miopatie/rabdomioliză

simvastatina, ca și alți inhibitori ai HMG-CoA reductazei, provoacă ocazional miopatie manifestată ca durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune cu creatinkinază (CK) de peste zece ori limita superioară a normalului (LSVN). Miopatia ia uneori forma rabdomiolizei cu sau fără insuficiență renală acută secundară mioglobinuriei și au apărut decese foarte rare. Riscul de miopatie este crescut de niveluri ridicate ale activității inhibitoare a HMG-CoA reductazei în plasmă (i.valori plasmatice crescute ale simvastatinei și acidului simvastatinei), care se pot datora, în parte, medicamentelor care interacționează și care interferează cu metabolismul simvastatinei și/sau cu căile de transport (vezi pct.4.5).

ca și în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de miopatie / rabdomioliză este dependent de doză. Într-o bază de date a studiilor clinice în care 41413 pacienți au fost tratați cu simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost înrolați în studii cu o urmărire mediană de cel puțin 4 ani, incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% și 0,61% la 20, 40 și, respectiv, 80 mg/zi. În aceste studii, pacienții au fost atent monitorizați și unele medicamente care interacționează au fost excluse.

într-un studiu clinic în care pacienții cu antecedente de infarct miocardic au fost tratați cu simvastatină 80 mg/zi (urmărire medie 6, 7 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 1, 0% comparativ cu 0, 02% pentru pacienții cu 20 mg/zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în primul an de tratament. Incidența miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct.4.8 și 5.1).

riscul de miopatie este mai mare la pacienții tratați cu simvastatină 80 mg comparativ cu alte terapii pe bază de statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg de simvastatină trebuie utilizată numai la pacienții cu hipercolesterolemie severă și cu risc crescut de complicații cardiovasculare care nu și-au atins obiectivele de tratament la doze mai mici și când se așteaptă ca beneficiile să depășească riscurile potențiale. La pacienții care iau simvastatină 80 mg pentru care este necesar un medicament care interacționează, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină sau un regim alternativ pe bază de statine cu potențial mai mic de interacțiuni medicamentoase (vezi mai jos măsuri de reducere a riscului de miopatie cauzat de interacțiunile medicamentoase și pct.4.2, 4.3 și 4.5).

într-un studiu clinic în care pacienții cu risc crescut de boli cardiovasculare au fost tratați cu simvastatină 40 mg/zi (urmărire mediană 3, 9 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 0, 05% pentru pacienții non-chinezi (n = 7367) comparativ cu 0.24% pentru pacienții chinezi (n = 5468). În timp ce singura populație asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost chineză, se recomandă prudență atunci când se prescrie simvastatină pacienților asiatici și trebuie utilizată cea mai mică doză necesară.

funcția redusă a proteinelor de transport

funcția redusă a proteinelor hepatice de transport OATP poate crește expunerea sistemică a acidului simvastatin și crește riscul de miopatie și rabdomioliză. Funcția redusă poate apărea ca urmare a inhibării prin interacțiunea medicamentelor (de exemplu ciclosporină) sau la pacienții care sunt purtători ai SLCO1B1 c.521t>genotip C.

pacienții care poartă alela genei SLCO1B1 (c.521t>C) care codifică o proteină OATP1B1 mai puțin activă au o expunere sistemică crescută a acidului simvastatin și un risc crescut de miopatie. Riscul de doză mare (80 mg) miopatie legată de simvastatină este de aproximativ 1% în general, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului de căutare, purtătorii de alele homozigote c (numiți și CC) tratați cu 80 mg prezintă un risc de miopatie de 15% în decurs de un an, în timp ce riscul la purtătorii de alele heterozigote c (CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător este de 0,3% la pacienții cu cel mai frecvent genotip (TT) (vezi pct.5.2). Dacă este disponibil, genotiparea pentru prezența alelei C trebuie luată în considerare ca parte a evaluării beneficiu-risc înainte de prescrierea a 80 mg simvastatină pentru pacienți individuali și evitarea dozelor mari la cei despre care s-a constatat că poartă genotipul CC. Cu toate acestea, absența acestei gene la genotipare nu exclude faptul că miopatia poate apărea în continuare.

