teoria neutră a evoluției moleculare afirmă că majoritatea mutațiilor de novo sunt fie suficient de dăunătoare în efectele lor asupra condiției fizice, încât au puține șanse să se fixeze în populație, fie se află sub o selecție atât de slabă încât pot ca urmare a derivei genetice (Kimura 1968, 1983; King and Jukes 1969). Mai mult, rata de substituție a mutațiilor neutre între specii este egală cu rata mutației (Kimura 1968). O primă extensie critică a acestui cadru a implicat includerea mutațiilor aproape neutre, împreună cu recunoașterea faptului că proporția genomului reprezentată de site-uri constrânse selectiv (unde mutațiile au probabilități scăzute de fixare Prin derivă) depinde de dimensiunea efectivă a populației speciei sau regiunii genomice (Ohta 1973). În timp ce se deplasează spre fixare sau pierdere, mutațiile neutre și aproape neutre contribuie la variația secvenței ADN în cadrul populațiilor. Teoria neutră presupune în continuare că mutațiile avantajoase sunt suficient de rare, în comparație cu intrarea constantă a variantelor neutre și dăunătoare, că acestea ar trebui să fie rareori prezente în eșantioane de variație segregantă, în special datorită răspândirii lor rapide la fixare.

aceste idei au schimbat foarte mult gândirea biologilor evoluționiști. Deriva genetică a fost luată mult mai în serios decât anterior, stimulând un corp mare de cercetări empirice fructuoase în evoluția și variația moleculară, precum și progrese fundamentale în teoria stocastică a evoluției, rezumată în cartea influentă a lui Kimura (Kimura 1983). Acum este dificil să apreciem cât de radicală a fost o plecare a acestei viziuni asupra evoluției: în anii 1950 și 1960, aproape toate schimbările evolutive au fost atribuite selecției naturale direcționale și se credea că majoritatea polimorfismelor cu alele la frecvențe intermediare sunt menținute prin echilibrarea selecției (de exemplu, Ford 1975). În ciuda contribuțiilor sale de pionierat la teoria genetică a populației stocastice, Fisher a respins faimos orice rol evolutiv semnificativ pentru deriva genetică (Fisher 1930), deși este de remarcat faptul că Wright a dezvoltat simultan o apreciere profundă pentru importanța acestor efecte stocastice care a fost justificată ulterior când variantele moleculare au început să fie studiate (Wright 1931). în acest context istoric, Kern și Hahn (2018) discută despre o presupusă controversă în genetica populației cu privire la puterea predictivă și aplicabilitatea teoriei neutre, începând cu sugestia că „ubicuitatea variației adaptive atât în interiorul, cât și între specii înseamnă că trebuie căutată o teorie mai cuprinzătoare a evoluției moleculare.”Deși cei care au dezvoltat inițial teoria neutră nu au susținut că toate modificările secvenței sunt neutre—într—adevăr, Kimura însuși a dezvoltat unele dintre cele mai fundamentale formulări teoretice ale selecției și interacțiunile sale cu deriva genetică-Kern și Hahn (2018) susțin că datele moderne au demolat dovezile originale care susțin teoria neutră. Aceasta nu este o afirmație nouă. De exemplu, Gillespie a criticat unele dintre argumentele originale în favoarea neutralității (de exemplu, Gillespie 1991), iar opiniile aproape identice au fost exprimate în Hahn (2008). Noutatea argumentelor lui Kern și Hahn (2018) constă în principal în accentul pus pe efectele selecției la site-urile legate asupra modelelor de variație în cadrul genomurilor. În consecință, ne concentrăm în primul rând pe acest aspect al lucrării lor. După cum va deveni clar, o problemă majoră cu opiniile lui Kern și Hahn rezultă din definiția lor îngustă a teoriei neutre, pe care o rezumă după cum urmează: „diferențele dintre specii se datorează substituțiilor neutre (nu evoluției adaptive) și (….) polimorfismele din cadrul speciilor nu sunt doar neutre, ci au și dinamică dominată de echilibrul mutație‐derivă.”

