Demografie și istoric familial

Un total de 130 de pacienți cu sindrom Leigh au fost înrolați în studiu, dintre care 11 perechi de frați. A existat o ușoară preponderență masculină (78 de bărbați; 52 de femei). Majoritatea pacienților au fost europeni (73,1%), urmați de nord-africani (9,2%), turci (3,8%), kurzi (2,3%) și alte grupuri etnice (11,6%).

consangvinitatea parentală a fost prezentă la 31 de pacienți din 24 de familii. Acestea erau Europene (n = 7), Nord-africane (n = 7), turcești (n = 4), kurde (n = 2), Pakistaneze (n = 2), Libaneze (N = 1) și irakiene (N = 1). Prezența tulburărilor mitocondriale care nu îndeplineau criteriile sindromului Leigh a fost raportată la frați la trei dintre pacienții noștri cu sindrom Leigh. Doi dintre ei, unul cu encefalopatie neonatală și altul cu cardiomiopatie infantilă au murit devreme și autopsia nu a fost efectuată. Al treilea se referă la un frate cu trăsături clinice și curs similar cu fratele său cu sindrom Leigh, dar fără constatările neuroimagistice descrise în criteriul nostru de includere (ii).

constatările neurologice anormale au fost raportate la trei mame la copii cu sindrom Leigh, care au purtat aceleași mutații ca și copiii lor-două cu deficit de PDHc și una cu o mutație patogenă în MT-ATP6. Una dintre aceste mame a suferit de polineuropatie și ataxie, o mamă a avut tremor intenționat, hiperreflexie a extremităților inferioare, pes cavus și dificultăți de mers pe tocuri, iar a treia mamă a avut tremor intenționat și de repaus.

istoric Perinatal

19 pacienți (14, 6%) s-au născut prematur. Majoritatea sarcinilor au fost lipsite de evenimente (77,7%); cele mai frecvente cauze ale sarcinii complicate au fost preeclampsia și oligohidramnios. 13 pacienți (10,0%) s-au născut mici pentru vârsta gestațională, în timp ce doi pacienți au prezentat restricții de creștere intrauterină. Microcefalia a fost evidentă la naștere la șase pacienți (4,6%). Scorul mediu Apgar la 1, 5 și 10 minute a fost de 9-9-10 (Q25: 7-9-9; Q75: 9-10-10). Nouă pacienți (6,9%) au avut dificultăți respiratorii la naștere, dintre care opt au necesitat următoarele intervenții: intubație/ventilație (n = 4), oxigen prin mască (n = 2) și CPAP nazal (n = 2). S-a raportat că 30 de pacienți (23,1%) au prezentat semne patologice la naștere, care, în afară de dificultățile respiratorii, au fost hipotonie /floppiness (n = 7); complicații cardiace (n = 5); acidoză lactică (n = 4); dificultăți de hrănire /supt (n = 3); dismaturitate (n = 2); hipoglicemie (n = 2); hiperbilirubinemie (n = 2); hiperamonemie (n = 2); crize epileptice (n = 1); hipertonie (N = 1); contracturi (n = 1), Caracteristici dismorfice (n = 1) și lactat plasmatic crescut cu hiponatremie (n = 1).

debutul bolii și vârsta la testarea diagnostică

vârsta mediană a debutului bolii a fost de 7 luni, 80,8% prezentând până la vârsta de 2 ani (Figura 1). Nu s-a observat nicio diferență între sexe în ceea ce privește vârsta de debut (p = 0,775). Debutul Perinatal al bolii a fost raportat la 17 pacienți (13.1%), în timp ce trei pacienți au fost raportați ca având debut intrauterin. Unul dintre acești pacienți a avut cardiomegalie și ventricule mărite și chisturi germinolitice la ultrasunete prenatale, precum și hipotonie și acidoză lactică la naștere; etiologia genetică la acest pacient este încă necunoscută. Al doilea pacient cu debut intrauterin raportat a prezentat contracturi la naștere, a avut un scor Apgar de 2-5-8 și complicații respiratorii care au necesitat intubare. S-a constatat că acest pacient are mutații SUCLA2. Al treilea pacient a avut sindromul Leigh asociat cu MT-ND3 și un istoric perinatal necunoscut.

