18.2 reperfuzia de ischemie

leziunea de reperfuzie de ischemie (IRI) este un efect secundar inevitabil al transplantului de organe solide; cu toate acestea, gradul în care IRI apare este un factor cheie care afectează rezultatul clinic al transplantului. Aproximativ o treime din transplanturi sunt afectate semnificativ de IRI, iar acest lucru crește la jumătate atunci când organele donatoare sunt izolate după oprirea circulatorie a donatorului.7,8 douăzeci la sută dintre pacienții cu transplant renal suferă de leziuni renale acute ca rezultat direct al IRI, ceea ce duce la întârzierea funcției grefei (DGF), necesitând dializă în decurs de o săptămână de la transplant. Alții suferă de funcția lentă a grefei (SGF) și ambele complicații cresc probabilitatea pierderii grefei și a respingerii acute, în timp ce DGF crește probabilitatea disfuncției cronice a alogrefei.9

IRI apare atunci când alimentarea cu sânge a țesutului este întreruptă, iar organul este expus ulterior la condiții hipoxice. Acest lucru provoacă leziuni mitocondriale, epuizarea ATP, necroză și leziuni vasculare în țesutul donator. Reperfuzia declanșează apoi eliberarea radicalilor liberi de oxigen care provoacă leziuni suplimentare țesutului donator și, de asemenea, transportă limfocite la grefă.10,11 această leziune ischemică inițiază producerea de modele moleculare asociate pericolului (DAMPs), activând atât sistemul complementar, cât și celulele imune înnăscute prin receptorii de recunoaștere a modelelor (PRRs). DAMPs în acest context sunt de obicei asociate cu deteriorarea celulelor și moartea. Acestea includ celule necrotice, resturi celulare, proteine de șoc termic, factor de țesut (TF) și cutie de proteine de grup cu mobilitate ridicată 1 (HMGB1). Importanța DAMPs în supraviețuirea grefei este evidentă în transplantul de insule, unde s-a demonstrat că rezultatul clinic al supraviețuirii grefei se corelează direct cu expresia TF.12,13 damp activează PRRs pe celulele imune înnăscute, cum ar fi receptorii toll like (TLR), domeniul oligomerizării care leagă nucleotidele (NOD) și receptorii asemănători nodului, receptorii lectinei de tip C, receptorii pentru produsele finale avansate de glicare (RAGE) și receptorii genei 1 inductibili cu acid retinoic. Semnalizarea prin acești receptori activează sistemul inflammasome și complement, amplificând răspunsul inflamator. Sunt produse citokine proinflamatorii, precoagulante și chemoatractante, provocând ulterior recrutarea de celule imune înnăscute și, în cele din urmă, recrutarea de celule imune adaptive.1,14

sistemul complementar este activat la afectarea țesutului și are un rol semnificativ în IRI. C3a și C5a sunt inițiatori și regulatori importanți ai răspunsului inflamator și s-a demonstrat că induc producerea de citokine proinflamatorii de către celulele epiteliale tubulare (tec) și macrofage și activează celulele endoteliale în ir renal. În plus, complementul mediază deteriorarea celulelor epiteliale, infiltrarea leucocitelor și chemotaxia interleukinei (IL)-17 producând celule imune înnăscute.15 complexul de atac cu membrană (MAC) format din C5b-C9 s-a dovedit, de asemenea, că contribuie la IRI renal. MAC formează pori în membranele celulare, provocând activarea celulelor, inducând expresia citokinelor proinflamatorii, a moleculelor de adeziune și A TF, contribuind în continuare la inflamația acută și IRI renale.7,16

factorii de activare, complement și chemotactici ai Inflammasomilor ghidează neutrofilele și celulele T la nivelul țesutului ischemic. Neutrofilele și celulele T sunt printre primele populații de celule care se infiltrează în grefă după iri. Aceste celule eliberează cantități semnificative de IL-17, rezultând activarea celulelor T (NKT) natural-killer, recrutarea leucocitelor, producția de citokine inflamatorii, producția de chemokine, deteriorarea țesuturilor îmbunătățite și respingerea alogrefei.17-19 celule NK activate migrează ulterior în zonele de afectare ischemică și contribuie în continuare la afectarea țesutului în rinichiul ischemic. Se consideră că aceasta este asociată cu moartea Tec mediată de celulele NK.20 niveluri crescute de factor derivat stromal-1 (SDF-1) în rinichiul ischemic induc infiltrarea macrofagelor care se acumulează în stadiile incipiente ale IRI.21 stimularea TLR4 prin hipoxie, deprivare de glucoză și HMGB-1 activează macrofagele, stimulând producția de IL-6, IL-23, IL-17 și TNF-XV.22-24 în ciuda contribuției semnificative a macrofagelor la deteriorarea țesuturilor și răspunsurile inflamatorii în IRI precoce, macrofagele pot juca, de asemenea, un rol reparativ în stadiile tardive. Macrofagele antiinflamatorii mediază efectele proreparative în IRI prin factori de creștere și citokine antiinflamatorii.25,26

infiltrarea limfocitelor T CD4+ și CD8+ cu memorie efectoare activate prin chemotaxie este observată după IRI moderată și severă. Aceste celule T activate contribuie la deteriorarea țesuturilor, mediate de citokine inflamatorii și interacțiuni FAS/FAS ligand (FasL).8,14,27,28 inhibarea NF-kB în celulele T a dus la scăderea infiltrării celulelor T CD4+ și acumularea leucocitelor într-un model renal IRI murin. Inhibiția NF-kB în celulele T a dus, de asemenea, la scăderea nivelurilor de IL-1 și TNF-XV și la îmbunătățirea supraviețuirii.29,30 deși s-a demonstrat, de asemenea, că inhibarea sistemică a NF-kB atenuează IRI, aceasta nu a fost la fel de reușită ca inhibarea NF-kB specifică celulelor T. Acest lucru este în concordanță cu studiile care demonstrează că NF-kB poate juca, de asemenea, un rol protector în IRI și sugerează că activarea afectată a celulelor T datorată inhibării NF-kB este responsabilă pentru atenuarea IRI.30,31

este larg acceptat faptul că celulele T regulatoare au efecte protectoare în IRI.32-36 multe dintre aceste studii au arătat că epuizarea Tregs exacerbează IRI, în timp ce transferul adoptiv sau recrutarea Tregs la țesutul deteriorat ameliorează IRI. Efectele protectoare ale Tregs includ afectarea migrației celulelor imune înnăscute în zonele IRI și suprimarea producției inflamatorii de citokine. Aceste efecte sunt mediate de moleculele IL-10 și PDL derivate din Treg.32,37