genetica și diagnosticul bolilor de stocare lizozomale

toate LSD-urile, cu excepția a două, boala Fabry și MPS de tip II (boala Hunter), sunt moștenite ca trăsături recesive autosomale. Bolile Fabry și Hunter sunt moștenite ca trăsături recesive legate de X. Majoritatea mutațiilor care cauzează LSD-uri individuale au ca rezultat modificări unice ale aminoacizilor în lanțul polipeptidic al enzimei, rezultând o funcție absentă sau defectă. Genele care codifică majoritatea proteinelor lizozomale au fost clonate și nu există o grupare evidentă a acestor gene în cadrul genomului. În unele cazuri, au fost descrise și pseudogene nefuncționale, care pot fi sau nu transcrise sau traduse într-o proteină nefuncțională. Deși nu există o grupare a genelor lizozomale, majoritatea prezintă un comportament transcripțional coordonat și sunt reglementate de TFEB.4,17 în LSDs TFEB este adesea translocat de la citoplasmă la nucleu pentru a” activa ” expresia altor proteine lizozomale și pentru a spori biogeneza lizozomală. Acesta este un mecanism prin care celulele încearcă să compenseze disfuncția lizozomală. Cu toate acestea, deoarece lizozomii nou formați în aceste boli vor păstra același defect metabolic primar, acest lucru poate duce la amplificarea patologiei bolii.

proteinele mutante la pacienții cu LSD pot fi stabile și livrate la lizozomi (deși cu funcție catalitică redusă) sau pot fi instabile cu livrare parțială sau absentă la lizozomi. Efectele mutațiilor individuale pot fi, de asemenea, specifice celulelor și țesuturilor, în funcție de modelul normal de Expresie al enzimelor. În general, „purtătorii” heterozigoți ai mutațiilor unice într-o genă lizozomală nu dezvoltă simptome clinice ale tulburării, cu excepția tulburărilor legate de X. De exemplu, în boala Fabry, modelele de inactivare X pot duce la clustere de celule fără activitate enzimatică, iar indivizii de sex feminin care poartă o mutație de galactozidază-galactozidază pot dezvolta patologie legată de boală.18 în plus, o genă lizozomală, SMPD1 care codifică sfingomielinaza acidă (ASM), este cunoscută a fi „imprimată patern” (adică., exprimat preferențial din cromozomul matern), sugerând că indivizii de tip A și B NPD care moștenesc mutații „severe” SMPD1 pe cromozomul matern pot fi mai grav afectați decât cei care moștenesc aceleași mutații din cromozomul patern.19 Acest lucru sugerează, de asemenea, că unele persoane purtătoare de tip A și B NPD cu mutații derivate maternale ar putea prezenta manifestări clinice sau de laborator ale tulburării și există cel puțin un raport care documentează niveluri serice foarte scăzute de lipoproteine cu densitate mare la astfel de indivizi purtători.20

testele de Diagnostic pentru pacienții suspectați de a avea LSDs se bazează, în general, pe măsurarea activităților enzimatice specifice în leucocite izolate, fibroblaste cultivate sau limfoblaste transformate. Pentru unele tulburări, sunt disponibile și identificarea purtătorului și diagnosticul prenatal. Cu toate acestea, deoarece detectarea activităților enzimatice individuale este adesea complexă (de ex., utilizează substraturi nenaturale, detergenți și alte condiții specifice de testare), se recomandă ca confirmarea enzimatică a cazurilor suspectate să fie efectuată în laboratoare specializate cu experiență în aceste metode. În plus, deoarece în majoritatea LSDs leucocitele și fibroblastele cutanate nu sunt tipurile de celule relevante din punct de vedere clinic, aceste metode de testare sunt, în cel mai bun caz, măsuri indirecte ale funcției proteinei lizozomale defecte la locurile patologice. Din acest motiv, prezicerea rezultatului clinic din aceste măsurători in vitro nu este, în general, fiabilă.21 de exemplu, celulele de la pacienții cu forma infantilă, neurologică a NPD cu deficit de ASM (tip A) și forma nonneurologică cu debut ulterior (tip B) au adesea activități enzimatice reziduale similare, deși cursul lor clinic este semnificativ diferit. Aceasta reflectă probabil funcția polipeptidelor ASM mutante individuale din creier. Numeroase alte exemple există și pentru alte LSD-uri, reprezentând o provocare unică pentru prezicerea rezultatelor fenotipice la pacienții nou diagnosticați.

după cum sa menționat deja, multe anomalii genetice au fost identificate pentru majoritatea LSD-urilor individuale. Pentru majoritatea bolilor, s-au găsit mutații multiple, iar majoritatea acestora sunt unice (adică private) pentru familiile individuale. Cu toate acestea, pentru unele LSD-uri există populații specifice care pot avea mutații recurente cauzate de efectele fondatorului și/sau consangvinitate, facilitând utilizarea metodelor de screening bazate pe ADN pentru detectarea LSD. Acest lucru a fost tradus cel mai eficient în utilizarea clinică în populația evreiască Ashkenazi, în care numărul(numerele) relativ mic (e) de mutații reprezintă mai multe LSD-uri.22 acest lucru a condus la înființarea unui panou de screening „boala genetică evreiască” bazat pe ADN și la identificarea pe bază de populație a persoanelor purtătoare pentru aceeași tulburare. Astfel de persoane sunt menționate pentru consiliere genetică pentru a ajuta la planificarea familială și la alegerile rezultatului sarcinii. Implementarea unui astfel de screening a dus la o reducere dramatică a incidenței unor boli în cadrul acestei populații (de exemplu, boala infantilă Tay–Sachs) și va duce probabil la prevenirea altor tulburări. Evoluția rapidă a metodelor de secvențiere rentabile, cu randament ridicat, este, de asemenea, probabil să deschidă alte populații și tulburări la aceste abordări de screening bazate pe ADN.23 Cu toate acestea, este important de menționat că consecințele funcționale ale majorității anomaliilor ADN asupra funcției proteice nu au fost confirmate și, prin urmare, metodele bazate pe ADN nu ar trebui utilizate singure pentru a prezice rezultatele clinice la pacienți decât dacă consecințele biochimice ale acestor anomalii sunt pe deplin stabilite. În general, confirmarea unui caz suspectat de LSD ar trebui să fie realizată atât prin studii enzimatice, cât și pe bază de ADN și, în cazuri rare, aceste teste de laborator sunt utile pentru a prezice rezultatele clinice.