măsurarea creatinkinazei

Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după exerciții fizice intense sau în prezența oricărei cauze alternative plauzibile de creștere a CK, deoarece acest lucru face dificilă interpretarea valorii. Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute la momentul inițial (> 5 x LSVN), valorile trebuie reevaluate în decurs de 5 până la 7 zile mai târziu pentru a confirma rezultatele.

înainte de tratament

toți pacienții care încep tratamentul cu simvastatină sau a căror doză de simvastatină este crescută trebuie informați cu privire la riscul de miopatie și li se spune să raporteze imediat orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.

Se recomandă prudență la pacienții cu factori de pre-eliminare pentru rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare de referință de referință, trebuie măsurat un nivel CK înainte de începerea tratamentului în următoarele situații:

• vârstnici (vârsta de 65 de ani)

• sex feminin

• insuficiență renală

• hipotiroidism necontrolat

• antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare

• antecedente de toxicitate musculară cu o statină sau fibrat

• abuz de alcool.

în astfel de situații, riscul tratamentului trebuie luat în considerare în raport cu beneficiul posibil și se recomandă monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior o tulburare musculară pe un fibrat sau o statină, tratamentul cu un alt membru al clasei trebuie inițiat numai cu precauție. Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute la momentul inițial (> 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie început.

în timpul tratamentului

dacă apar dureri musculare, slăbiciune sau crampe în timp ce un pacient primește tratament cu o statină, valorile CK ale acestora trebuie măsurate. Dacă se constată că aceste niveluri, în absența exercițiilor fizice intense, sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare sunt severe și cauzează disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt < 5 x LSVN, poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă se suspectează miopatie din orice alt motiv, tratamentul trebuie întrerupt.

au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (IMNM) în timpul sau după tratamentul cu unele statine. IMNM se caracterizează clinic prin slăbiciune musculară proximală persistentă și creatinkinază serică crescută, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

dacă simptomele se remit și valorile CK revin la normal, atunci reintroducerea statinei sau introducerea unei statine alternative poate fi luată în considerare la cea mai mică doză și cu monitorizare atentă.

s-a observat o rată mai mare a miopatiei la pacienții care au fost titrați până la doza de 80 mg (vezi pct.5.1). Se recomandă măsurători periodice ale CK, deoarece acestea pot fi utile pentru identificarea cazurilor subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio asigurare că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenția chirurgicală majoră electivă și atunci când orice afecțiune medicală sau chirurgicală majoră survine.

măsuri de reducere a riscului de miopatie cauzat de interacțiunile medicamentoase (vezi și pct.4.5)

riscul de miopatie și rabdomioliză este semnificativ crescut prin utilizarea concomitentă a simvastatinei cu inhibitori potenți ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV , boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conțin cobicistat), precum și gemfibrozil, ciclosporină și danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct.4.3).

riscul de miopatie și rabdomioliză este, de asemenea, crescut prin utilizarea concomitentă sau prin utilizarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct.4.2 și 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct.4.5). Pentru pacienții cu HoFH, acest risc poate fi crescut prin utilizarea concomitentă de lomitapidă cu simvastatină.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

dacă tratamentul cu inhibitori potenți ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) este inevitabil, tratamentul cu simvastatină trebuie suspendat (și trebuie luată în considerare utilizarea unei statine alternative) în timpul tratamentului. În plus, este necesară prudență în cazul asocierii simvastatinei cu anumiți alți inhibitori mai puțin potenți ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct.4.2 și 4.5). Trebuie evitată administrarea concomitentă de suc de grepfrut și simvastatină.

utilizarea simvastatinei cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct.4.3). Datorită riscului crescut de miopatie și rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg pe zi la pacienții care iau simvastatină cu alți fibrați, cu excepția fenofibratului. (A se vedea secțiunile 4.2 și 4.5.) Se recomandă prudență atunci când se prescrie fenofibrat cu simvastatină, deoarece oricare dintre medicamente poate provoca miopatie atunci când este administrat singur.

simvastatina nu trebuie administrată concomitent cu formulări sistemice de acid fusidic sau în decurs de 7 zile de la oprirea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-a administrat acid fusidic și statine în asociere (vezi pct.4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat sfatul medicului dacă prezintă orice simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile după ultima doză de acid fusidic.

