feros versus feric formulări orale de fier pentru tratamentul deficitului de fier: o prezentare clinică
rezumat
anemia cu deficit de fier reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, în special la sugari, copii mici, femei însărcinate și femei cu menstruație grea. Suplimentarea orală cu fier este un mijloc ieftin, sigur și eficient de creștere a nivelului de hemoglobină și de restabilire a depozitelor de fier pentru a preveni și corecta deficiența de fier. Multe preparate sunt disponibile, variind pe scară largă în dozare, formulare (eliberare rapidă sau prelungită) și stare chimică (formă feroasă sau ferică). Dezbaterea asupra avantajelor formulărilor feroase versus ferice este în curs de desfășurare. În această revizuire a literaturii, tolerabilitatea și eficacitatea formulărilor feroase versus fier feric sunt evaluate. Ne-am concentrat pe studii care au comparat preparatele din sulfat feros cu preparatele din complexul polimaltoză ferică, cele două forme predominante de fier utilizate. Datele actuale arată că preparatele cu sulfat feros cu eliberare lentă rămân tratamentul stabilit și standard al deficitului de fier, indiferent de indicație, având în vedere biodisponibilitatea lor bună, eficacitatea și tolerabilitatea acceptabilă demonstrate în mai multe studii clinice mari.
1. Introducere
anemia cu deficit de fier (Adi) este condiția în care există anemie din cauza lipsei de fier. IDA se dezvoltă atunci când fierul disponibil este insuficient pentru a susține producția normală de celule roșii și este cel mai frecvent tip de anemie .potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) , deficitul de fier este cea mai comună formă de malnutriție din lume, afectând aproximativ 2 miliarde de oameni din întreaga lume, ceea ce corespunde cu 25% din populația globală. Deficitul de fier este foarte răspândit în țările în curs de dezvoltare, unde reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, dar este frecvent și în țările occidentale, în special în populații precum sugari, copii mici, femei cu menstruație grea și femei însărcinate și puerperale . Femeile prezintă un risc ridicat de a dezvolta IDA în timpul sarcinii din cauza cerințelor crescute de fier . Anemia feriprivă crește independent morbiditatea și mortalitatea . În Franța, un studiu epidemiologic amplu (SUVIMAX trial) a arătat că aproximativ 93% dintre femei au un aport alimentar insuficient de fier și 23% dintre femeile de vârstă reproductivă au deficit de fier, dintre care 4% sunt anemice.
cauzele frecvente ale deficitului de fier includ aportul inadecvat de fier alimentar, utilizarea inadecvată a fierului în timpul bolilor cronice și inflamatorii, absorbția afectată a fierului sau pierderea excesivă de fier. În marea majoritate a cazurilor, cauza anemiei feriprive are ca rezultat o anemie care poate fi evitată și reversibilă prin creșterea suplimentării cu fier sau prin reducerea pierderilor de fier.
fierul este esențial pentru transportul oxigenului și creșterea și supraviețuirea celulelor. Corpul uman tipic adult conține în medie 3,5 g de fier (aproximativ 4 g pentru bărbați și 3 g pentru femei). Cea mai mare parte a fierului din organism este utilizată în hemoglobină (2,1 g). O cantitate mică este dedicată sintezei proteinelor celulare (mioglobină, citocromi) sau circulă prin plasmă legată de transferină . Homeostazia fierului este reglată îndeaproape prin absorbția intestinală și prin reciclarea fierului deja prezent în organism. Acest element are particularitatea că, odată absorbit, nu există nici un mecanism fiziologic pentru excreția sa din organism. Doar 1 mg de fier se pierde pe zi de către bărbați și 2 mg de femele menstruale (prin pierderea celulelor epiteliale ale sângelui și mucoaselor).
