în decembrie 2019, un grup de cazuri severe de pneumonie de cauză necunoscută a fost raportat în Wuhan, provincia Hubei, China. Clusterul inițial a fost legat epidemiologic de o piață angro de fructe de mare din Wuhan, deși multe dintre primele 41 de cazuri au fost raportate ulterior că nu au nicio expunere cunoscută pe piață (1). O nouă tulpină de coronavirus aparținând aceleiași familii de virusuri care provoacă sindromul respirator acut sever (SARS) și sindromul respirator din Orientul Mijlociu (MERS), precum și cele 4 coronavirusuri umane asociate cu răceala obișnuită, au fost ulterior izolate din probele tractului respirator inferior de 4 cazuri la 7 ianuarie 2020 (2). Infecția cu virusul, sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), poate fi asimptomatică sau poate duce la o boală simptomatică ușoară până la severă (boala coronavirus 2019) (3). La 30 ianuarie 2020, Organizația Mondială a Sănătății a declarat că focarul SARS-CoV-2 a constituit o urgență de Sănătate Publică de interes internațional și peste 80 000 de cazuri confirmate au fost raportate la nivel mondial începând cu 28 februarie 2020 (4, 5). La 31 ianuarie 2020, Centrele SUA pentru Controlul și Prevenirea Bolilor au anunțat că toți cetățenii care se întorc din provincia Hubei, China, vor fi supuși carantinei obligatorii până la 14 zile (6).

înțelegerea noastră actuală a perioadei de incubație pentru COVID-19 este limitată. O analiză timpurie bazată pe 88 de cazuri confirmate în provinciile chineze din afara Wuhan, utilizând date despre călătoriile cunoscute către și dinspre Wuhan pentru a estima intervalul de expunere, a indicat o perioadă medie de incubație de 6,4 zile (IÎ 95%, 5,6 până la 7,7 zile), cu un interval de 2,1 până la 11,1 zile (7). O altă analiză bazată pe 158 de cazuri confirmate în afara Wuhan a estimat o perioadă mediană de incubație de 5,0 zile (IÎ, 4,4 până la 5,6 zile), cu un interval de 2 până la 14 zile (8). Aceste estimări sunt, în general, în concordanță cu estimările din 10 cazuri confirmate în China (perioada medie de incubație, 5.2 zile ) și din rapoartele clinice ale unui grup familial de COVID-19 în care debutul simptomelor a avut loc la 3 până la 6 zile după expunerea presupusă la Wuhan (1). Aceste estimări ale perioadei de incubație a SARS-CoV-2 sunt, de asemenea, în concordanță cu cele ale altor coronavirusuri umane cunoscute, inclusiv SARS (medie, 5 zile; interval, 2 până la 14 zile), MERS (medie, 5 până la 7 zile; interval, 2 până la 14 zile) și coronavirus uman non-SARS (medie, 3 zile; interval, 2 până la 5 zile ).

perioada de incubație poate informa mai multe activități importante de sănătate publică pentru bolile infecțioase, inclusiv monitorizarea activă, supravegherea, controlul și modelarea. Monitorizarea activă impune persoanelor potențial expuse să contacteze autoritățile locale de sănătate pentru a-și raporta starea de sănătate în fiecare zi. Înțelegerea duratei monitorizării active necesare pentru a limita riscul de lipsă a infecțiilor cu SARS-CoV-2 este necesară pentru ca departamentele de sănătate să utilizeze în mod eficient resurse limitate. În acest articol, oferim estimări ale perioadei de incubație a COVID-19 și a numărului de infecții simptomatice ratate în diferite scenarii de monitorizare activă.

metode

colectarea datelor

am căutat știri și rapoarte de sănătate publică despre cazuri confirmate de COVID-19 în zone fără transmitere comunitară cunoscută, inclusiv provincii, regiuni și țări din afara Hubei. Am căutat rapoarte atât în engleză, cât și în chineză și am extras datele necesare pentru estimarea perioadei de incubație a COVID-19. Doi autori au revizuit independent textul integral al fiecărui raport de caz. Discrepanțele au fost rezolvate prin discuții și consens.

