Articles

Nou studiu lupus: o legătură surprinzătoare între inflamație și boli mintale

by admin
în creier, o sinapsă (roșu – vezi „coloana vertebrală” diagonală în centrul fotografiei) este văzută înfășurată și atacată de celulele imune numite microglia (verde), ducând la pierderea sinapsei. Credit: Carroll lab / Boston Children ‘ s Hospital

până la 75% dintre pacienții cu lupus eritematos sistemic — o boală autoimună incurabilă cunoscută sub numele de „lupus” — prezintă simptome neuropsihiatrice. Dar până acum, înțelegerea mecanismelor care stau la baza efectelor lupusului asupra creierului a rămas neclară.”în general, pacienții cu lupus au de obicei o gamă largă de simptome neuropsihiatrice, inclusiv anxietate, depresie, dureri de cap, convulsii, chiar psihoze”, spune Allison Bialas, PhD, un cercetător care lucrează în laboratorul lui Michael Carroll, PhD, de la Spitalul de copii din Boston. „Dar cauza lor nu a fost clară — de mult timp nici măcar nu s-a apreciat că acestea erau simptome ale bolii.”

colectiv, simptomele neuropsihiatrice ale lupusului sunt cunoscute sub numele de lupus al sistemului nervos central (SNC). Cauza lor a fost neclară până acum.poate că, a crezut Bialas, schimbările în sistemul imunitar al pacienților cu lupus au cauzat direct aceste simptome din punct de vedere patologic. Lucrând cu Carroll și alți membri ai laboratorului său, Bialas a început cu o întrebare simplă și, în curând, a făcut o constatare surprinzătoare – una care indică un potențial nou medicament pentru protejarea creierului de efectele neuropsihiatrice ale lupusului și ale altor boli. Echipa și-a publicat concluziile în Nature.

„cum afectează inflamația cronică a lupusului creierul?”

Lupus, care afectează cel puțin 1.5 milioane de americani, determină sistemul imunitar să atace țesuturile și organele corpului. Acest lucru face ca celulele albe din sânge ale organismului să elibereze interferon-alfa de tip 1, o mică proteină citokină care acționează ca o alarmă sistemică, declanșând o cascadă de activitate imună suplimentară, deoarece se leagă de receptorii din diferite țesuturi.

până acum, cu toate acestea, aceste citokine circulante nu au fost considerate a fi capabile să traverseze bariera hematoencefalică, membrana extrem de selectivă care controlează transferul de materiale între sângele circulant și fluidele sistemului nervos central (SNC).

„nu a existat niciun indiciu că interferonul de tip 1 ar putea intra în creier și ar putea declanșa răspunsuri imune acolo”, spune Carroll, autorul principal al studiului și un investigator principal în programul de Medicină celulară și moleculară de la Boston Children ‘ s.

deci, lucrând cu un model de lupus de șoarece, a fost destul de neașteptat când echipa lui Carroll a descoperit că suficient interferon-alfa părea într-adevăr să pătrundă în bariera hematoencefalică pentru a provoca schimbări în creier. Odată ce a trecut bariera, a lansat microglia — celulele imune de apărare ale SNC-în modul de atac asupra sinapselor neuronale ale creierului. Acest lucru a determinat pierderea sinapselor în cortexul frontal.

interferonul alfa a putut fi detectat în creier (roșu) și a fost observată și semnalizarea receptorului interferon-alfa activ (IFNAR) (verde), care este responsabil pentru declanșarea atacului microglia asupra sinapselor. Credit: Carroll lab / Boston Children ‘ s Hospital

„am găsit un mecanism care leagă direct inflamația de bolile mintale”, spune Carroll, care este și profesor de pediatrie la Harvard Medical School. „Această descoperire are implicații uriașe pentru o serie de boli ale sistemului nervos central.”

blocarea efectelor inflamației asupra creierului

echipa a decis să vadă dacă ar putea reduce pierderea sinapselor prin administrarea unui medicament care blochează receptorul interferon-alfa, numit anti-IFNAR.în mod remarcabil, au descoperit că anti-IFNAR părea să aibă efecte neuro-protectoare la șoarecii cu lupus, prevenind pierderea sinapselor în comparație cu șoarecii cărora nu li s-a administrat medicamentul. Mai mult, au observat că șoarecii tratați cu anti-IFNAR au avut o reducere a semnelor comportamentale asociate cu boli mintale, cum ar fi anxietatea și defectele cognitive.deși sunt necesare studii suplimentare pentru a determina exact modul în care interferonul alfa traversează bariera hematoencefalică, rezultatele echipei stabilesc o bază pentru viitoarele studii clinice pentru a investiga efectele medicamentelor anti-IFNAR asupra lupusului SNC și a altor boli ale SNC. Un astfel de anti-IFNAR, anifrolumab, este în prezent evaluat într-un studiu clinic de fază 3 la om pentru tratarea altor aspecte ale lupusului.

„am văzut disfuncții ale microgliilor în alte boli precum schizofrenia, așa că acum acest lucru ne permite să conectăm lupusul la alte boli ale SNC”, spune Bialas, primul autor al noii lucrări. „Lupusul SNC nu este doar un grup nedefinit de simptome neuropsihiatrice, este o boală reală a creierului — și este ceva ce putem trata potențial.”implicațiile depășesc lupusul, deoarece inflamația stă la baza multor boli și afecțiuni, de la Alzheimer la infecții virale până la stres cronic.

„pierdem cu toții sinapsele, într-o oarecare măsură?”Sugerează Carroll. Echipa lui intenționează să afle.

această cercetare a fost susținută de Alianța pentru Lupus Research (ALR – 332527); NIH (AI039246, AI42269, AI74549); MedImmune LLC; și Fundația Jeffrey Modell. Pe lângă Bialas și Carroll, alți autori de pe lucrare au inclus: Jessy Prezumey, Abhishek Das, Cornelis van der Poel, Peter H. Lapchak, Luka Mesin, Gabriel Victora, George C. Tsokos, Christian Mawrin și Ronald Herbst.