boala aterosclerotică intracraniană (ICAD) este o cauză principală de accident vascular cerebral ischemic în Statele Unite și în întreaga lume.1 factorii de risc pentru ICAD simptomatic și asimptomatic includ vârsta, rasa asiatică și neagră, hipertensiunea, diabetul zaharat, hiperlipidemia, sindromul metabolic, stilul de viață sedentar și fumatul.2 mecanismele de accident vascular cerebral în ICAD includ embolizarea arterei-arterei, boala perforatorului și perfuzia distală afectată.1 de-a lungul anilor, progresele în diagnosticul și tratamentul ICAD (figura) au condus la o reducere a ratelor de accident vascular cerebral,2 dar riscul de recurență a accidentului vascular cerebral rămâne ridicat, ajungând până la 12% în primul an, în ciuda tratamentului medical optim.3,4 prin urmare, este imperativ să se îmbunătățească strategiile de prevenire a accidentelor vasculare cerebrale. Această revizuire își propune să acopere evoluția opțiunilor de tratament anterioare, actuale și potențiale viitoare, bazate pe studii și orientări majore.

tratamente medicale

terapie antitrombotică

terapia antitrombotică este un tratament important la pacienții cu ICAD. Aspirina este cel mai utilizat agent antiplachetar; cu toate acestea, la pacienții cu ICAD simptomatic, monoterapia cu aspirină a fost asociată cu o rată relativ ridicată de accident vascular cerebral recurent.5 studiile wasid (boala intracraniană simptomatică warfarină-aspirină) nu au arătat nicio diferență în ceea ce privește accidentul vascular cerebral recurent sau moartea la 2 ani între warfarină și aspirină (tabel) pentru pacienții cu ICAD care provoacă stenoză de 50% până la 99%. Rata de accident vascular cerebral recurent a fost similară între brațele de randomizare, dar brațul cu warfarină a avut o rată de deces semnificativ mai mare la o medie de 2 ani de urmărire în comparație cu brațul cu aspirină (9,7% față de 4,3%) și hemoragie semnificativ mai mare (8,3% față de 3,2%).6 După WASID, terapia antiplachetară a fost standard de îngrijire pentru ICAD, deși anticoagulantele orale directe mai noi și mai sigure nu au fost încă studiate la pacienții cu ICAD.

terapia antiplachetară dublă la pacienții cu ICAD simptomatic timp de 90 de zile a fost utilizată în studiul SAMMPRIS (Stenting și terapie medicală agresivă pentru prevenirea accidentului vascular cerebral recurent în stenoza intracraniană), care a demonstrat o rată mai mică de accident vascular cerebral recurent la pacienții cu ICAD cu stenoză de 70% până la 99% comparativ cu grupurile de control istorice.6 deși acest efect a fost atribuit și controlului factorilor de risc și modificărilor stilului de viață,7 există dovezi suplimentare care sugerează că dubla antiplachetară a redus riscul reapariției accidentului vascular cerebral. Studiul CHANCE (Clopidogrel cu aspirină în accident vascular cerebral acut Minor sau atac Ischemic tranzitor) a studiat terapia antitrombotică dublă la pacienții cu accident vascular cerebral minor sau atac ischemic tranzitor. O analiză secundară a 608 pacienți înrolați în CHANCE cu dovezi de stenoză intracraniană la angiografia prin rezonanță magnetică a arătat o tendință spre mai puține evenimente cu terapie antitrombotică dublă față de aspirină (risc relativ , 0, 79 ).8 cu toate acestea, în acest studiu, unele dintre leziunile vasculare ar fi putut fi asimptomatice și, prin urmare, eficacitatea terapiei antiplachetare duale pe termen scurt la cei cu ICAD simptomatic nu este bine stabilită. Pe baza SAMMPRIS, liniile directoare actuale ale American Heart Association pentru prevenirea accidentului vascular cerebral secundar specifică faptul că pentru pacienții cu accident vascular cerebral recent sau atac ischemic tranzitor (în decurs de 30 de zile) care este atribuit stenozei severe (70% -99%) a unei artere intracraniene majore, terapia dublă antiplachetară timp de 90 de zile ar putea fi rezonabilă.9

sunt necesare studii suplimentare pentru a determina terapia antitrombotică optimă și durata la pacienții cu ICAD. În special, sunt necesare studii pentru a testa beneficiul adăugării unui anticoagulant oral direct în doză mică la terapia antiplachetară, similar studiilor efectuate la pacienții cu ateroscleroză coronariană.10 o altă întrebare remarcabilă este dacă înlocuirea clopidogrelului cu ticagrelor la pacienții cu rezistență la clopidogrel este benefică sau dacă alte terapii antiplachetare, cum ar fi cilostazol sau prasugrel, ar putea avea efecte sinergice cu aspirina.