pentru fiecare caz, am înregistrat timpul posibilei expuneri la SARS-CoV-2, orice debut al simptomelor, debutul febrei și detectarea cazurilor. Timpul exact al evenimentelor a fost folosit atunci când a fost posibil; în caz contrar, am definit limitele superioare și inferioare conservatoare pentru intervalul posibil al fiecărui eveniment. În majoritatea cazurilor, intervalul posibilei expuneri la SARS-CoV-2 a fost definit ca timpul dintre cea mai timpurie sosire posibilă și cea mai recentă plecare posibilă din Wuhan. Pentru cazurile fără antecedente de călătorie la Wuhan, dar cu expunere presupusă la o persoană infecțioasă, intervalul posibilei expuneri SARS-CoV-2 a fost definit ca intervalul maxim posibil de expunere la persoana infecțioasă, inclusiv timpul înainte ca persoana infecțioasă să fie simptomatică. Am permis posibilitatea expunerii continue în cadrul clusterelor cunoscute (de exemplu, familiile care călătoresc împreună) atunci când ordonarea transmiterii era neclară. Am presupus că expunerea a precedat întotdeauna apariția simptomelor. Dacă nu am putut determina cel mai recent timp de expunere din raportul de caz Disponibil, am definit limita superioară a intervalului de expunere ca fiind cel mai recent timp posibil de apariție a simptomelor. Când nu a putut fi determinat cel mai scurt timp posibil de expunere, l-am definit ca 1 decembrie 2019, data apariției simptomelor în primul caz cunoscut (1); am efectuat o analiză de sensibilitate pentru selectarea acestei limite inferioare universale. Când cel mai scurt timp posibil de apariție a simptomelor nu a putut fi determinat, am presupus că este cel mai scurt timp posibil de expunere. Când nu a putut fi determinat ultimul moment al apariției simptomelor posibile, am presupus că este cel mai recent moment al detectării cazurilor posibile. De asemenea, au fost colectate date privind vârsta, sexul, țara de reședință și posibila cale de expunere.

analiza statistică

cazurile au fost incluse în analiză dacă am avut informații despre intervalul de expunere la SARS-CoV-2 și debutul simptomelor. Am estimat timpul de incubare folosind un model parametric descris anterior (13). Pentru analiza noastră primară, am presupus că timpul de incubație urmează o distribuție log-normală, așa cum se observă în alte infecții virale respiratorii acute (12). Modelul se potrivește tuturor observațiilor, precum și numai cazurilor în care pacientul a avut febră și numai celor detectate în interiorul sau în afara Chinei continentale în analizele subsetului. În cele din urmă, ne potrivim și cu alte 3 distribuții ale perioadei de incubație utilizate în mod obișnuit (gamma, Weibull și Erlang). Am estimat timpul mediu de incubație și cuantile importante (percentile 2.5, 25, 75 și 97.5) împreună cu CIs-ul lor Bootstrap pentru fiecare model.

folosind aceste estimări ale perioadei de incubație, am cuantificat numărul așteptat de cazuri simptomatice nedetectate într-un program de monitorizare activă, adaptând o metodă detaliată de Reich și colegi (14). Am contabilizat duratele variate ale programului de monitorizare activă (1 până la 28 de zile) și riscul individual de infecție simptomatică (risc scăzut: 1 din 10 000 șanse de infecție; risc mediu: 1 din 1000 șanse; risc ridicat: 1 din 100 șanse; infectat: 1 din 1 șanse). Pentru fiecare set Bootstrap de estimări ale parametrilor din modelul log-normal, am calculat probabilitatea apariției unei infecții simptomatice după un program activ de monitorizare de o anumită lungime pentru un anumit nivel de risc. Acest model presupune în mod conservator că persoanele sunt expuse la SARS-CoV-2 imediat înainte de programul de monitorizare activă și presupune constatarea perfectă a cazurilor simptomatice care se dezvoltă sub monitorizare activă. Raportăm media și percentila 99 a numărului așteptat de cazuri simptomatice nedetectate pentru fiecare scenariu de monitorizare activă.