pentru a susține această viziune îngustă, Kern și Hahn susțin efectele omniprezente ale selecției, bazându‐se în mare măsură pe un număr mic de studii genomice ale populației care sugerează că până la 50% din substituțiile de înlocuire a aminoacizilor din Drosophila sunt adaptative (a se vedea, de exemplu, revizuirea de Sella și colab. 2009), despre care susțin că contrazice afirmația lui Kimura (1968, 1983) și a lui King and Jukes (1969) că majoritatea acestor substituții sunt cauzate de deriva genetică. În afară de incertitudinea inerentă a acestor estimări (discutată de Fay 2011), este înșelător să le folosim pentru a face afirmația generală că teoria neutră este insuficientă pentru a explica modelele de variație și evoluție la nivelul genomului; aceste frecvențe deduse ale substituțiilor adaptive se referă în mare parte doar la mica parte a genomului care codifică proteinele (de exemplu, <2% din genomul uman; vezi Lander și colab. 2001). Kern și Hahn supraestimează în continuare omniprezența substituțiilor adaptive prin evidențierea studiilor la oameni și plante care se concentrează pe subsetul limitat de gene care evoluează rapid. Circularitatea implicată în ignorarea marea majoritate a substituțiilor neutre sau aproape neutre din genom și apoi respingerea unui rol semnificativ pentru neutralitate, justifică cu greu necesitatea „teoriei selecției evoluției moleculare” susținută de Hahn (2008). în al doilea rând, în ceea ce privește efectele selecției asupra siturilor neutre sau aproape neutre legate, Kern și Hahn (2018) subliniază corelația pozitivă bine stabilită între ratele de recombinare și nivelurile de variație observate la mai multe specii (Cutter și Payseur 2013). Ei încep cu afirmația foarte puternică că ” aceste rezultate implică faptul că aproape niciun loci nu este liber de efectele selecției, în niciun organism.”Această afirmație amplă este nejustificată, având în vedere că există relativ puține specii pentru care sunt disponibile astfel de date. Deși această corelație (documentată pentru prima dată în Drosophila melanogaster de Begun și Aquadro 1992) sugerează într-adevăr că selecția reduce variația neutră la locurile legate prin procesul de autostop, efectele mutagene ale recombinării în sine pot contribui, de asemenea, la acest model (Pratto și colab. 2014; Arbeithuber și colab. 2015). Autostopul poate implica atât măturări selective cauzate de răspândirea mutațiilor favorabile (Maynard Smith și Haigh 1974), cât și eliminarea variantelor neutre strâns legate de mutații dăunătoare—selecția fundalului (Charlesworth și colab. 1993; Charlesworth 2012). Într-o comparație explicită între modelele de selecție purificatoare pe scară largă pe alele slab dăunătoare față de selecția pozitivă recurentă pe alele benefice, Lohmueller și colab. (2011) a găsit o potrivire mult mai bună a primului cu modelul observat la om (vezi și Pouyet și colab. 2018), la fel ca Comeron (2014) pentru Drosophila.

foarte important, observațiile din genomii eucarioți, inclusiv oamenii și șoarecii, arată că nivelurile de polimorfism sunt scăzute în vecinătatea codificării sau secvențelor necodificate conservate și cresc aproximativ monoton departe de ele (Cutter and Payseur 2013; Johri și colab. 2017; Lynch și colab. 2017). În timp ce măturările selective pot contribui la acest model și sunt într-adevăr necesare pentru a explica alte observații (Campos și colab. 2017), aceste constatări implică faptul că orice acțiune selectivă implicată trebuie să aibă efecte mai degrabă locale. În ciuda acestor rezultate, Kern și Hahn (2018) subliniază studiile care invocă o selecție pozitivă omniprezentă pentru a explica tiparele de variație la nivelul genomului (de exemplu, Garud și colab. 2015; Schrider și Kern 2017). Cu toate acestea, aceste efecte revendicate trebuie evaluate cu prudență din cauza eșecului lor de a exclude sau de a ține seama în mod corespunzător de efectele Istoriilor demografice (necunoscute) de neechilibru ale populațiilor în cauză.

