efecte Adverse ale opioidelor

reacții adverse frecvente

utilizarea opioidelor, atât pe termen scurt, cât și pe termen lung, este asociată cu o rată ridicată a efectelor adverse multiple. RR cumulat este estimat a fi 1,55 (IÎ 95%: 1,41–1,70) pentru orice eveniment advers și 4,05 (IÎ 95%: 3,06–5,38) pentru abandonul școlar datorat evenimentelor adverse. Efectele Adverse apar la toate intervalele de doze, deși frecvența crește odată cu utilizarea zilnică de opioide (comparativ cu utilizarea intermitentă), doze mai mari, terapie pe termen lung, polifarmacie și scăderea funcției renale sau hepatice. Efectele Adverse sunt adesea invocate motive pentru întreruperea tratamentului în studiile clinice; 33% dintre subiecți au renunțat la un studiu deschis în timpul fazei de titrare sau de întreținere și 60% s-au retras dintr-un alt studiu din cauza efectelor secundare (Tabelul 1, Tabelul 2 & Tabelul 3). Până la 80% dintre pacienți prezintă cel puțin un eveniment advers, cele mai frecvente fiind efectele secundare gastro-intestinale și ale SNC. În cadrul studiilor, un procent ridicat de pacienți prezintă gură uscată (42%), constipație (20-41%), transpirație (34%), Creștere în greutate (29%), somnolență (14-29%), probleme cu somnul (25%), deficite de memorie (24%), pierderea poftei de mâncare (23%), greață (17-33%), deficite de concentrare (19%), oboseală (19%), disfuncție sexuală (18%), amețeli (12-22%), vărsături (11-15%), prurit/piele uscată (10%) și retenție urinară. În timp ce toleranța se dezvoltă la majoritatea efectelor secundare, constipația nu se îmbunătățește în timp și sunt necesare măsuri profilactice pentru îmbunătățirea laxării.

endocrinopatia opioidă – efectele supresiei Hipotalamopituitare–suprarenale& –axele gonadale

în ultimul deceniu, modificările induse de opioide ale funcției endocrine, în special disfuncția sexuală și hipogonadismul, au fost raportate la bărbați și femei cu opiacee orale cu eliberare intratecală, transdermică sau susținută. Opioidele inhibă eliberarea hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) și a hormonilor de eliberare a corticotrofinei din hipotalamus și scad nivelurile circulante ale hormonului luteinizant (LH), hormonului de stimulare a foliculului (FSH), hormonului adrenocorticotropic (ACTH) și endorfinei din hipofiză. Scăderea hormonilor trofici hipofizari suprimă eliberarea cortizolului, testosteronului și estrogenului. O inhibare puternică a producției de androgeni apare rapid după administrarea de opioide și există unele dovezi pentru o scădere dependentă de doză a androgenilor, care afectează majoritatea pacienților tratați cu opioide cu eliberare susținută. Hipogonadismul hipogonadotropic se manifestă clinic la bărbați ca scăderea libidoului, disfuncție erectilă, scăderea excitării și satisfacției sexuale, oboseală, depresie, bufeuri și transpirații nocturne. Femeile devin amenoreice sau dezvoltă cicluri menstruale anovulatorii și au raportat scăderea libidoului la scurt timp după inițierea tratamentului cu analgezice opioide cu acțiune susținută. Suplimentarea hormonală cu testosteron la bărbați și estrogen și progestin la femei îmbunătățește libidoul. Infertilitatea este o consecință negativă majoră pentru sănătate a nivelurilor scăzute de GnRH, FSH și LH la femei. Fără eliberarea pulsatilă a GnRH, secreția de FSH și LH de către hipofiza anterioară se oprește și există un eșec al dezvoltării foliculare și al ovulației. Alte efecte mai puțin apreciate, dar grave ale testosteronului scăzut sunt osteoporoza, riscul crescut de fractură, masa musculară diminuată, masa crescută de grăsime și anemia. Se recomandă ca screeningul pentru endocrinopatia opioidă să fie de rutină la pacienții cu CNCP tratați cu opioide pentru a permite identificarea și tratamentul precoce.