în circumstanțe excepționale, în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic sistemic, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de simvastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.

trebuie evitată utilizarea combinată a simvastatinei în doze mai mari de 20 mg pe zi cu amiodaronă amlodipină, verapamil sau diltiazem. La pacienții cu HoFH, trebuie evitată utilizarea combinată a simvastatinei în doze mai mari de 40 mg pe zi cu lomitapidă (vezi pct.4.2, 4.3 și 4.5).

pacienții care iau alte medicamente marcate ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu simvastatina, în special doze mai mari de simvastatină, pot prezenta un risc crescut de miopatie. În cazul administrării concomitente de simvastatină cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară ajustarea dozei de simvastatină. Pentru anumiți inhibitori moderați ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomandă o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct.4.2).

simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei rezistente la cancerul de sân (BCRP). Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de simvastatină și la un risc crescut de miopatie; de aceea, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de simvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu simvastatină nu a fost studiată; cu toate acestea, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct.4.5).

cazurile Rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă de inhibitori de HMG-CoA reductază și doze modificatoare de lipide (1 g/zi) de niacină (acid nicotinic), oricare dintre acestea putând provoca miopatie atunci când este administrat în monoterapie.

într-un studiu clinic (urmărire mediană 3.9 ani) implicând pacienți cu risc crescut de boli cardiovasculare și cu niveluri bine controlate de LDL-C la simvastatină 40 mg/zi cu sau fără ezetimib 10 mg, nu a existat niciun beneficiu incremental asupra rezultatelor cardiovasculare prin adăugarea de doze modificatoare de lipide (1 g/zi) de niacină (acid nicotinic). De aceea, medicii care iau în considerare terapia combinată cu simvastatină și doze modificatoare de lipide (1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) sau produse care conțin niacină trebuie să cântărească cu atenție beneficiile și riscurile potențiale și trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții pentru orice semne și simptome de durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune, în special în primele luni de tratament și când doza fiecărui medicament este crescută.

în plus, în acest studiu, incidența miopatiei a fost de aproximativ 0.24% pentru pacienții chinezi tratați cu simvastatină 40 mg sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1,24% pentru pacienții chinezi tratați cu simvastatină 40 mg sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic cu eliberare modificată/laropiprant 2000 mg/40 mg. În timp ce singura populație asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost chineză, deoarece incidența miopatiei este mai mare la pacienții chinezi decât la pacienții non-chinezi, administrarea concomitentă de simvastatină cu doze modificatoare de lipide (1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) nu este recomandată la pacienții asiatici.

Acipimox este legat structural de niacină. Deși acipimox nu a fost studiat, riscul de efecte toxice legate de mușchi poate fi similar cu niacina.

daptomicină

au fost raportate cazuri de miopatie și / sau rabdomioliză cu inhibitori de HMG-CoA reductază (de exemplu simvastatină) administrați concomitent cu daptomicină. Se recomandă prudență atunci când se prescriu inhibitori de HMG-CoA reductază cu daptomicină, deoarece oricare dintre medicamente poate provoca miopatie și/sau rabdomioliză atunci când este administrat singur. Trebuie luată în considerare suspendarea temporară a tratamentului cu simvastatină la pacienții care iau daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul. Consultați informațiile de prescriere a daptomicinei pentru a obține informații suplimentare despre această potențială interacțiune cu inhibitorii HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatina) și pentru îndrumări suplimentare legate de monitorizare. (Vezi pct. 4.5.)

