la vizita la testul de vindecare pentru pacienții adulți evaluabili microbiologic cu pneumonie nosocomială

infecții complicate ale pielii și structurii pielii

pacienții adulți cu infecții complicate ale pielii și structurii pielii documentate clinic au fost înrolați într-un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, dublu-inactiv, comparând medicamentele de studiu administrate intravenos urmate de medicamente administrate pe cale orală pentru un total de 10 până la 21 de zile de tratament. Unui grup de pacienți i s-a administrat ZYVOX injecție intravenoasă 600 mg la fiecare 12 ore, urmată de Zyvox comprimate 600 mg la fiecare 12 ore; celălalt grup a primit oxacilină 2 g la fiecare 6 ore intravenos urmată de dicloxacilină 500 mg la fiecare 6 ore pe cale orală. Dacă este indicat clinic, pacienților li se poate administra concomitent aztreonam. În studiu au fost înrolați 400 de pacienți tratați cu linezolid și 419 pacienți tratați cu oxacilină. Două sute patruzeci și cinci (61%) pacienți tratați cu linezolid și 242 (58%) pacienți tratați cu oxacilină au fost evaluabili clinic. Ratele de vindecare la pacienții evaluabili clinic au fost de 90% la pacienții tratați cu linezolid și 85% la pacienții tratați cu oxacilină. O analiză modificată în intenție de tratament (MITT) a 316 pacienți tratați cu linezolid și 313 pacienți tratați cu oxacilină a inclus subiecți care au îndeplinit toate criteriile pentru intrarea în studiu. Ratele de vindecare în analiza MITT au fost de 86% la pacienții tratați cu linezolid și 82% la pacienții tratați cu oxacilină. Ratele de vindecare în funcție de agentul patogen pentru pacienții evaluabili microbiologic sunt prezentate în tabelul 13.

tabelul 13: Ratele de vindecare la vizita la testul de vindecare pentru pacienții adulți evaluabili microbiologic cu infecții complicate ale pielii și ale structurii pielii

Un studiu separat a oferit experiență suplimentară cu utilizarea ZYVOX în tratamentul infecțiilor cu Staphylococcus aureus (MRSA) rezistente la meticilină. Acesta a fost un studiu randomizat, deschis, la pacienți adulți spitalizați cu infecție cu MRSA documentată sau suspectată.

unui grup de pacienți i s-a administrat ZYVOX injecție intravenoasă 600 mg la fiecare 12 ore, urmată de Zyvox comprimate 600 mg la fiecare 12 ore. Celălalt grup de pacienți a primit vancomicină 1 g la fiecare 12 ore intravenos. Ambele grupuri au fost tratate timp de 7 până la 28 de zile și ar putea primi concomitent aztreonam sau gentamicină dacă este indicat clinic. Ratele de vindecare la pacienții evaluabili microbiologic cu piele MRSA și infecție cu structura pielii au fost de 26/33 (79%) pentru pacienții tratați cu linezolid și de 24/33 (73%) pentru pacienții tratați cu vancomicină.

infecții ale piciorului Diabetic

pacienții diabetici adulți cu infecții complicate ale pielii și ale structurii pielii documentate clinic („infecții ale piciorului diabetic”) au fost înrolați într-un studiu randomizat (raport 2:1), multicentric, deschis, comparând medicamentele de studiu administrate intravenos sau oral pentru un total de 14 până la 28 de zile de tratament. Un grup de pacienți a primit ZYVOX 600 mg la fiecare 12 ore intravenos sau oral; celălalt grup a primit ampicilină/sulbactam 1, 5 până la 3 g intravenos sau amoxicilină/clavulanat 500 până la 875 mg la fiecare 8 până la 12 ore pe cale orală. În țările în care ampicilina/sulbactamul nu este comercializat, amoxicilina/clavulanatul 500 mg până la 2 g la fiecare 6 ore a fost utilizat pentru regimul intravenos. Pacienții din grupul comparator ar putea fi, de asemenea, tratați cu vancomicină 1 g la fiecare 12 ore intravenos dacă MRSA a fost izolat de infecția piciorului. Pacienții din ambele grupuri de tratament care au avut bacili Gram-negativi izolați de locul infecției au putut, de asemenea, să primească aztreonam 1 până la 2 g la fiecare 8-12 ore intravenos. Toți pacienții au fost eligibili pentru a primi metode adecvate de tratament adjuvant, cum ar fi debridarea și încărcarea, așa cum este necesar în mod obișnuit în tratamentul infecțiilor piciorului diabetic, iar majoritatea pacienților au primit aceste tratamente. Au fost 241 de pacienți tratați cu linezolid și 120 de pacienți tratați cu comparator în populația studiată cu intenție de tratament (ITT). Două sute doisprezece (86%) pacienți tratați cu linezolid și 105 (85%) pacienți tratați cu comparator au fost evaluabili clinic. În populația ITT, ratele de vindecare au fost de 68.5% (165/241) la pacienții tratați cu linezolid și 64% (77/120) la pacienții tratați cu comparator, unde cei cu rezultate nedeterminate și lipsă au fost considerați eșecuri. Ratele de vindecare la pacienții evaluabili clinic (excluzând cei cu rezultate nedeterminate și lipsă) au fost de 83% (159/192) și 73% (74/101) la pacienții tratați cu linezolid și, respectiv, cu comparator. O analiză critică post-hoc s-a axat pe 121 de pacienți tratați cu linezolid și 60 de pacienți tratați cu comparator, care au avut un agent patogen Gram-pozitiv izolat de locul infecției sau din sânge, care au avut mai puține dovezi de osteomielită subiacentă decât populația totală studiată și care nu au primit antimicrobiene interzise. Pe baza acestei analize, ratele de vindecare au fost de 71% (86/121) la pacienții tratați cu linezolid și de 63% (38/60) la pacienții tratați cu comparator. Niciuna dintre analizele de mai sus nu a fost ajustată pentru utilizarea terapiilor adjuvante. Ratele de vindecare în funcție de agentul patogen pentru pacienții evaluabili microbiologic sunt prezentate în tabelul 14.