vârsta mediană a debutului bolii.

pacienții cu cea mai recentă vârstă de debut-peste percentila 90 a distribuției vârstei de debut a tuturor pacienților incluși-au fost 13 pacienți cu vârsta de debut peste 4, 9 ani. Prezentările lor clinice și evoluția bolii sunt rezumate în tabelul 1.

pacienții au fost supuși testelor diagnostice pentru suspiciune de boală mitocondrială la o vârstă mediană de 2,3 ani (Interval interquartil Q25-Q75: 0,8-6,3 ani). Timpul mediu scurs de la debutul bolii până la testarea diagnostică a fost de 0,9 ani (Interval interquartil Q25-Q75: 0,2-3,1 ani).

caracteristici clinice la debut

sindromul Leigh a prezentat inițial rezultate motorii anormale la marea majoritate a pacienților (82, 8%). Alte caracteristici comune au fost constatările oculare anormale (25,0%), dificultățile de hrănire/supt (14,1%), crizele epileptice (13,3%) și incapacitatea de a prospera (10,2%). Caracteristicile clinice la debut în raport cu vârsta la debut sunt prezentate în Figura 2.

Prezentare generală a caracteristicilor clinice la debut.

caracteristici clinice pe parcursul evoluției bolii

o prezentare generală a caracteristicilor clinice ale pacienților este prezentată în tabelul 2. Cele mai frecvente caracteristici clinice au fost rezultatele anormale ale motorului (99,2%), urmate de rezultatele anormale ale ochiului (60,8%) (Tabelul 2). Mai mult de jumătate dintre pacienți au avut cel puțin trei sisteme de organe afectate în cursul bolii. Cele trei sisteme implicate cel mai frecvent au fost sistemul motor, vizual și gastro-intestinal (Tabelul 2).

constatări motorii anormale

hipotonia a fost cea mai frecventă constatare motorie (74,6%), urmată de reflexe tendinoase anormale (47,7%) și distonie (44,6%) (tabelul 3). Cele mai frecvente caracteristici motorii au fost hipotonia observată la 59,2%, reflexele tendinoase anormale (14,6%) și ataxia (12,3%) (fișier suplimentar 2: Tabelul S2). Relația dintre constatările motorii la debut și vârsta la debutul sindromului Leigh sunt prezentate în Figura 3. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).

Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.

constatări oculare anormale

constatări oculare anormale au fost prezente la 79 de pacienți (60,8%), cele mai răspândite fiind nistagmusul (23,8%), urmat de strabism (19,2%), tulburări vizuale (16,2%), atrofie optică (14,6%), ptoză (13,1%) și oftalmoplegie (12,3%).

convulsii epileptice

crizele epileptice au fost raportate la 51 de pacienți (39,2%) și au fost clasificate în funcție de ILAE după cum urmează: convulsii generalizate (22,3%), convulsii focale (14,6%) și spasme epileptice (6,1%). În subgrupul de pacienți cu convulsii generalizate, crizele mioclonice au fost raportate la opt pacienți și absența epilepsiei la trei pacienți. Rezistența la tratamentul antiepileptic a fost raportată la 16 pacienți.

disfuncția respiratorie

disfuncția respiratorie a fost prezentă la 37,7%, hiperventilația și / sau modelul respirator anormal fiind tipul cel mai răspândit (20,0%), urmat de apnee (16,1%), boală respiratorie obstructivă sau restrictivă (13,8%) și hipoventilație centrală (10,0%).