toate estimările se bazează pe persoanele care au dezvoltat simptome, iar această lucrare nu face concluzii despre infecția asimptomatică cu SARS-CoV-2. Analizele au fost efectuate folosind pachetele grossedatatools și activemonitr în limbajul de programare statistică R, versiunea 3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing). Toate codurile și datele sunt disponibile la https://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubation (lansare la momentul trimiterii la https://zenodo.org/record/3692048) (15).

rolul sursei de finanțare

constatările și concluziile din acest manuscris sunt cele ale autorilor și nu reprezintă neapărat punctele de vedere ale centrelor Americane pentru Controlul și Prevenirea Bolilor, Institutului Național de alergii și Boli Infecțioase, Institutului Național de științe medicale generale și Fundației Alexander von Humboldt. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, pregătirea manuscrisului sau decizia de a trimite manuscrisul spre publicare.

rezultate

am colectat date din 181 de cazuri cu infecție confirmată cu SARS-CoV-2 detectată în afara provinciei Hubei înainte de 24 februarie 2020 (Tabelul 1). Dintre acestea, 69 (38%) au fost femei, 108 au fost bărbați (60%) și 4 (2%) au fost de sex necunoscut. Vârsta medie a fost de 44,5 ani (Interval interquartil, 34,0 până la 55,5 ani). Cazurile au fost colectate din 24 de țări și regiuni din afara Chinei continentale (n = 108) și 25 de provincii din China continentală (n = 73). Majoritatea cazurilor (n = 161) au avut o istorie recentă cunoscută de călătorie sau reședință în Wuhan; alții aveau dovezi de contact cu călătorii din Hubei sau cu persoane cu infecție cunoscută. Dintre cei care au dezvoltat simptome în comunitate, timpul median de la debutul simptomelor până la spitalizare a fost de 1,2 zile (interval, 0,2 până la 29,9 zile) (Figura 1).

Tabelul 1. Caracteristicile pacienților cu COVID-19 confirmat inclus în această analiză (n = 181)*

potrivind modelul log-normal la toate cazurile, am estimat că perioada mediană de incubație a COVID-19 este de 5,1 zile (IÎ, 4,5 până la 5,8 zile) (Figura 2). Am estimat că mai puțin de 2.5% dintre persoanele infectate vor prezenta simptome în decurs de 2,2 zile (IÎ, 1,8 până la 2,9 zile) de la expunere, iar debutul simptomelor va avea loc în decurs de 11,5 zile (IÎ, 8,2 până la 15,6 zile) pentru 97,5% dintre persoanele infectate. Estimarea parametrului de dispersie a fost de 1, 52 (IÎ, 1, 32 până la 1, 72), iar perioada medie estimată de incubație a fost de 5, 5 zile.

pentru a controla posibila părtinire a simptomelor de tuse sau durere în gât, care ar fi putut fi cauzate de alți agenți patogeni mai frecvenți, am efectuat aceeași analiză pe subsetul de cazuri cu timp cunoscut de apariție a febrei (n = 99), folosind timpul de la expunere la debutul febrei ca timp de incubație. Am estimat că perioada medie de incubație până la debutul febrei este de 5,7 zile (IÎ, 4,9 până la 6,8 zile), 2,5% dintre persoanele care au prezentat febră în decurs de 2,6 zile (IÎ, 2,1 până la 3,7 zile) și 97,5% au avut febră în decurs de 12,5 zile (IÎ, 8,2 până la 17,7 zile) de la expunere.

deoarece ipotezele cu privire la apariția transmiterii locale și, prin urmare, perioada de expunere posibilă poate fi mai puțin fermă în China continentală, am analizat, de asemenea, numai cazurile detectate în afara Chinei continentale (n = 108). Perioada mediană de incubație pentru aceste cazuri a fost de 5,5 zile (IÎ, 4,4-7,0 zile), intervalul de 95% fiind cuprins între 2,1 (IÎ, 1,5-3,2) și 14,7 (IÎ, 7,4-22,6) zile. Alternativ, persoanele care au părăsit China continentală pot reprezenta un subset de persoane cu perioade de incubație mai lungi, persoane care au putut călători la nivel internațional înainte de apariția simptomelor în China sau persoane care ar fi putut alege să întârzie raportarea simptomelor până când au părăsit China. Pe baza cazurilor detectate în interiorul Chinei continentale (n = 73), perioada mediană de incubație este de 4,8 zile (IÎ, 4,2 până la 5,6 zile), cu un interval de 95% de 2,5 (IÎ, 1,9 până la 3,5) până la 9,2 (IÎ, 6,4 până la 12,5) zile. Rezultatele complete ale acestor analize de sensibilitate sunt prezentate în tabelul 1 din apendice.