pentru a menține aprovizionarea adecvată cu fier pentru sinteza hemului, 20 mg de fier este reciclat zilnic, trecând de la celulele roșii senescente care sunt îndepărtate din circulație la celule noi din măduva osoasă . Fierul din celulele mai vechi este încărcat pe transferină de către macrofage pentru a fi livrat în măduva osoasă. Dieta oferă 10-20 mg pe zi de cerință de fier, ca Hem (în principal în carne roșie) și nonheme (carne albă, legume și cereale). Adulții sănătoși absorb aproximativ 10 până la 15% din acest fier în dieta lor, dar absorbția este influențată de depozitele de fier ale organismului, de tipul de fier din dietă (hem și nonheme) și de alți factori alimentari care pot crește sau reduce absorbția fierului. Fierul Heme este absorbit foarte eficient de către organism, în timp ce doar 1 până la 7% din fierul nonheme este absorbit . Deoarece fierul nonheme este prezent în principal ca fier feric în alimente, acesta trebuie redus la forma feroasă și bivalentă (Fe2+) înainte de absorbția de către enterocitele intestinale . Aproximativ 1-2 mg / zi de dietă suplimentară este necesară pentru a echilibra pierderile din urină, transpirație și scaune. Hormonul hepcidină reglează homeostazia fierului prin controlul eliberării de fier mediate de feroportină din enterocite și macrofage .
pentru tratamentul anemiei feriprive, ghidurile actuale recomandă doza de 60 până la 120 mg de fier elementar de sulfat feros pe zi pentru o durată minimă de 3 luni la adolescenți și adulți, inclusiv la femeile însărcinate . Având în vedere că este dificil să se satisfacă necesarul crescut de fier în timpul sarcinii prin mijloace dietetice , majoritatea organizațiilor internaționale de sănătate și autoritățile naționale recomandă suplimentarea orală cu fier în timpul sarcinii. Doza recomandată pentru prevenirea anemiei feriprive în timpul sarcinii este, în general, de 60 mg de fier elementar pe zi, care trebuie administrată în timpul sarcinii și timp de 6 luni postpartum pentru femeile gravide care nu au început suplimentarea cu fier în al doilea trimestru de sarcină . Organizațiile internaționale, inclusiv OMS și UNICEF, recomandă suplimentarea orală cu fier pentru copiii mici și adolescenții din țările în care prevalența anemiei la populație este de peste 40% .
în cazul anemiei feriprive, odată ce cauza principală a fost identificată și tratată, terapia de substituție cu Fer este necesară pentru a corecta valorile hemoglobinei și a reface depozitele de fier. Din punct de vedere practic, calea orală este prima alegere pentru înlocuirea depozitelor de fier, deoarece acest lucru permite utilizarea mecanismului normal de absorbție și astfel poate preveni complicațiile și riscul de supraîncărcare cu fier, cum este raportat la administrarea intravenoasă de fier, pe lângă faptul că este un tratament ieftin și eficient. Sunt disponibile multe preparate orale de fier, cele mai frecvent utilizate fiind sulfatul feros (FS) și preparatele ferice cu un complex de polimaltoză de fier (IPC). Majoritatea acestor preparate variază în ceea ce privește biodisponibilitatea, eficacitatea, efectele secundare și costul. Aici analizăm datele disponibile în literatură cu privire la eficacitatea și tolerabilitatea preparatelor ferice și feroase utilizate în prezent în practica clinică și, în special, FS cu eliberare susținută față de IPC, care sunt printre cele mai prescrise formulări de fier din lume.
2. Biodisponibilitatea și eficacitatea terapeutică a preparatelor de fier Bivalent și Trivalent
preparatele care conțin fier disponibile pe piață variază foarte mult în ceea ce privește doza, sarea și starea chimică a fierului (formă feroasă sau ferică) conținute în preparat, precum și forma galenică (eliberare rapidă și prelungită). Cu toate acestea, în practica clinică sărurile de fier bivalente, cum ar fi FS , gluconatul feros și fumaratul feros, sunt utilizate pe scară mai largă și sunt preferate preparatelor din fier feric, așa cum recomandă OMS . Preparatele FS prezintă de obicei o biodisponibilitate bună (între 10 și 15%), în timp ce biodisponibilitatea preparatelor Ferice de fier este de 3 până la 4 ori mai mică decât cea a FS convenționale . Acest lucru se datorează solubilității extrem de slabe a fierului feric în medii alcaline și faptului că fierul feric trebuie transformat în fier feros înainte de a fi absorbit (Tabelul 1). Printre preparatele feroase, FS rămâne tratamentul stabilit și standard al deficienței de fier, având în vedere tolerabilitatea acceptabilă, eficiența ridicată și costul redus.