modificarea factorilor de risc

promovarea unui stil de viață sănătos este esențială pentru prevenirea accidentelor vasculare cerebrale primare și secundare, inclusiv renunțarea la fumat, activitatea fizică adecvată și implementarea obiceiurilor alimentare sănătoase.9 în plus, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat și nivelurile crescute de colesterol sunt factori de risc importanți pentru accidentul vascular cerebral ischemic. Furnizorii de servicii medicale trebuie să lucreze cu pacienții pentru a atinge nivelurile țintă pentru acești factori de risc. La pacienții cu ICAD simptomatic, efectul modificărilor stilului de viață și controlul factorului de risc (obiectivul tensiunii arteriale <140/90 mm Hg , LDL <70 mg/dL și controlul diabetului zaharat) au fost ipotezate ca fiind cele mai eficiente în reducerea riscului de recurență, subliniind importanța acestor factori asupra terapiei antitrombotice.7 Cu toate acestea, o analiză post-hoc a SAMPRIS a arătat că la pacienții cu ICAD, atingerea activității fizice țintă a fost cel mai important factor, cu o reducere de 40% a recurenței AVC.7 având în vedere provocarea de a implementa un stil de viață multimodal și o intervenție de modificare a factorilor de risc, sunt necesare studii pentru a testa utilitatea clinicilor de prevenire a AVC și a antrenorilor din domeniul sănătății pentru a ajuta pacienții cu ICAD simptomatic să controleze factorii de risc și să promoveze modele de stil de viață sănătos care ar putea duce la o reducere a riscului de accident vascular cerebral recurent.

tratamente hipolipemiante

primele dovezi care arată eficacitatea statinelor în prevenirea accidentului vascular cerebral secundar provin din studiul SPARCL (prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelului de colesterol), care a arătat că atorvastatina 80 mg pe zi a fost superioară placebo în reducerea riscului de accident vascular cerebral recurent (RR, 0,84 ).11 o tendință spre prevenirea accidentului vascular cerebral secundar a fost observată și la pacienții al căror indice de accident vascular cerebral a fost atribuit aterosclerozei arterei mari (HR, 0,70 ), deși dimensiunea eșantionului nu a fost suficient de mare pentru a răspunde definitiv la această întrebare.12 Cu toate acestea, terapia cu statine de mare intensitate este standardul de îngrijire la pacienții cu ICAD simptomatic, iar acest regim a fost utilizat în SAMMPRIS.

în plus față de statine, au fost investigate și alte medicamente hipolipemiante, deși niciuna la pacienții cu ICAD. Un studiu randomizat a arătat că la pacienții cu niveluri crescute de trigliceride și boli cardiovasculare sau diabet zaharat, REDUCE-it trial (reducerea evenimentelor cardiovasculare cu Icosapent etil–intervenție) icosapent etil a fost asociat cu un risc mai mic de evenimente ischemice (HR, 0,75 ).13 mai mult, o meta-analiză recentă a arătat că utilizarea inhibării PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin Tip 9) la pacienții cu hiperlipidemie sau boală cardiovasculară aterosclerotică a fost asociată cu un risc mai mic de evenimente cardiovasculare adverse majore, iar efectul în reducerea riscului de accident vascular cerebral a obținut o semnificație statistică (risc relativ, 0,78 ; P=0,0005).14 prin urmare, sunt necesare studii pentru a investiga utilitatea acestor tratamente la pacienții cu ICAD simptomatic care vizează reducerea riscului de accident vascular cerebral.

