se spune că pacienții care prezintă tromboză venoasă profundă (TVP) în absența oricăror factori de risc identificabili au TVP neprovocat sau idiopatic. Evenimentele recurente sunt mult mai frecvente la acești pacienți (10% față de 3% la 1 an) comparativ cu pacienții cu TVP provocat de un factor de risc reversibil, iar astfel de evenimente reprezintă o problemă majoră de asistență medicală.1 trei luni de anticoagulare sunt suficiente pentru a reduce riscul de tromboză recurentă legată de TVP inițială. Cu toate acestea, odată ce terapia este întreruptă, riscul de recurență crește dramatic. S-a sugerat că 30% până la 50% dintre pacienți prezintă o recurență la 10 ani.2,3 factorii asociați cu o probabilitate mai mare de recurență sunt sexul masculin, dimerul d crescut, rezoluția incompletă a TVP, indicele de masă corporală 30 și sindromul post-trombotic.4 de fapt, au fost dezvoltate o serie de instrumente pentru a determina riscul de recurență după TVP.

articol vezi p 1062

în paradigma actuală de management, pacienții cu TVP neprovocată sunt evaluați pentru anticoagulare pe termen lung după tratamentul inițial cu 3 până la 6 luni de anticoagulare. Riscurile de sângerare majoră în timpul terapiei prelungite sunt evaluate periodic în raport cu beneficiile anticoagulării continue la pacienții cu risc crescut. Datele care susțin această abordare provin din 4 studii care demonstrează o scădere a tromboembolismului venos recurent (TEV) cu 90% în cazul terapiei cu antagoniști ai vitaminei K (VKA) în doză convențională extinsă.5 sângerări majore apar la 20 la 1000 de pacienți și încă nu există un instrument de predicție validat pentru a prezice raportul risc–beneficiu al terapiei extinse.6 factorii asociați cu un risc crescut de sângerare includ vârsta înaintată >75 de ani, antecedente de sângerare gastrointestinală, accident vascular cerebral noncardioembolic, boli renale sau hepatice, utilizarea concomitentă antiplachetară și controlul slab al anticoagulării.5 în scopul diminuării riscului de sângerare în timp ce conferă protecție împotriva tromboembolismului venos recurent au fost luate mai multe abordări: anticoagulare subterapeutică cu VKA, noi agenți anticoagulanți orali și aspirină.7

două studii clinice au randomizat pacienții după terminarea completă a tratamentului anticoagulant VKA (3-6 luni) fie cu placebo, fie cu terapie VKA subterapeutică (raport internațional țintă normalizat de 1,5–1,9). Pacienții cărora li s-a administrat anticoagulant subterapeutic pe durată nedeterminată au prezentat o reducere de 62% până la 64% a riscului relativ de TEV recurent.7,8 deși VKA de intensitate scăzută a fost mai eficace decât placebo, a fost mai puțin eficace decât VKA în doză completă. Utilizarea unui obiectiv internațional cu un raport normalizat mai mic nu a redus numărul de evenimente hemoragice importante din punct de vedere clinic, atenuând entuziasmul general pentru această abordare.8

noi anticoagulante orale (Noac) care nu necesită monitorizare și nici ajustarea dozei au apărut ca o alternativă convenabilă pentru prevenirea pe termen lung a TEV recurente. Până în prezent, 3 studii au evaluat Noac împotriva placebo pentru încă 12 luni de tratament dincolo de anticoagularea inițială9–11 (tabel). Într-o meta-analiză cumulată a datelor, Noac-urile au scăzut riscul de TEV recurent sau deces legat de TEV cu 84%, cu un număr necesar pentru tratament de 17 comparativ cu placebo.12 cu toate acestea, sângerarea a rămas o sursă semnificativă de morbiditate, cu un risc mai mare de sângerare majoră sau relevantă clinic (4,6% față de 2,0%; rata șanselor, 2,69; 95% interval de încredere, 1,25–5,77) în grupul tratat cu NOAC și un număr necesar pentru a afecta 39,12 un studiu a evaluat dabigatranul comparativ cu warfarina pentru tratamentul extins al TEV. În acest studiu, pacienții au fost randomizați fie la dabigatran 150 mg de două ori pe zi, fie la warfarină (cu un raport internațional normalizat obiectiv de 2,0–3,0) timp de 12 luni după finalizarea anticoagulării acute. Punctul final principal al TVP simptomatic, embolie pulmonară fatală și mortalitate de orice cauză a fost similar între cele 2 grupuri. Un risc mai mic de sângerare majoră (5,6% față de 10,2%, P<0,001) a fost compensat de incidența crescută a sindromului coronarian acut în grupul tratat cu dabigatran (0,9% față de 0,2%, P=0,02).9 cheltuielile și lipsa oricăror agenți de inversare disponibili în mod obișnuit reprezintă dezavantaje ale utilizării Noac-urilor.