indiferent de interacțiunea precisă a celor două forme de autostop, selecția fundalului și măturările selective, în modelarea modelelor de variație, este important de menționat că nici nu afectează probabilitatea fixării mutațiilor neutre (Birky și Walsh 1988), care determină rata evoluției secvenței neutre. Ambele modele se bazează pe dovezi puternice că marea majoritate a variației segregatoare este neutră sau aproape neutră și niciunul dintre modele nu contrazice dovezile că marea majoritate a diferențelor fixe dintre populații și specii sunt, de asemenea, neutre sau aproape neutre. Mai mult, atât selecția de fond, cât și măturările selective pot fi privite ca reducând dimensiunea efectivă a populației (Ne) a regiunilor genomice afectate, cel puțin ca o primă aproximare (vezi Charlesworth 2009). După cum arată Kimura și Ohta (Kimura și Ohta 1971; Ohta 1973; Kimura 1983), o reducere a Ne determină probabilitățile de fixare a mutațiilor cu efecte selective să fie mai apropiate de cele ale mutațiilor neutre, astfel încât rata de fixare a mutațiilor benefice este redusă, iar rata de fixare a mutațiilor dăunătoare este crescută—astfel, crescând fracțiunea mutațiilor care se comportă la fel de eficient neutru. Astfel, aceste efecte de autostop nu fac decât să sublinieze în continuare rolul evolutiv fundamental al derivei genetice. Deși primele formulări ale teoriei neutre s-au concentrat pe dinamica locilor individuali și efectele selecției în reducerea valorilor Ne la loci legați nu au fost studiate, nu am fi putut înțelege aceste tipare fără contribuțiile lui Kimura și Ohta. Este pur și simplu o neînțelegere a rolului modelelor teoretice în iluminarea interpretării datelor pentru a susține, la fel ca Kern și Hahn (2018), că efectele autostopului implică faptul că nivelurile de polimorfism nu sunt la echilibru mutație‐derivă și „prin urmare, datele actuale par a fi fundamental incompatibile cu teoria neutră.”având în vedere aceste considerații, propunem aici o interpretare simplă a dovezilor existente în termenii unei versiuni moderne a teoriei neutre, ale cărei componente individuale nu ar trebui să fie controversate:

• (1)

  o mare parte din genomul organismelor studiate până în prezent este supus mutațiilor care sunt efectiv neutre în ceea ce privește efectele lor de fitness și, prin urmare, evoluează sub deriva genetică.

• (2)

  marea majoritate a mutațiilor nou apărute care afectează fitness (adică mutații non‐neutre) sunt dăunătoare, iar modul predominant de selecție naturală este purificarea în natură, eliminând aceste mutații dăunătoare din populații.

• (3)

  populațiile naturale sunt rareori în echilibru demografic și, de obicei, au suferit modificări istorice recente. Efectele combinate ale modificărilor dimensiunii populației, structura și migrația toate modelele de formă ale variației în cadrul speciilor. Nu se poate presupune că aceste istorii demografice afectează modelele de variație uniform pe genom și, într-adevăr, pot produce efecte diferite în diferite regiuni genomice, imitând așteptările sub selecție (de exemplu, Wall și colab. 2002; Thornton și Jensen 2007).

• (4)

  o combinație de derivă genetică (așa cum este modulată de istoria demografică a populației) cu atât selecție purificatoare directă, cât și legată formează modele de variație genomică. Astfel, un model care ia în considerare în comun toate aceste efecte este esențial pentru analiza genomică (Comeron 2017) și se înregistrează progrese în direcția acestui obiectiv (de exemplu, Zeng and Charlesworth 2010).