care vizează cascada inflamatorie

biomarkerii din aval ai inflamației, cum ar fi proteina C reactivă cu sensibilitate ridicată și interleukina-6, sunt asociați cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare, independent de nivelul colesterolului.15 interleukina-1-este o citokină centrală a răspunsului inflamator care reglează în sus interleukina-6. Prin direcționarea interleukinei-1 inkt cu canakinumab—un anticorp monoclonal complet uman-studiul CANTOS (terapie antiinflamatorie cu Canakinumab pentru boala aterosclerotică) a arătat că doza de 150 mg de canakinumab a condus la o rată semnificativ mai mică a evenimentelor cardiovasculare recurente comparativ cu placebo, independent de scăderea nivelului lipidelor (RR, 0,85 ; P=0,021).16 cu toate acestea, canakinumab a condus la o rată mai mare a deceselor legate de sepsis, iar dezvoltarea cardiovasculară a fost oprită de producător. În plus, COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) a arătat că colchicina cu doze mici față de placebo, la pacienții cu infarct miocardic recent, a redus riscul de evenimente cardiovasculare (HR, 0,77 ; P=0,02), precum și accident vascular cerebral (HR, 0,26 ).Sunt necesare 17 studii viitoare pentru a examina terapiile antiinflamatorii în mod specific în tratamentul ICAD simptomatic.

tratamente chirurgicale sau endovasculare

Stenting

în ciuda managementului medical, ICAD simptomatic are un risc ridicat de recurență a accidentului vascular cerebral și deces, ceea ce a motivat anchetatorii să găsească metode mai eficiente de tratament, inclusiv proceduri intervenționale. Prima angioplastie cu balon intracranian de succes a fost raportată în 1980, iar mai multe serii de cazuri și studii retrospective au descris fezabilitatea și rezultatele acestei tehnici.18 în 2005, Food and Drug Administration a aprobat sistemul de stent cu anvergură a aripilor pentru pacienții cu antecedente de stenoză ICAD de 50% până la 99% și atac ischemic tranzitor/accident vascular cerebral în timpul terapiei antiplachetare. Un studiu de fază I și 2 registre au demonstrat o rată de accident vascular cerebral de 30 de zile între 4,4% și 9,6%.19 datele promițătoare ale registrului prospectiv au deschis ușa pentru studiile clinice randomizate pentru a evalua dacă stentingul a fost superior managementului medical singur.

trialul SAMMPRIS3 a fost un studiu randomizat controlat care a investigat angioplastia transluminală percutanată intracraniană și stentarea utilizând sistemul stent cu anvergură a aripilor la pacienții cu ICAD simptomatic care provoacă stenoză de 70% până la 99%. SAMMPRIS a randomizat 451 de pacienți la angioplastie transluminală percutanată și stenting plus management medical agresiv față de managementul medical agresiv singur. SAMMPRIS a fost oprit devreme din cauza creșterii evenimentelor de accident vascular cerebral de 30 de zile sau a ratei mortalității în brațul de stenting, comparativ cu tratamentul medical agresiv (14,7% față de 5,8%; P=0,002). Superioritatea tratamentului medical a persistat la 2 ani de la evenimentul index.20 studiul VISSIT (Vitesse intracranian stent Study for Ischemic Stroke Therapy) a utilizat un sistem diferit de stent, dar a demonstrat, de asemenea, superioritatea tratamentului medical în ceea ce privește punctul final de accident vascular cerebral sau deces de 30 de zile (9,4% față de 24,1%; P=0,05).21 pe baza acestor date, orientările actuale recomandă împotriva stentării ca tratament inițial pentru pacienții cu ICAD simptomatic.9

În 2012, Food and Drug Administration a actualizat etichetarea stentului cu anvergură a aripilor, limitând utilizarea acestuia la subgrupuri specifice de pacienți. În prezent, stentul este aprobat pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 22 și 80 de ani care au avut accidente vasculare cerebrale de la 2 la 2 în ciuda tratamentului medical, au prezentat cel mai recent accident vascular cerebral >cu 7 zile înainte de tratamentul planificat cu anvergură a aripilor, au avut stenoză de 70% până la 99% din cauza ICAD, care a fost cauzală a accidentului vascular cerebral recurent și au făcut o recuperare bună din accidentele vasculare cerebrale anterioare cu un scor modificat al scalei Rankin de 3 sau mai puțin înainte de tratamentul cu anvergură a aripilor. Studiul WEAVE (Wingspan stent System post market Surveillance) a fost un registru postmarket mandatat de Food and Drug Administration pentru a evalua siguranța periprocedurală a anvergurii aripilor în tratamentul ICAD simptomatic.22 în total, 152 de pacienți au îndeplinit utilizarea pe etichetă a Food and Drug Administration, în care a existat un accident vascular cerebral periprocedural mai mic decât se aștepta (2,6%), hemoragie intracraniană sau rata mortalității, mai mică decât rata evenimentelor periprocedurale de 4% stabilită pentru analiza intermediară. Datele WEAVE întăresc utilizarea stentului cu anvergură a aripilor într-un subgrup limitat de pacienți simptomatici cu ICAD care nu reușesc să gestioneze medical agresiv. În plus, angioplastia a fost sugerată ca o alternativă potențial mai sigură la angioplastie plus stenting, dar acest lucru necesită studii suplimentare.