În ciuda disponibilității Universale, a costurilor ieftine și a profilului de siguranță a medicamentelor bine stabilit, utilizarea aspirinei anterior nu a fost studiată pe larg în afara populației de chirurgie ortopedică pentru tratamentul sau prevenirea TEV. Practic, aspirina poate reprezenta o terapie intermediară convenabilă între lipsa tratamentului și anticoagularea nedeterminată, echilibrând riscul de sângerare cu beneficiul prevenirii trombozei recurente la o populație cu risc moderat. Două studii au fost finalizate recent pentru a aborda această întrebare: studiul warfarinei și aspirinei (WARFASA) 13 și studiul Aspirinei pentru prevenirea tromboembolismului venos recurent (ASPIRE).14 în ambele studii, aspirina a fost comparată cu placebo după încheierea a minimum 6 săptămâni de anticoagulare la pacienții cu TEV neprovocat. Pacienții au fost tratați cu 100 mg de aspirină sau placebo timp de 2 până la 4 ani. În ambele studii a fost demonstrată o scădere a TEV recurentă, cu un risc scăzut de sângerare majoră. Cu toate acestea, nici un studiu nu a fost alimentat pentru a detecta efectele moderate ale tratamentului în rândul diferitelor subgrupe de pacienți.

studiul aspirină pentru prevenirea tromboembolismului venos recurent (INSPIRE)15 a fost conceput pentru a delimita mai precis efectele tratamentului studiilor WARFASA și ASPIRE în subgrupuri prespecificate prin combinarea rezultatelor la nivel de pacient înainte de deblocarea celor 2 brațe. Studiul a fost inițial alimentat pentru a detecta cu 80% încredere o reducere de 30% a TEV recurente, deși, ca urmare a înscrierii lente a fost în cele din urmă alimentat pentru a detecta o reducere de 35% a TEV recurente. TEV a apărut la 18,4% dintre pacienții cărora li s–a administrat placebo și la 13,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat aspirină (risc relativ, 0,68; interval de încredere 95%, 0,51-0,90; P=0,008) corespunzător unui număr necesar pentru tratament de 42 pentru a preveni 1 apariție simptomatică a TEV. Datele suplimentare obținute din această analiză au fost cele mai valoroase în identificarea populațiilor cele mai susceptibile de a beneficia (bărbați și persoane cu vârsta de 65 de ani) și evaluarea efectului tratamentului în timp. Reducerea absolută a evenimentelor recurente a fost semnificativ mai mare în primul an, când riscul de recurență a fost cel mai mare.este surprinzător, având în vedere că trombocitele sunt cunoscute a fi centrale pentru tromboză, că terapia antiplachetară nu a fost luată în considerare mai devreme pentru a fi comparată într-un studiu riguros randomizat, de control pentru prevenirea TVP. Cu toate acestea, datele experimentale care susțin în mod direct rolul trombocitelor în TVP au lipsit în general. Un raport timpuriu cu un model experimental de rozătoare sugerează că trombocitele au contribuit direct la tromboza venoasă acută, 16 dar majoritatea cercetărilor experimentale privind tromboza venoasă din ultimele 2 decenii s-au concentrat asupra rolului leucocitelor și peretelui venei.17,18 acest lucru se datorează dogmei clasice că formarea cheagurilor roșii bogate în fibrină în tromboza venoasă este condusă în primul rând de calea de coagulare, în timp ce tromboza arterială este considerată a fi mai mult condusă de trombocite. Cu toate acestea, datele experimentale recente care utilizează modele murine sugerează că trombocitele sunt o componentă critică a TVP precoce. În primul rând, asamblarea și colocalizarea cascadei de coagulare are loc pe suprafața trombocitelor în juxtapunere cu endoteliul.19 În al doilea rând, eliberarea factorului von Willebrand oferă o punte între trombocite și endoteliu. Studiile care au utilizat șoareci eliminați de gena factorului von Willebrand au confirmat scăderea dimensiunii trombilor care nu a fost inversată cu factorul VIII exogen, într-un model de tromboză venoasă cu flux limitat.20 extrapolarea datelor la om este oarecum limitată cu orice sistem model animal de boală umană, inclusiv modele parțiale sau totale de stază TVP.21 deosebit de relevant pentru actualul studiu INSPIRE este faptul că nu există (încă) modele animale de TVP recurente.fiziopatologia TVP neprovocată recurentă poate fi diferită de TVP primară. Cum? Este posibil ca peretele venei să fie deteriorat cu insulta inițială a trombului, chiar și la cei care își lizează complet TVP. Deși exemplele histopatologice ale țesuturilor directe sunt rare, modificările peretelui venei post-TVP sunt exemplificate fiziologic prin refluxul valvei și pereții venelor îngroșate și neconforme, care împreună culminează cu sindromul post-trombotic. Astfel, endoteliul care este regenerat după ce trombul a fost eliminat poate fi mai probabil să tromboză. În mod intrigant, datele clinice actuale sugerează că trombocitele pot fi mai importante pentru TVP recurent decât TVP primar.