disfuncție cardiacă

disfuncția cardiacă a fost prezentă la 23 de pacienți (17.7%), cu mai mult de jumătate având cardiomiopatie hipertrofică (9,2%). Aritmia / defectele de conducere au fost raportate la cinci pacienți, iar cardiomiopatia dilatativă a fost raportată la doi pacienți.

alte caracteristici clinice

59 pacienți s-au manifestat cu dificultăți de hrănire (45, 4%) suficiente pentru a necesita hrănire prin tub (20, 0%) și / sau gastrostomie (33, 0%). Retardul Mental a fost găsit la 48 de pacienți (36,9%). Severitatea retardului mental a fost clasificată ca ușoară la 11 pacienți, moderată la 17, severă la 15, profundă la trei și nespecificată la doi pacienți. Afectarea auzului a fost identificată la 25 de pacienți și a fost senzorineurală la 22, conductivă la doi și amestecată la un pacient. Disfuncția hepatică a fost prezentă la 16 pacienți (12,3%), cu transaminaze hepatice crescute la 12; anomalii structurale definite prin ecografie sau biopsie, inclusiv steatoză hepatică și/sau fibroză la patru; insuficiență hepatică severă la doi și hepatomegalie la doi pacienți. Microcefalia a fost prezentă la 15 pacienți (11,5%).

alte constatări raportate în ordinea descrescătoare a frecvenței au fost: disfuncție gastro-intestinală – inclusiv constipație, diaree, disfagie, vărsături, gastrită, megacolon, paralizie intestinală (11,5%); dizartrie (11,5%); hiperhidroză/transpirație excesivă (9,2%); întârziere motorie (9,2%); neuropatie periferică (6,9%); scolioză (6,9%); întârziere de vorbire (6,1%); disfuncție renală (5,4%); tulburări de somn (2,3%); hipotermie/hipertermie (2,3%); tulburări psihotice (1, 5%) și disfuncție hematologică la doi pacienți, dintre care unul avea talasemie B minoră, iar altul a dezvoltat anemie și trombocitopenie mai târziu în cursul evoluției bolii.

descoperiri biochimice, histologice și genetice

principalele descoperiri biochimice, histologice și genetice sunt rezumate în tabelul 4. 25% dintre pacienții cu valori disponibile ale lactatului au avut un lactat Maxim în sânge și/sau lichidul cefalorahidian (LCR) sub sau egal cu 2, 4 mmol/l, care au fost considerate normale. Dintre acei pacienți cu niveluri normale de lactat pe toată durata evoluției bolii, 10 pacienți au avut boală verificată genetic (Tabelul 4). Creșterea lactatului în LCR (>2.4 mmol/l) a fost asociată cu debutul precoce al sindromului Leigh înainte de vârsta de 6 luni (p = 0,013), prezența hipotoniei (p = 0,002), exacerbări acute și / sau recăderi (p = 0,014), leziuni ale trunchiului cerebral la neuroimagistică (p = 0,002) și absența distoniei (p = 0,011). Nu s-au găsit corelații între nivelurile de lactat din LCR și antecedente de convulsii, rezultate clinice anormale, altele decât hipotonia, rezultate neuroimagistice specifice sau rezultatul supraviețuirii.

activitatea anormală a enzimei lanțului respirator a fost găsită la 70% dintre pacienții examinați, cea mai răspândită fiind deficiența complexă I. La 24 din 57 de pacienți cu rezultate histologice anormale în mușchi, a fost găsit cel puțin unul dintre următoarele: deficit de citocrom C oxidază, deficit de succinat dehidrogenază, fibre roșii zdrențuite și semne de proliferare mitocondrială anormală. Etiologia genetică a fost confirmată la 77 de pacienți (59,2%) dintre care mutațiile ADN nucleare au fost mult mai frecvente decât mutațiile ADN mitocondriale (37,7% și, respectiv, 21,5%) (Tabelul 4).