dovezile recente sugerează că pacienții cu ICAD simptomatic cu dovezi de perfuzie distală sau flux sanguin afectat prezintă un risc mai mare de recurență cu tratament medical. De exemplu, studiul VERITAS (evaluarea fluxului vertebrobazilar și riscul de atac ischemic tranzitoriu și accident vascular cerebral) a arătat că la pacienții cu boală vertebrobazilară simptomatică, fluxul distal afectat este un predictor puternic al evenimentelor recurente (RR, 11,55 ; P=0,008).23 Un al doilea studiu a demonstrat că la pacienții cu ICAD simptomatic care implică artera carotidă internă intracraniană sau segmentul proximal al arterei cerebrale medii (MCA), riscul de accident vascular cerebral recurent a fost mai mare la cei cu un timp până la maxim >întârziere de perfuzie de 6 secunde a modelului de infarct de 15 mL (față de nici unul)24 sau zona de frontieră (față de zona non-frontieră).Sunt necesare 25 de studii suplimentare pentru a defini pragurile optime ale perfuziei sau fluxului distal afectat pentru a identifica pacienții pentru care stentingul prezintă un risc convingător pentru profilul beneficiu în această populație cu risc ridicat.

opțiuni chirurgicale

chirurgia Bypass a fost studiată la pacienții cu ateroscleroză simptomatică a arterei carotide interne sau MCA. Studiul Bypass EC/IC (International Cooperative Study of extracranian/intracranian Arterial Anastomosis) a randomizat 1377 de pacienți cu arteră carotidă internă simptomatică versus stenoză MCA la tratament medical versus tratament medical plus o procedură de bypass care s-a alăturat arterei temporale superficiale și MCA. În acest studiu, nu a existat niciun beneficiu al bypass-ului față de tratamentul medical, în special la cei cu stenoză MCA severă (N=109 pacienți), unde riscul de recurență a accidentului vascular cerebral a fost mai mare la pacienții care au primit o intervenție chirurgicală de bypass (44% față de 23,7%; P=0,04).26

o altă opțiune chirurgicală este encefaloduroarteriosinangioza, care a fost studiată extensiv la pacienții cu boala Moyamoya. Datele preliminare din studiul ERSIAS (revascularizarea Encefaloduroarteriosinangiozei la pacienții cu stenoză arterială intracraniană simptomatică) au arătat că la 52 de pacienți cu arteră carotidă internă simptomatică severă sau stenoză MCA și perfuzie distală afectată, encefaloduroarteriosinangioza a fost relativ sigură, cu o rată de deces de 9,6% la 30 de zile sau accident vascular cerebral ischemic recurent pe același teritoriu la 1 an (NCT01819597). Prin urmare, pacienții cu ICAD simptomatic și dovezi ale perfuziei sau fluxului distal afectat pot fi candidați pentru includerea în studii care evaluează siguranța și eficacitatea procedurilor de revascularizare chirurgicală, cum ar fi encefaloduroarteriosinangioza.

concluzii

tratamentele pentru pacienții cu ICAD au evoluat, dar rămâne o cauză comună de accident vascular cerebral în lume și asociată cu un risc relativ ridicat de accident vascular cerebral recurent. Terapia medicală rămâne standardul de îngrijire pentru pacienții cu ICAD și aceasta include terapia antitrombotică, controlul agresiv al factorilor de risc și modificările stilului de viață. Sunt necesare studii viitoare pentru a investiga tratamente noi orientate spre optimizarea terapiei medicale, inflamația țintă și identificarea celor care pot beneficia de procedurile de revascularizare. Aceste studii ar trebui să ia în considerare mecanismul de bază al accidentului vascular cerebral și să includă pacienți din America de Nord, Asia și Europa pentru a maximiza generalizarea constatărilor lor.

note de subsol