|
||||||||||||||||||||||||
progresele în prepararea orală au condus la dezvoltarea preparatelor cu eliberare prelungită cu noi formulări galenice care pot îmbunătăți tolerabilitatea gastrointestinală și pot spori biodisponibilitatea. Dintre acești compuși, cel mai studiat și prescris este tardyferon XV, o tabletă de sulfat feros cu eliberare prelungită care conține 80 mg de fier elementar. În acest produs, un complex polimeric înconjoară ionii Fe2 + formând o matrice care controlează disponibilitatea ionilor Fe2+ la secțiunile individuale ale tractului gastro-intestinal în conformitate cu capacitatea lor de absorbție. După absorbție, nivelurile de fier din sânge ating un maxim după aproximativ 7 ore și rămân ridicate timp de 24 de ore. Într-un studiu realizat de Kaltwasser și colab. , biodisponibilitatea tardyferon XV a fost comparată cu cea a unui preparat de ascorbat feros cu eliberare rapidă la 18 voluntari sănătoși flebotomizați, utilizând un izotop de fier 54fe stabil. Studiul nu a găsit nicio diferență în absorbția intestinală a fierului măsurată în ziua 21 între cele două preparate. În plus, după două luni de tratament, valorile hemoglobinei au crescut la aproximativ valorile inițiale în ambele grupuri de tratament.
Maltofer-ul/Ferrum Hausmann-ul / Ferranina-ul este un fier trivalent oral (100 mg de fier elementar) cuplat cu complexe de zahăr (IPC). Se crede că această structură conferă compusului de fier feric o mai bună stabilitate și portabilitate a ionilor de fier feric prin mucoasa intestinală în condiții fiziologice, în comparație cu compușii ferici convenționali . În timp ce unele rapoarte au indicat că disponibilitatea fierului din IPC pentru sinteza hemoglobinei este comparabilă cu cea a sărurilor feroase convenționale , cum ar fi FS, multe studii au raportat o eficacitate slabă a fierului din complexul polimaltoză ferică . Mehta a fost primul care a publicat rapoarte individuale de caz clinic ale pacienților care nu au răspuns la IPC . În 2003, Mehta a publicat un raport de 27 de pacienți cu anemie cu deficit de fier care nu au răspuns la IPC administrat timp de 4 până la 52 de săptămâni și au arătat că aceiași pacienți au răspuns la administrarea de fumarat feros timp de 4 până la 13 săptămâni. Date similare au fost obținute de Ruiz-ARG Olixtelles și colab. OMS a arătat că dintre cei 240 de pacienți diagnosticați cu anemie cu deficit de fier în instituția sa și tratați cu IPC oral, 75 (31%) nu au răspuns. Valoarea mediană a hemoglobinei la pacienții recomandați pentru studiu după ce li s-a administrat CPI pe cale orală a fost de 10,3 g/dl. După administrarea orală de fumarat feros în perioade cuprinse între 1 și 14 luni, valorile hemoglobinei au crescut până la o valoare mediană de 12, 5 g/dL ().