apendice Tabelul 1. Percentilele perioadei de incubație SARS-CoV-2 din analizele de sensibilitate selectate*

se potrivesc altor parametrizări utilizate în mod obișnuit ale perioadei de incubație (distribuții gamma, Weibull și Erlang). Estimările perioadei de incubație pentru aceste parametrizări alternative au fost similare cu cele din modelul log-normal (tabelul apendice 2).

apendice Tabelul 2. Estimările parametrilor pentru diferite distribuții parametrice ale perioadei de incubație a SARS-CoV-2 utilizând 181 de cazuri confirmate*

având în vedere aceste estimări ale perioadei de incubație, am prezis numărul de infecții simptomatice pe care ne-am aștepta să le pierdem pe parcursul unui program activ de monitorizare. Am clasificat persoanele ca fiind cu risc ridicat dacă au o șansă de 1 la 100 de a dezvolta o infecție simptomatică după expunere. Pentru un program activ de monitorizare care durează 7 zile, numărul așteptat de infecții simptomatice omise pentru fiecare 10 000 de persoane cu risc crescut monitorizate este de 21,2 (percentila 99, 36,5) (Tabelul 2 și Figura 3). După 14 zile, este foarte puțin probabil ca alte infecții simptomatice să fie nedetectate în rândul persoanelor cu risc crescut (în medie, 1, 0 infecții nedetectate la 10 000 de persoane ). Cu toate acestea, rămâne o incertitudine substanțială în clasificarea persoanelor ca fiind la risc „ridicat”, „mediu” sau „scăzut” de a fi simptomatice, iar această metodă nu ia în considerare rolul infecției asimptomatice. Am creat o aplicație pentru a estima proporția cazurilor de COVID-19 pierdute pe orice durată de monitorizare activă de până la 100 de zile și diferite niveluri de risc pentru populație (16).

Tabelul 2. Numărul estimat de infecții simptomatice SARS-CoV-2 care ar fi nedetectate în timpul monitorizării Active, având în vedere duratele de monitorizare diferite și riscurile de infecție simptomatică după expunere*

discuție

prezentăm estimări ale perioadei de incubație pentru noua boală coronavirus (COVID-19) care a apărut în Wuhan, provincia Hubei, China, în 2019. Am estimat că perioada medie de incubație a COVID-19 este de 5,1 zile și ne așteptăm ca aproape toate persoanele infectate care au simptome să facă acest lucru în termen de 12 zile de la infecție. Am constatat că perioada actuală de monitorizare activă recomandată de Centrele Americane pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (14 zile) este bine susținută de dovezi (6). Boala simptomatică este frecvent asociată cu transmisibilitatea unui agent patogen. Cu toate acestea, având în vedere dovezile recente ale transmiterii SARS-CoV-2 de către persoanele ușor simptomatice și asimptomatice (17, 18), observăm că timpul de la expunere până la debutul infecțiozității (perioada latentă) poate fi mai scurt decât perioada de incubație estimată aici, cu implicații importante pentru dinamica transmisiei.

rezultatele noastre sunt în linii mari în concordanță cu alte estimări ale perioadei de incubație (1, 7-9). Analiza noastră, care s-a bazat pe 181 de cazuri confirmate de COVID-19, a făcut presupuneri mai conservatoare cu privire la posibila fereastră de apariție a simptomelor și potențialul de expunere continuă prin clustere de transmisie în afara Wuhan. De remarcat, utilizarea timpilor fixi de apariție a simptomelor, așa cum se utilizează în 3 din cele 4 analize anterioare, va trunchia distribuția perioadei de incubație fie prin scăderea perioadei maxime posibile de incubație (dacă se utilizează cel mai scurt timp posibil de apariție a simptomelor), fie prin creșterea perioadei minime posibile de incubație (dacă se utilizează punctul mediu sau cel mai recent timp posibil de apariție a simptomelor). Prin urmare, utilizarea unei ferestre de debut a simptomelor explică mai precis distribuția completă a posibilelor perioade de incubație.