depresie respiratorie& decese legate de opioide

ratele de deces cauzate de supradoze de droguri neintenționate în SUA au crescut cu 124% între 1999 și 2007. Opioidele au fost în mare parte responsabile de această tendință ascendentă, iar în 2008 au reprezentat 73,8% din totalul deceselor cauzate de supradoze de medicamente eliberate pe bază de rețetă, depășind decesele cauzate de heroină și cocaină combinate. Ratele de supradozaj cu opioide la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 15 și 19 ani au crescut, de asemenea, între 2000 și 2009 și au explicat parțial dublarea ratelor de deces de la 1,7 la 3,3 la 101 000 în acest timp. Creșterea otrăvirii medicamentoase a coincis cu o creștere dramatică a prescripției de opioide puternice pentru tratamentele CP în anii 1990. vânzările de opioide au crescut între 1999 și 2010 și până în 2010 ‘s-au vândut suficiente OPR pentru a medica fiecare adult American cu 5 mg de hidrocodonă la fiecare 4 ore timp de 1 lună’. Majoritatea deceselor legate de opioide sunt atribuite utilizării crescute a hidrocodonei, oxicodonei și metadonei. Pacienții cu PC care urmează terapie pe termen lung cu opioide și cei cu utilizare non-medicală sunt cele două grupuri principale cu risc de supradozaj cu opioide. În populația PC, riscul de decese legate de opioide crește în prezența terapiei cu doze mari de opioide, utilizarea concomitentă a deprimanților SNC, apneea de somn, obezitatea, utilizarea necorespunzătoare a opioidelor pe bază de prescripție medicală sau abuzul de substanțe. Se estimează că 20% pacienți cu durere primesc opioide la >100 mg/zi MED (10% de la un singur medic și 10% de la mai mulți furnizori) și reprezintă 80% din decesele cauzate de supradozajul cu opioide. Restul de 80% pacienți sunt prescrise doze mai mici de opioide (<100 mg/zi MED) și reprezintă 20% din toate supradozele de medicamente eliberate pe bază de rețetă. O doză zilnică maximă prescrisă de 100 mg xctm este asociată cu un risc relativ ajustat (RR) de 7, 18 (IÎ 95%: 4, 85–10, 65) și o creștere de 8, 9 ori a ratei supradozajului (1, 8% rata supradozajului anual) comparativ cu <20 mg/zi de opioide (0, 2% rata supradozajului anual). Se raportează o asociere puternică între doza zilnică de opioid și mortalitatea. O creștere semnificativă a deceselor legate de opioide se observă chiar și la doze intermediare (50-99 mg/zi MED), iar rata mortalității a crescut de trei ori la doza zilnică medie de 200 mg sau mai mult echivalent morfină (OR: 2,88; IÎ 95%: 1, 79–4, 63) în raport cu dozele zilnice de <20 mg morfină sau echivalent. Depresia respiratorie, o complicație potențial letală a terapiei cu opioide apare atunci când dozele inițiale sunt prea mari, opioidele sunt titrate prea rapid sau opioidele sunt combinate cu alte medicamente care pot potența depresia respiratorie indusă de opioide, cum ar fi benzodiazepinele. Cele mai multe decese apar noaptea și, în loc să îmbunătățească somnul, opioidele cu acțiune lungă produc mai multe efecte adverse în timpul nopții. Utilizarea concomitentă a medicamentelor, în special sedativele nocturne, obezitatea și apneea de somn cresc riscul. Se observă o relație dependentă de doză între consumul cronic de opioide, apneea centrală de somn și respirația ataxică și aceasta este mai frecventă la o doză de morfină echivalentă cu 200 mg sau mai mare (OR: 15,4; p = .017). Datorită unui risc mai mare de deprimare respiratorie la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare, cerebrovasculare sau respiratorii comorbide, tratamentul cu opioide trebuie inițiat cu o doză cât mai mică posibil și orice creștere ulterioară a dozei trebuie monitorizată îndeaproape.

decese subite& toxicitate Cardică indusă de opioide

moartea subită este o problemă potențială cu toate opioidele, în special la doze mari și cu medicamente care prelungesc intervalul QTc, de exemplu, metadona. În cazul metadonei, unde ratele mortalității sunt disproporționat mai mari decât ratele de prescripție, creșterea deceselor este parțial o reflectare a proprietăților proaritmice ale metadonei. Metadona este un inhibitor puternic al canalului ionic de potasiu redresor întârziat (IKr) și determină interval QTc prelungit și torsada vârfurilor (TdP) la persoanele sensibile. Riscul de TdP și moarte subită crește la un QTc >500 ms. buprenorfina și morfina cu eliberare prelungită prelungesc, de asemenea, QTc, dar au consecințe semnificativ mai puține și morbiditate mai mică în ceea ce privește TdP și moartea subită cardiacă. Recomandările actuale pentru prescrierea metadonei includ EKG de screening pentru identificarea celor cu QTc 450, repetarea EKG la 1 lună și la intervale anuale sau ori de câte ori doza depășește 100 mg/zi, întreruperea sau reducerea dozei de metadonă dacă intervalul QTc este de 500 ms și limitarea utilizării medicamentelor care posedă proprietăți de prelungire a QTc sau încetinesc eliminarea metadonei.