tabelul 14: ratele de vindecare la vizita la testul de vindecare pentru pacienții adulți evaluabili microbiologic cu infecții ale piciorului Diabetic

infecții enterococice rezistente la vancomicină

pacienții adulți cu infecție enterococică rezistentă la vancomicină documentată sau suspectată au fost înrolați într-un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, comparând o doză mare de ZYVOX (600 mg) cu o doză mică de ZYVOX (200 mg) administrat la fiecare 12 ore, fie intravenos (IV), fie oral, timp de 7 până la 28 de zile. Pacienților li se poate administra concomitent aztreonam sau aminoglicozide. Au fost 79 de pacienți randomizați la doze mari de linezolid și 66 la doze mici de linezolid. Populația în intenție de tratament (ITT) cu infecție enterococică rezistentă la vancomicină documentată la momentul inițial a constat din 65 de pacienți în brațul cu doză mare și 52 în brațul cu doză mică.

ratele de vindecare pentru populația ITT cu infecție enterococică rezistentă la vancomicină documentată la momentul inițial sunt prezentate în tabelul 15 în funcție de sursa infecției. Aceste rate de vindecare nu includ pacienții cu rezultate lipsă sau nedeterminate. Rata de vindecare a fost mai mare în brațul cu doză mare decât în brațul cu doză mică, deși diferența nu a fost semnificativă statistic la nivelul de 0, 05.

tabelul 15: Ratele de vindecare la vizita la testul de vindecare pentru pacienții adulți ITT cu infecții enterococice rezistente la vancomicină documentate la momentul inițial

copii și adolescenți

infecții datorate bacteriilor Gram-pozitive

Un studiu de siguranță și eficacitate a oferit experiență privind utilizarea ZYVOX la copii și adolescenți pentru tratamentul pneumoniei nosocomiale, infecțiilor complicate ale pielii și structurii pielii și altor infecții datorate agenților patogeni bacterieni Gram-pozitivi, inclusiv Staphylococcus aureus rezistent la meticilină și susceptibil și Enterococcus faecium rezistent la vancomicină. Pacienții pediatrici cu vârsta cuprinsă între naștere și 11 ani cu infecții cauzate de bacteriile Gram-pozitive documentate sau suspectate au fost înscriși într-un studiu randomizat, deschis, controlat de comparator. Unui grup de pacienți i s-a administrat ZYVOX injecție intravenoasă 10 mg/kg la fiecare 8 ore, urmată de Zyvox pentru suspensie orală 10 mg/kg la fiecare 8 ore. Un al doilea grup a primit vancomicină 10 până la 15 mg/kg intravenos la fiecare 6 până la 24 de ore, în funcție de vârstă și clearance-ul renal. Pacienții care au confirmat infecții cu VRE au fost plasați într-un al treilea braț al studiului și au primit ZYVOX 10 mg/kg la fiecare 8 ore intravenos și/sau oral. Toți pacienții au fost tratați timp de 10 până la 28 de zile și ar putea primi concomitent medicamente antibacteriene Gram-negative dacă este indicat clinic. În populația cu intenție de tratament (ITT), au existat 206 pacienți randomizați la linezolid și 102 pacienți randomizați la vancomicină. Ratele de vindecare pentru ITT, MITT și pacienții evaluabili clinic sunt prezentate în tabelul 16. După finalizarea studiului, 13 pacienți suplimentari cu vârste cuprinse între 4 zile și 16 ani au fost înrolați într-o extensie deschisă a brațului VRE al studiului. Tabelul 17 prezintă ratele clinice de vindecare în funcție de agentul patogen pentru pacienții evaluabili microbiologic, inclusiv pacienții evaluabili microbiologic cu Enterococcus faecium rezistent la vancomicină din extinderea acestui studiu.

tabelul 16: Ratele de vindecare la vizita de testare a vindecării pentru pacienții pediatrici cu intenție de tratament, cu intenție de tratament modificată și evaluabili clinic pentru populația generală și prin diagnosticul inițial selectat

tabelul 17: ratele de vindecare la vizita de testare a vindecării pentru pacienții pediatrici evaluabili microbiologic cu infecții datorate agenților patogeni Gram-pozitivi