Kaltwasser și colab. de asemenea, a comparat preparatele trivalente față de cele bivalente și a arătat o diferență semnificativă în biodisponibilitatea hidroxidului-polimaltoză 59FE III comparativ cu cea a preparatelor de fier bivalent marcate cu 59fe (ascorbat feros sau un preparat FS cu eliberare rapidă). Absorbția intestinală a fierului în stare de repaus alimentar, măsurată prin retenția întregului corp 59Fe și estimarea simultană a curbelor de toleranță la fier în plasmă, a fost scăzută pentru complexul Fe III (1,2 0,1%) comparativ cu ascorbatul feros (43,7 7,1%). După masă, absorbția preparatului bivalent nu a fost afectată, în timp ce cea a complexului Fe III a crescut la 8,8% 4,7%. Cu toate acestea, creșterea zilnică a concentrațiilor de hemoglobină după o doză terapeutică echivalentă de 100 mg fier elementar pe parcursul a 28 de zile a fost mai mare pentru preparatele bivalente comparativ cu complexul hidroxid-polimaltoză Fe III (1, 1 0, 3 g/l int 0, 68 0, 2 g/l int). Observații similare au fost raportate de Malhotra și colab. și Heinrich și colab. cu privire la biodisponibilitatea slabă a preparatelor trivalente. Nielsen și colab. nu s-a constatat o creștere a hemoglobinei la 9 pacienți cărora li s-a administrat 100 până la 300 mg complex de polimaltoză ferică pe stomacul gol în timpul unei perioade de tratament de 4 săptămâni. Pe de altă parte, tratamentul ulterior cu sulfat feros (100-200 mg Fe/zi) a determinat o creștere semnificativă a hemoglobinei (0,15–0,23 g/dL pe zi). Într-un alt studiu realizat de Nielsen și colab. , La 33 de pacienți cu anemie hemoragică cronică cu deficit de fier (Hb <12 g/dL, feritină serică <12%/dL) Li s-a administrat tardyferon 1 comprimat/zi pe o perioadă de 6 până la 10 săptămâni. În această perioadă s-au observat creșteri semnificative ale concentrațiilor de hemoglobină și feritină (valoarea medie a Hb a crescut de la g / dL; feritină, de la 31 octombrie 23 octombrie / l), indicând faptul că preparatele specifice de fier cu eliberare prelungită pot asigura o biodisponibilitate relativ ridicată a fierului și sunt eficiente în tratamentul anemiei feriprive, chiar și în cazul hemoragiei cronice. Un singur studiu randomizat, orbit, dublu-inactiv, realizat de Langstaff și colab. a comparat eficacitatea și tolerabilitatea preparatelor IPC (Ferrum Hausmann, 200 mg fier elementar/zi) cu preparatele standard FS (180 mg fier elementar/zi). Ambele au fost administrate la 126 de pacienți adulți timp de 9 săptămâni. FS a determinat o creștere semnificativ mai mare a valorilor hemoglobinei comparativ cu Ferrum Hausmann la 3 și 6 săptămâni. În săptămâna 9, diferența dintre cele două grupuri nu a fost semnificativă statistic.
alte constatări privind lipsa eficacității IPC comparativ cu FS au fost raportate în studii pe grupuri de risc pentru anemie la copii, femei gravide și vârstnici. Două studii randomizate mari au evaluat eficacitatea și tolerabilitatea complexului de polimaltoză de fier comparativ cu FS, în tratamentul anemiei feriprive la copii. Primul studiu a fost efectuat la 118 copii care au fost randomizați pentru a li se administra fie IPC oral, fie FS oral în doză egală de 6 mg/kg și zi, pe stomacul gol timp de o lună. Creșterea hemoglobinei la o lună după începerea tratamentului a fost semnificativ mai mare în grupul de copii care au primit FS ( g/dL) comparativ cu grupul de pacienți tratați cu IPC ( g/dL). În plus, aproximativ 21% dintre copiii din grupul IPC au avut valori scăzute ale hemoglobinei după tratament, comparativ cu valorile inițiale. Lipsa eficacității CPI la copii a fost, de asemenea, raportată de Haliotis și Papanastasiou la 100 de copii anemici care au primit 4 mg/kg și zi de fier pentru o perioadă de tratament de 2 luni . Eficacitatea CPI în tratamentul anemiei feriprive în timpul sarcinii nu a fost bine stabilită și au fost raportate rezultate contradictorii . Pe de altă parte, s-a dovedit că o doză zilnică de 80 mg de fier elementar conținută într-un comprimat din preparatul tardyferon XV este suficientă pentru recuperarea rezervelor de fier în perioada puerperiului, așa cum arată m Otrivra și colab. . La pacienții vârstnici cu deficit de fier, Sanders a raportat rezultate similare ale eficacității slabe a IPC .