cum să luați aceste informații și să faceți recomandări actuale? Sugerăm că pentru pacienții care au TEV neprovocat (idiopatic) și prezintă un risc ridicat de recurență și ar avea nevoie în mod normal de anticoagulare pe termen lung sau pe tot parcursul vieții, aceștia rămân fie pe VKA orală, fie pe 1 din NOACs și nu sunt supuși terapiei cu aspirină (figura). Pe de altă parte, pentru pacienții cu TEV neprovocat și risc moderat de recurență, ar fi indicată utilizarea a 1 aspirină pe zi, mai degrabă decât nimic. Pentru acei pacienți cu TEV neprovocat și risc scăzut de recurență, nu este indicată o terapie suplimentară. Pentru pacienții cu TEV provocat, este indicat un total de 3 luni de anticoagulare. Multe întrebări rămân și nu se răspunde din datele curente, inclusiv următoarele:

1. există o durată optimă de tratament cu aspirină la pacienții cu TEV neprovocat și un risc moderat de recurență?

2. aspirina trebuie utilizată la acei pacienți cu TEV neprovocat și risc scăzut de recurență?

3. pentru pacienții cu TEV provocat care în mod normal nu ar avea nevoie de anticoagulare pe termen lung (un pacient cu un prim episod de TEV și o cauză care s-a inversat, cum ar fi TEV asociată cu intervenția chirurgicală sau cu utilizarea contraceptivelor orale), este benefic să luați 1 aspirină pe zi la sfârșitul unui ciclu complet de anticoagulare?

4. alte medicamente, cum ar fi statinele, se vor sinergiza cu aspirina pentru a reduce incidența TEV recurentă?

5. teinopiridinele antiplachetare mai puternice vor fi mai mult sau mai puțin eficiente decât aspirina?

6. deoarece pacienții cu cancer au reprezentat doar o mică parte din pacienți și pacienții cu boală coronariană au fost excluși, care sunt recomandările la aceste grupuri de pacienți?

7. în cele din urmă, datele actuale despre doar puțin > 1200 de pacienți vor rezista în utilizarea clinică de zi cu zi?

așa cum este cazul tuturor studiilor bune, mai multe întrebări rămân de răspuns și sunt semințele pentru studiile viitoare.

note de subsol