abuzul de opioide, abuzul& utilizarea nocivă

în 1994, OMS a dezvoltat un lexicon pentru a oferi definiții pentru termenii privind alcoolul, tutunul și alte medicamente. Descrie ” abuzul (droguri, alcool, substanțe chimice, substanțe sau substanțe psihoactive) este un grup de termeni folosiți pe scară largă, dar cu semnificații diferite. În DSM-IIIR, abuzul de substanțe psihoactive este definit ca un model dezadaptativ de utilizare indicat de …utilizare continuă, în ciuda cunoștințelor de a avea o problemă socială, profesională, psihologică sau fizică persistentă sau recurentă care este cauzată sau exacerbată de utilizarea (sau de) utilizarea recurentă în situații în care este periculoasă fizic”. Termenul ‘abuz’ este uneori folosit dezaprobator pentru a se referi la orice utilizare, în special a drogurilor ilicite. Din cauza ambiguității sale, termenul nu este utilizat în ICD-10; utilizarea dăunătoare și utilizarea periculoasă sunt termenii echivalenți. În alte contexte, abuzul s-a referit la modele de utilizare non-medicale sau nesancționate, indiferent de consecințe. Astfel, definiția publicată în 1969 de Comitetul de experți al OMS pentru dependența de droguri a fost „consumul excesiv de droguri persistent sau sporadic incompatibil cu sau fără legătură cu practica medicală acceptabilă”. Utilizarea dăunătoare conform ICD-10 este „un model de utilizare a substanțelor psihoactive care provoacă daune sănătății. Daunele pot fi fizice (de ex., hepatită după injectarea de medicamente) sau mentale (de exemplu, episoade depresive secundare consumului intens de alcool). Utilizarea dăunătoare în mod obișnuit, dar nu invariabil, are consecințe sociale adverse; consecințele sociale în sine, totuși, nu sunt suficiente pentru a justifica un diagnostic de utilizare dăunătoare”. Termenul înlocuiește ‘utilizarea non-dependentă’ ca termen de diagnostic. Utilizarea periculoasă este ‘ un model de utilizare substanță care crește riscul de consecințe nocive pentru utilizator. Unele ar limita consecințele la sănătatea fizică și mentală; unele ar include și consecințe sociale. Spre deosebire de utilizarea dăunătoare, periculos se referă la modele de utilizare care au o semnificație pentru sănătatea publică, în ciuda absenței oricărei tulburări actuale la utilizatorul individual. Termenul este utilizat în prezent de OMS, dar nu este un termen de diagnostic în ICD-10. Societatea Americană de Medicină a dependenței, Academia Americană de Medicină a durerii și Societatea Americană a durerii definesc abuzul de medicamente pe bază de prescripție medicală ca „utilizarea unui medicament (în scop medical), altul decât cel indicat sau indicat, indiferent dacă este intenționat sau neintenționat și dacă rezultă sau nu vătămări” și abuzul de droguri pe bază de rețetă ca „orice utilizare a unui medicament ilegal și autoadministrarea intenționată a unui medicament pentru un scop non-medical, cum ar fi Modificarea stării de conștiință, de exemplu, ridicarea”. Ratele abuzului de opioide la pacienții cu PC, care urmează terapie cu opioide pe termen lung, au fost raportate în mod diferit ca fiind de 5-26%. Tulburarea consumului de opioide într-un eșantion de îngrijire primară care primește terapie zilnică cu opioide (n: 801) este de patru ori mai mare decât în populația generală (3,8% față de 0,9%). Abuzul de droguri pe bază de rețetă este problema drogurilor cu cea mai rapidă creștere din SUA. Datele din Sondajul Național 2002-2005 privind consumul de droguri și sănătatea (NSDUH), au arătat că o medie anuală de 4,8% persoane (11,4 milioane de persoane) din SUA, în vârstă de 12 ani sau mai mult, a folosit un calmant pe bază de rețetă non-medical în ultimele 12 luni. Aproximativ 5,2 milioane de persoane din SUA au raportat utilizarea analgezicelor eliberate pe bază de rețetă non-medical în luna precedentă, în creștere față de 4,7 milioane în 2005. Costurile medii anuale directe de îngrijire a sănătății pentru pacienții care abuzează de opioide sunt de 8,7 ori mai mari decât cei care nu abuzează. Hidrocodona, oxicodona și metadona sunt cele mai frecvent abuzate opioide. Factorii de risc pentru abuzul de droguri pe bază de rețetă includ un istoric familial de tulburare de consum de substanțe (SUD), ispășirea timpului în închisoare, trăirea în comunități rurale sărace, vârsta mai mică, sexul masculin, rasa albă, limitările funcționale legate de durere, tulburarea de stres post-traumatic sau boala mintală. Un istoric de tulburare de boală mintală (OR: 1,46; p = 0,005) și abuz de substanțe (OR: 2,34; p < 0,001), sunt predictori moderați până la puternici ai abuzului/dependenței de opioide. Tulburările de sănătate mintală reprezintă un număr mai mare de populație cu risc din cauza unei prevalențe mai mari a sănătății mintale d/o (45,3%) față de SUD (7,6%) în CNCP. Pacienții cu PC adesea induc în eroare medicii cu privire la consumul ilicit de droguri. Există o asociere puternică a patru comportamente aberante legate de droguri (ADRB) cu abuzul de substanțe și dependența de opioide (OR: 48.27; 13.63–171.04). Cele patru ADRBs sunt: sedarea, utilizarea opioidelor din motive non-dureroase, creșterea dozei fără autorizație și simțirea în stare de ebrietate atunci când se utilizează opioide. Tratamentul cu doze zilnice mari (>120 mg/zi MED), o cantitate mai mare de opioide eliberate pe bază de prescripție medicală și utilizarea medicamentelor cu durată scurtă de acțiune crește riscul de utilizare necorespunzătoare a opioidelor. Niciunul dintre acești factori nu prezintă un risc crescut, dar atunci când mai mulți factori de risc coexistă la același individ, riscul de abuz de droguri crește semnificativ. Astfel, un pacient cu durere la doze stabile de opioide, în condiții controlate și absența factorilor genetici sau psihosociali nu prezintă un risc mai mare. Pe de altă parte, un pacient cu antecedente personale sau familiale de abuz de substanțe și factori de risc psihosociali coexistenți prezintă un risc crescut, mai ales dacă tratamentul cu opioide este nestructurat și nu este monitorizat cu atenție. Diagnosticarea corectă a dependenței la pacienții cu CP care primesc opioide este complexă. Gestionarea pacientului cu durere și abuzul de opioide coexistent este la fel de dificilă. Chiar și la pacienții mai în vârstă, dependența, abuzul și direcționarea greșită a opioidelor prescrise sunt îngrijorătoare.