deși rezultatele noastre Susțin propunerile actuale privind durata carantinei sau monitorizarea activă a persoanelor potențial expuse la SARS-CoV-2, perioadele de monitorizare mai lungi ar putea fi justificate în cazuri extreme. Dintre cei care sunt infectați și vor dezvolta simptome, ne așteptăm ca 101 din 10 000 (percentila 99, 482) să facă acest lucru după încheierea unei perioade de monitorizare de 14 zile (Tabelul 2 și Figura 3), iar analizele noastre nu împiedică această estimare să fie mai mare. Deși este esențial să se cântărească costurile extinderii monitorizării active sau a carantinei în raport cu costurile potențiale sau percepute ale neidentificării unui caz simptomatic, pot exista scenarii cu risc ridicat (de exemplu, un lucrător din domeniul sănătății care a îngrijit un pacient cu COVID-19 în timp ce nu purta echipament individual de protecție) în care ar putea fi prudent să se prelungească perioada de monitorizare activă.

această analiză are câteva limitări importante. Datele noastre includ rapoarte de caz timpurii, cu incertitudine asociată în intervalele de expunere și debutul simptomelor. Am folosit limite conservatoare ale posibilei expuneri și a apariției simptomelor acolo unde nu s-au cunoscut timpi exacți, dar pot exista și alte inexactități în aceste date pe care nu le-am luat în considerare. Am luat în considerare exclusiv cazurile raportate, confirmate de COVID-19, care pot reprezenta excesiv persoanele spitalizate și alte persoane cu simptome severe, deși observăm că proporția cazurilor ușoare depistate a crescut pe măsură ce sistemele de supraveghere și monitorizare au fost consolidate. Perioada de incubație pentru aceste cazuri severe poate diferi de cea a infecțiilor mai puțin severe sau subclinice și nu este de obicei o măsură aplicabilă pentru cei cu infecții asimptomatice.

modelul nostru presupune un risc constant pentru infecția cu SARS-CoV-2 în Wuhan de la 1 decembrie 2019 până la 30 ianuarie 2020, pe baza datei apariției simptomelor primului caz cunoscut și a ultimei expuneri posibile cunoscute în Wuhan în setul nostru de date. Aceasta este o simplificare a riscului de infecție, având în vedere că focarul s-a mutat de la un focar probabil de sursă comună asociat cu o piață a fructelor de mare la transmiterea de la om la om. Mai mult, analiza filogenetică a 38 de genomi SARS-CoV-2 sugerează că virusul ar fi putut circula înainte de decembrie 2019 (19). Pentru a testa sensibilitatea estimărilor noastre la această ipoteză, am efectuat o analiză în care cazurile cu limite inferioare necunoscute ale expunerii au fost stabilite la 1 decembrie 2018, cu un an întreg mai devreme decât în analiza noastră primară. Modificarea acestei ipoteze a avut un efect redus asupra estimărilor medianei (cu 0,2 zile mai mult decât pentru estimarea generală) și a cuantilei 97,5 (cu 0,1 zile mai mult) a perioadei de incubație. În seturi de date precum a noastră, unde avem observații adecvate cu perioade de incubație minime și maxime posibile bine definite pentru multe cazuri, extinderea limitei inferioare universale are o influență redusă asupra estimărilor globale.

această lucrare oferă dovezi suplimentare pentru o perioadă medie de incubație pentru COVID-19 de aproximativ 5 zile, similară SARS. Presupunând că infecția are loc la inițierea monitorizării, estimările noastre sugerează că 101 din 10 000 de cazuri vor dezvolta simptome după 14 zile de monitorizare activă sau carantină. Dacă această rată este acceptabilă depinde de riscul preconizat de infecție la populația monitorizată și de luarea în considerare a hotărârii cu privire la costul cazurilor lipsă (14). Combinarea acestor judecăți cu estimările prezentate aici poate ajuta oficialii din domeniul sănătății publice să stabilească politici de control COVID-19 raționale și bazate pe dovezi.