efecte hepatice

în studiile clinice, au apărut creșteri persistente (până la> 3 x LSVN) ale transaminazelor serice la câțiva pacienți adulți cărora li s-a administrat simvastatină. Când simvastatina a fost întreruptă sau întreruptă la acești pacienți, valorile transaminazelor au scăzut de obicei lent până la nivelurile anterioare tratamentului.

se recomandă efectuarea testelor funcționale hepatice înainte de începerea tratamentului și apoi atunci când este indicat clinic. Pacienții care au fost titrați la doza de 80 mg trebuie să primească un test suplimentar înainte de titrare, la 3 luni după titrarea la doza de 80 mg și periodic după aceea (de exemplu, semestrial) pentru primul an de tratament. O atenție deosebită trebuie acordată pacienților care dezvoltă niveluri crescute ale transaminazelor serice, iar la acești pacienți, măsurătorile trebuie repetate prompt și apoi efectuate mai frecvent. Dacă valorile transaminazelor prezintă dovezi de progresie, în special dacă cresc până la 3 x LSVN și sunt persistente, simvastatina trebuie întreruptă.

rețineți că ALT poate emana din mușchi, prin urmare creșterea ALT cu CK poate indica miopatie (vezi mai sus miopatie / rabdomioliză).

au fost raportate rare cazuri de insuficiență hepatică letală și non-letală după punerea pe piață la pacienții care au luat statine, inclusiv simvastatină. Dacă în timpul tratamentului cu simvastatină apare o leziune hepatică gravă cu simptome clinice și/sau hiperbilirubinemie sau icter, întrerupeți imediat tratamentul. Dacă nu se găsește o etiologie alternativă, nu reporniți simvastatina

produsul trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool.

ca și în cazul altor medicamente hipolipemiante, în urma tratamentului cu simvastatină s-au raportat creșteri moderate (< 3 x LSVN) ale transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut la scurt timp după inițierea tratamentului cu simvastatină, au fost adesea tranzitorii, nu au fost însoțite de simptome și nu a fost necesară întreruperea tratamentului.

diabet zaharat

unele dovezi sugerează că statinele ca clasă cresc glicemia și la unii pacienți, cu risc crescut de diabet zaharat viitor, pot produce un nivel de hiperglicemie în cazul în care îngrijirea formală a diabetului zaharat este adecvată. Cu toate acestea, acest risc este depășit de reducerea riscului vascular cu statine și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. Pacienții cu risc (glucoză în condiții de repaus alimentar 5, 6 până la 6, 9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială) trebuie monitorizați atât clinic, cât și biochimic, conform ghidurilor naționale.

boală pulmonară interstițială

au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială cu unele statine, inclusiv simvastatină, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Caracteristicile de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă și deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate și febră). Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat o boală pulmonară interstițială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

copii și adolescenți

siguranța și eficacitatea simvastatinei la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la băieți adolescenți în stadiul II și peste și la fete care au fost la cel puțin un an după menarche. Pacienții tratați cu simvastatină au prezentat un profil al experienței adverse, în general similar cu cel al pacienților tratați cu placebo. Doze mai mari de 40 mg nu au fost studiate la această populație. În acest studiu controlat limitat 3, nu a existat niciun efect detectabil asupra creșterii sau maturizării sexuale la băieții sau fetele adolescente sau niciun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. (A se vedea secțiunile 4.2, 4.8 și 5.1.) Femeile adolescente trebuie sfătuite cu privire la metodele contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu simvastatină (vezi pct.4.3 și 4.6). La pacienții cu vârsta <18 ani, eficacitatea și siguranța nu au fost studiate pentru perioadele de tratament >durata de 48 săptămâni și efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale și sexuale sunt necunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienții cu vârsta mai mică de 10 ani și nici la copiii pre-pubertali și la fetele pre-menarchale.

Excipient

acest produs conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.