baclofenul, tizanidina și toxina botulinică A, agenți utilizați pentru tratarea tulburărilor tonusului muscular, au fost studiate ca potențiale tratamente preventive pentru migrenă, cefalee de tip tensiune și alte tulburări conexe. Cea mai extinsă lucrare a fost finalizată cu toxina botulinică A. Cu toate acestea, există încă o cantitate mică de studii clinice bine controlate cu acest agent și, în general, au existat rezultate contradictorii și adesea echivoce: studiile privind utilizarea acestuia în cefaleea migrenă au sugerat eficacitate, în timp ce cele de cefalee de tip tensiune nu au arătat dovezi semnificative de eficacitate. În aceste studii au existat puține evenimente adverse semnificative asociate cu utilizarea toxinei botulinice A. Mecanismul prin care toxina botulinică A poate funcționa pentru a preveni durerea de cap nu este clar. Deși modificările tonusului muscular pot juca un rol în efectul medicamentului, mecanismele centrale, cum ar fi efectele asupra neuropeptidelor implicate în patogeneza migrenei, pot fi, de asemenea, relevante. Alte studii clinice sunt în curs de desfășurare pentru a ajuta la determinarea programelor optime de administrare și alegerea locațiilor de injectare cu toxina botulinică A pentru tulburări specifice de cefalee. A existat un studiu limitat al utilizării baclofenului, un agent care acționează central prin intermediul receptorilor GABA(A), în migrenă și cefalee cluster, cu doar două studii deschise efectuate până în prezent. Ambele studii susțin utilizarea baclofenului în tratamentul preventiv al durerilor de cap.Tizanidina, care poate avea atât un mecanism periferic, cât și un mecanism central în locus ceruleus în migrenă, a fost studiată în mai multe studii clinice. Deși mecanismul principal de acțiune al acestui agent este, ca și Clonidina, ca agonist alfa-adrenoceptor, are un efect antihipertensiv redus. Studiile deschise de tizanidină au arătat că este utilă în durerile de cap cronice. Un studiu bine controlat, efectuat ca o urmărire a unui studiu deschis în tratamentul preventiv al cefaleei cronice zilnice, a raportat că tizanidina are un beneficiu semnificativ statistic față de placebo. De asemenea, de interes este utilizarea sa în combinație cu un AINS cu acțiune lungă pentru a ajuta la tratamentul durerii de cap de rebound care însoțește întreruperea terapiilor de migrenă acută suprautilizate. În concluzie, deși limitate, studiile sugerează eficacitatea toxinei botulinice A, baclofenului și tizanidinei în tulburările primare de cefalee.