3. Tolerabilitatea preparatelor feroase față de fier feric
efectele secundare ale terapiei orale cu fier sunt o problemă frecventă în tratamentul pacienților cu deficit de fier. Tulburările gastro-intestinale, cum ar fi greața, arsurile la stomac, durerea, constipația și diareea sunt cele mai frecvent raportate reacții adverse, indiferent de tipul preparatului de fier. Această intoleranță ocazională este de obicei privită ca un factor limitativ pentru terapia orală cu fier, deoarece poate afecta conformitatea pacientului. Incidența efectelor secundare gastro-intestinale pare a fi în general asociată cu utilizarea unor doze mari inutile de fier, după cum au raportat mai mulți autori . În caz de anemie pot fi necesare doze mari de fier.
incidența reacțiilor adverse gastro-intestinale s-a dovedit a fi mai mică în cazul formulărilor de fier cu eliberare controlată, comparativ cu preparatele convenționale din sare feroasă, în trei studii randomizate controlate de mari dimensiuni . În astfel de formulări, fierul este eliberat într-un ritm mai lent datorită acțiunii acidului gastric asupra matricei care conține FS, reducând astfel sarcina bolusului de fier în tractul gastro-intestinal, producând astfel mai puține efecte secundare. Într-o revizuire sistemică a 106 studii publicate până în 2008, inclusiv date de la 10.515 pacienți tratați cu diverse preparate orale de fier, Manasanch și colab. s-a constatat că FS cu eliberare susținută (tardyferon XV) a avut o incidență semnificativă statistic mai mică a evenimentelor gastro-intestinale (3,7%) comparativ cu alte preparate FS (31,6%), fumarat feros (44.8%) și la preparatele care conțin fier feric, cum ar fi succinilatul de proteine de fier (7,0%). Rezultatele acestui studiu au demonstrat clar că preparatele cu eliberare susținută de FS sunt mai bine tolerate decât alte preparate, inclusiv preparatele din fier feric.
în Langstaff și colab. studiul menționat mai sus (secțiunea biodisponibilitate/eficacitate) care a comparat preparatele IPC și preparatele FS standard administrate în doze terapeutice echivalente la 126 de pacienți, evenimentele adverse au fost raportate la 12 pacienți (22%) tratați cu Ferrum Hausmann și 14 (25%) pacienți din grupul FS standard. Majoritatea evenimentelor au fost de natură gastro-intestinală: constipația a fost raportată la 18% dintre pacienții din grupul tratat cu Ferrum Hausmann, față de 11% în grupul tratat cu Fs standard și durerea abdominală la 10% dintre pacienții din grupul tratat cu Ferrum Hausmann, față de 18% în grupul tratat cu FS standard.
4. Concluzie
suplimentarea orală cu fier este tratamentul standard pentru pacienții cu deficit de fier. Sărurile feroase și, în special, preparatele FS cu eliberare prelungită sunt tratamentul la alegere, având în vedere eficacitatea lor ridicată, tolerabilitatea acceptabilă și costul redus. Preparatele cu polimaltoză de hidroxid de fier III prezintă, în general, o biodisponibilitate mai slabă, iar eficacitatea lor clinică nu a fost încă stabilită. Superioritatea pretinsă a preparatelor din fier feric față de preparatele cu sulfat feros cu eliberare susținută este, de asemenea, discutabilă. Numai preparatele pentru care s-au dovedit eficacitatea și tolerabilitatea trebuie utilizate în tratamentul deficienței de fier.
mulțumiri
autorul a fost vorbitor de simpozion sau membru al Consiliului Consultativ pentru Pierre Fabre, Sanofi Pasteur MSD, Pfizer, Bayer Schering Pharma, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Roche, Warner Chilcott, Amgen, Arkopharma și Boehringer-Ingelheim. Autorul a primit, de asemenea, granturi de cercetare și/sau taxe de consultanță de la Pfizer, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Amgen, Arkochim și Bayer Schering Pharma.
Leave a Reply