• (5)

  mutații benefice apar ocazional și unele pot ajunge la fixare sau frecvențe înalte, iar efectele localizate ale autostopului legate de astfel de evenimente au fost descrise convingător într-o varietate de organisme. În unele cazuri, aceste modificări genotipice au fost în mod semnificativ legate atât de fenotip, cât și de fitness. Cu toate acestea, efectele acestor evenimente de selecție pozitive localizate relativ rare sunt cel mai bine caracterizate și cuantificate ca fiind suplimentare proceselor la nivelul genomului descrise mai sus (Stephan 2010). În absența unui model nul adecvat care să contabilizeze aceste procese care sunt comune genomului în ansamblu, povestirea adaptativă inadecvată va fi probabil să prolifereze.

toate cele cinci puncte sunt pe deplin compatibile cu munca inovatoare a lui Kimura și Ohta. Mai mult, evoluțiile făcute în lumina observațiilor empirice ulterioare publicării inițiale a lui Kimura sunt extensii simple ale teoriei neutre. Ei demonstrează importanța sa continuă, mai degrabă decât să o demoleze. În ultimele cinci decenii, astfel de perspective ne‐au îmbunătățit înțelegerea interacțiunii dimensiunii populației cu dinamica selecției în derivă (Ohta 1973) și au descris efectele autostopului ale selecției induse de clasa relativ rară de mutații benefice (Maynard Smith și Haigh 1974), precum și cele cauzate de clasa mult mai comună de mutații dăunătoare (Charlesworth și colab. 1993). Acest cadru a servit, de asemenea, ca principiu de organizare pentru înțelegerea tiparelor de variație în arhitectura genomului (Lynch 2007) și pentru înțelegerea evoluției caracteristicilor celulare, inclusiv rata mutației în sine (Lynch și colab. 2016).

astfel, utilizarea termenului „revoluționar” pentru a descrie teoria neutră nu este menită să implice un progres științific care a fost complet format la început. Ca și alte progrese științifice majore, teoria neutră a fost ajustată și modificată în timp în lumina observațiilor și gândirii ulterioare, dar își păstrează valoarea. De exemplu, descoperirile și raționamentele lui Darwin care susțin funcționarea selecției naturale nu au fost abandonate din cauza lipsei unei teorii satisfăcătoare a eredității—într-adevăr, încorporarea acelei cunoștințe ulterioare nu a făcut decât să întărească conceptele subiacente (Fisher 1930). În mod similar, teoria neutră nu ar trebui respinsă din cauza lipsei de accent pe efectele selecției în siturile legate în formularea sa inițială, deoarece studiile ulterioare au servit doar pentru a sublinia rolul fundamental al neutralității apropiate și al derivei genetice în modelarea variației observate în interiorul și între specii. Într-adevăr, Ohta și Kimura au fost printre primii care au studiat astfel de efecte, în analiza lor a supradominanței aparente la siturile neutre induse de legătura cu siturile supuse avantajului heterozigotului sau selecției împotriva mutațiilor dăunătoare (Ohta și Kimura 1970; Ohta 1971). în concluzie, trecerea la biologia moleculară a sporit importanța geneticii populației pentru înțelegerea evoluției. Mai mult, în loc să dezvăluie cadrul teoretic anterior, afluxul de date moleculare a acordat sprijin multor evoluții teoretice pre‐genomice. Deși edificiul poate să nu fie încă complet, teoria neutră a schimbat modul în care oamenii credeau despre evoluție la nivel molecular, iar acest cadru continuă să servească drept bază a genomicii evolutive moderne. Astfel, un mare credit este datorat oamenilor de știință care au elaborat această teorie în detaliu și au anticipat o mare parte din ceea ce ne-ar putea spune odată ce genele (și genomii) ar putea fi secvențiate.