două studii recente privind o tulburare genetică rară care determină formarea excesului de os au contribuit foarte mult la înțelegerea modului în care progresează boala și au identificat Opțiuni de tratament promițătoare. Studiile, finanțate parțial de Institutul Național de artrită și Boli Musculo-scheletice și ale pielii (NIAMS), au fost efectuate pe șoareci și publicate în Journal of Bone and Mineral Research.Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) este o tulburare debilitantă care duce la osificare heterotopică (HO), un proces anormal în care osul suplimentar se dezvoltă în afara scheletului în țesuturile moi, cum ar fi mușchii, tendoanele și ligamentele. Boala este cauzată de o mutație a genei ACVR1, care codifică un receptor de proteină morfogenetică osoasă de tip I (BMP) care promovează formarea cartilajului și a osului. Gena mutantă activează anormal calea BMP, ducând la episoade HO, numite și flare-up-uri. Leziunile HO duc în cele din urmă la articulații topite și la pierderea mobilității. Pe măsură ce boala progresează, poate provoca dificultăți de respirație și înghițire și, în cele din urmă, moarte.

excesul de os se poate forma spontan, dar este, de asemenea, stimulat de o leziune sau traumă. Un eveniment la fel de ușor ca o vaccinare poate provoca dezvoltarea unei leziuni. Chirurgia pentru îndepărtarea leziunilor este imposibilă, deoarece procedura declanșează doar formarea și creșterea osoasă în exces. Corticosteroizii sunt uneori folosiți pentru a încerca să liniștească o flare HO, dar aceste medicamente nu o pot preveni. Nu există alt tratament.

„FOP este o boală foarte neobișnuită, dar devastatoare”, a declarat expertul FOP Frederick Kaplan, MD, de la școala de Medicină Perelman de la Universitatea din Pennsylvania. „Persoanele cu FOP ajung în esență cu un al doilea schelet care îi imobilizează complet.”într-unul dintre studiile recente, Dr.Kaplan, Robert Pignolo, MD, Ph. D. și alții de la Universitatea din Pennsylvania au observat îndeaproape procesul HO în probele de țesut de la pacienții cu FOP, observând că celulele din leziunile HO erau profund lipsite de oxigen sau hipoxice. Această stare hipoxică amplifică supraactivitatea proteinei ACVR1. În testele de laborator, cercetătorii au observat că prin inhibarea unei alte proteine numite HIF-1—Care este esențială pentru controlul răspunsului unei celule la hipoxie—ar putea diminua răspunsul proteinei ACVR1.

cercetatorii au analizat apoi mai multi agenti despre care se stie ca impiedica HIF-1—un compus numit apigenina, care se gaseste in patrunjel; medicamentul pentru cancer imatinib; si un agent experimental cunoscut sub numele de PX-478. Când au administrat aceste substanțe șoarecilor care au fost proiectați pentru a avea FOP, au descoperit că toți cei trei compuși au descurajat HO indusă de traume și au protejat șoarecii împotriva imobilizării articulațiilor.

„știind cât de critică este reglarea oxigenului pentru HO va ajuta la informarea eforturilor de a dezvolta tratamente mai eficiente pentru FOP și afecțiuni conexe, mai ales dacă considerăm HIF-1 ca o țintă terapeutică”, a spus Dr.Pignolo.al doilea studiu a fost realizat de o echipă de cercetare condusă de Eileen Shore, Ph.D., de la Universitatea din Pennsylvania, împreună cu Dr. Kaplan și Masahiro Iwamoto, D. D. S., Ph. D. și Maurizio Pacifici, Ph. D., ambele la Spitalul de copii din Philadelphia. Echipa a testat un medicament experimental numit palovaroten pe șoareci proiectați pentru a transporta mutația umană FOP ACVR1. S-a demonstrat anterior că palovarotenul împiedică formarea cartilajului, un pas necesar în formarea HO. După ce au hrănit șoarecii palovaroten timp de 14 zile, au descoperit că medicamentul a inhibat semnificativ formarea HO după rănire și a împiedicat și fuziunea articulară.”dacă putem bloca formarea osoasă indusă de leziuni, este posibil să putem elimina chirurgical leziunile existente în siguranță, ceea ce ar putea îmbunătăți considerabil calitatea vieții persoanelor care trăiesc cu această boală”, a spus Dr.Shore.

în plus, atunci când anchetatorii au hrănit medicamentul șoarecilor femele care alăptează, descendenții care purtau o mutație ACVR1 au fost mai puțin susceptibili să experimenteze formarea spontană a HO. Șoarecii tineri au păstrat, de asemenea, mișcarea normală a membrelor și creșterea normală a oaselor. Dacă efectele medicamentului se traduc la om, această constatare sugerează că bebelușii umani diagnosticați cu FOP ar putea fi tratați înainte de apariția oricăror leziuni.”deși trebuie să înțelegem mai bine mecanismele prin care funcționează palovarotenul, aceste descoperiri reprezintă un pas promițător în stabilirea unei strategii eficiente de tratament pentru persoanele cu FOP, posibil chiar începând din copilărie”, a concluzionat dr.Kaplan.

Palovarotenul, fabricat de Clementia Pharmaceuticals, este în prezent testat la persoanele cu FOP pentru a determina siguranța și eficacitatea acestuia.

această lucrare a fost susținută de NIAMS NIH (R01-AR056837 și R01-ar041916). Suporterii suplimentari includ Asociația Internațională Fibrodysplasia Ossificans Progressiva, Centrul de cercetare în FOP și tulburări conexe ale școlii de Medicină Perelman de la Universitatea din Pennsylvania, Ian Cali Endowment for FOP Research, Whitney Weldon Endowment for FOP Research, Isaac și Rose Nassau profesor de Medicină Moleculară ortopedică, Cali-Weldon Research Professorship for FOP Research, familia Brinkman, Fondul de cercetare Ashley Martucci FOP, Fondul de cercetare McGuire FOP, Penn Center pentru afecțiuni musculo-scheletice și SUA. Activitatea de achiziție a cercetării medicale a armatei (W81XWH-07-1-0212).

hipoxia celulară promovează osificarea heterotopică prin amplificarea semnalizării BMP. Wang H, Lindborg C, Lounev V, Kim JH, McCarrick-Walmsley R, Xu M, Mangiavini L, Groppe JC, Shore EM, Schipani E, Kaplan FS, Pignolo RJ. Bone Miner Res. 2016 Strica 30. Doi: 10.1002 / jbmr.2848. PMID: 27027798.

Palovarotenul inhibă osificarea heterotopică și menține mobilitatea și creșterea membrelor la șoareci cu mutația umană ACVR1R206HFibrodysplasia Osificans Progressiva (FOP). Chakkalakal SA, Uchibe K, Convente MR, Zhang D, Economides AN, Kaplan FS,Pacifici M, Iwamoto M, Shore EM. J Bone Miner Res. 2016 Februarie 20. Doi: 10.1002 / jbmr.2820. PMID: 26896819.