exacerbări Acute

populația studiată a fost urmărită pentru o perioadă mediană de 9, 6 ani de la debutul bolii. În total, 56,9% dintre pacienți au prezentat cel puțin o exacerbare acută care a necesitat spitalizare în cursul evoluției bolii, 43.8% în anul precedent. Dintre acestea, un sfert au avut cel puțin trei exacerbări în cursul anului precedent. Terapia intensivă a fost necesară la 39,2% dintre pacienții spitalizați. Principala cauză a exacerbării acute a fost infecția (60,8%); alte cauze au inclus complicații respiratorii (13,5%), episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (4,0%) și nutriție necorespunzătoare sau deshidratare (4,0%).

starea de supraviețuire

53 de pacienți erau în viață la momentul analizei datelor (40, 8%), 51 erau morți (39, 2%) și 26 (20, 0%) au fost pierduți din urmărire. Vârsta medie la deces a fost de 2,4 ani (Interval: 1 lună – 21 ani). Timpul median scurs de la debutul bolii până la deces a fost de 1,8 ani. Principalele cauze ale decesului au fost complicațiile respiratorii (51,0%), progresia sindromului Leigh (17,6%) sau infecția (17,6%). Analiza supraviețuirii pentru populația studiată este prezentată în Figura 4.

curba de supraviețuire Kaplan-Meier.

factori asociați cu exacerbări acute și/sau recidive

următorii factori au fost analizați utilizând o analiză univariată: sex, vârstă la debut sub 6 luni, semne patologice la naștere, deficiență complexă IV, boală verificată genetic, mutații ale ADN-ului mitocondrial, mutații nucleare, prezența unor defecte genetice specifice (adică SUCLA2; slc19a3; surf1; mt-atp6; NADH dehidrogenază mitocondrială 1 până la 6), patologie musculară, disfuncție a trunchiului cerebral la neuroimagistică, disfuncție ganglionară bazală în monoterapie la neuroimagistică și prezența oricăreia dintre următoarele caracteristici clinice – distonie, ataxie, crize epileptice, disfuncție cardiacă, eșec de prosperare, disfuncție hepatică. Dintre acestea, prezența semnelor patologice la naștere și istoricul convulsiilor epileptice au arătat o asociere semnificativă cu apariția mai mare a exacerbărilor și/sau recidivelor acute. Prezența disfuncției ganglionilor bazali în monoterapie pe neuroimagistică a fost asociată semnificativ cu apariția mai mică a exacerbărilor acute și/sau a recidivelor.

am testat apoi acești factori folosind analiza de regresie logistică multiplă. Acest lucru a confirmat că prezența semnelor patologice la naștere și istoricul convulsiilor epileptice sunt cei doi factori asociați semnificativ cu apariția mai mare a exacerbărilor și/sau recidivelor acute (p = 0, 0081 și, respectiv, p = 0, 0005).

factori asociați cu supraviețuirea

aceiași factori au fost analizați pentru asocierea lor cu supraviețuirea pacientului, împreună cu apariția exacerbărilor / recidivelor acute și necesitatea terapiei intensive. Analiza univariată a arătat că următoarele au fost asociate cu supraviețuirea mai slabă: vârsta de debut sub sau egală cu 6 luni, antecedente de crize epileptice, eșec de prosperare, spitalizare în unitatea de terapie intensivă, boală verificată genetic, mutații SLC19A3, mt.8993 t> mutația G, mutațiile SURF1 și leziunile trunchiului cerebral pe neuroimagistică. Analiza multivariată a confirmat că vârsta de debut înainte de 6 luni, eșecul de a prospera, leziunile trunchiului cerebral pe neuroimagistică și cerința de terapie intensivă sunt predictori ai supraviețuirii mai sărace (figurile 5, 6, 7 și 8, fișierul suplimentar 3: figura S1).

curba de supraviețuire Kaplan-Meier pentru debutul bolii înainte față de vârsta de 6 luni.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.