în mod clar, este necesară schimbarea practicilor de prescriere pentru a reduce tendința ascendentă a morbidității și mortalității legate de opioide. Furnizorii ar trebui să ia în considerare cu atenție riscurile și beneficiile terapiei cu opioide la fiecare pacient, să evite creșterea frecventă a dozei și terapia cu doze mari și să întrerupă terapia cu opioide dacă durerea și funcția nu se îmbunătățesc în ciuda unui studiu adecvat. Înainte și în timpul tratamentului cu opioide, toți pacienții trebuie examinați cu atenție și monitorizați pentru utilizare necorespunzătoare și abuz. Datele din programele de monitorizare a medicamentelor eliberate pe bază de prescripție medicală și cererile de asigurare, acolo unde sunt disponibile, ar trebui utilizate pentru a identifica și a aborda abuzul și abuzul. Dovezi recente sugerează că educația furnizorilor și schimbările în practicile de prescriere sunt asociate cu scăderea deceselor legate de opiacee. În statul Utah, furnizorii au fost educați cu privire la șase practici sigure de prescriere a opioidelor: începeți scăzut și mergeți lent, obțineți studii de somn pentru toți pacienții cu doze moderate sau mari de orice opioid cu acțiune îndelungată, obțineți EKG-uri pentru creșterea dozei de metadonă până la și peste 50 mg/zi, evitați ajutoarele pentru somn și benzodiazepinele cu opioide, evitați opioidele cu acțiune îndelungată în durerea acută și educați pacienții și familiile acestora cu privire la riscuri. Această educație de bază a furnizorului a fost asociată cu scăderea ratelor de deces legate de prescripția opioidelor și îmbunătățirea comportamentelor de prescriere auto-raportate ale furnizorului. O scădere de 14% a numărului de decese neintenționate prin supradozaj din cauza opioidelor eliberate pe bază de prescripție medicală a fost raportată în doar 1 an. În 2007, sistemul de compensare a lucrătorilor din Washington (WA) a introdus o doză de avertizare”steag galben”și a necesitat consultarea medicamentelor pentru durere la pacienții CNCP care au primit >120 mg/zi MED de opioide cu acțiune lungă și care nu demonstrează nicio îmbunătățire substanțială a durerii și funcției. După adoptarea acestor linii directoare, numărul lucrătorilor WA reclamanți tratați cu opioide, doza zilnică medie pentru opioide cu acțiune îndelungată și procentul reclamanților cu pierderi de timp pentru dozele de opioide, 120 mg/zi med a scăzut pentru prima dată din 1999, anul în care reglementările privind opioidele au fost liberalizate în WA. O scădere substanțială a dozei medii zilnice de opioide cu durată lungă de acțiune DEA Schema II (cu 27%) și proporția lucrătorilor la doze de 120 mg/zi med (cu 35%) a fost urmată de o scădere cu 50% a numărului de decese neintenționate legate de opioide eliberate pe bază de prescripție medicală (din 2009-2010) în rândul lucrătorilor răniți.