pentru tratamentul simptomelor menopauzei, tratamentul HRT trebuie inițiat numai pentru simptomele care afectează negativ calitatea vieții. În toate cazurile, o evaluare atentă a riscurilor și beneficiilor ar trebui efectuată cel puțin o dată pe an, iar HRT ar trebui continuată numai atâta timp cât beneficiile depășesc riscul.

dovezile privind riscurile asociate cu HRT în tratamentul menopauzei premature sunt limitate. Cu toate acestea, datorită nivelului scăzut al riscului absolut la femeile mai tinere, echilibrul dintre beneficii și riscuri pentru aceste femei poate fi mai favorabil decât la femeile mai în vârstă.

examen Medical/urmărire

înainte de inițierea sau reinstituirea HRT, trebuie luat un istoric medical personal și familial complet. Examinarea fizică (inclusiv pelviană și mamară) trebuie să fie ghidată de aceasta și de contraindicațiile și avertismentele de utilizare. În timpul tratamentului, se recomandă controale periodice de frecvență și natură adaptate femeii individuale. Femeile trebuie informate ce modificări ale sânilor trebuie raportate medicului sau asistentei medicale (vezi mai jos’ cancerul de sân’). Investigațiile, inclusiv mamografia, ar trebui efectuate în conformitate cu practicile de screening acceptate în prezent, modificate la nevoile clinice ale individului.

condiții care necesită supraveghere

dacă oricare dintre următoarele afecțiuni este prezentă, a apărut anterior și / sau s-a agravat în timpul sarcinii sau al tratamentului hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată îndeaproape. Trebuie luat în considerare faptul că aceste afecțiuni pot reapărea sau se pot agrava în timpul tratamentului cu Evorel, în special:

leiomiom (fibroame uterine) sau endometrioză

antecedente sau factori de risc pentru tulburări tromboembolice (vezi mai jos)

-factori de risc pentru tumorile dependente de estrogen, de exemplu ereditate de gradul 1 pentru cancerul de sân

– hipertensiune arterială

– tulburări hepatice (de mellitus cu sau fără implicare vasculară

– colelitiază

– migrenă sau cefalee (severă)

– lupus eritematos sistemic.

– antecedente de hiperplazie endometrială (vezi mai jos)

– epilepsie

– astm

– otoscleroză

– angioedem ereditar

– mastopatie

condiții care necesită monitorizare în timpul tratamentului cu estrogeni:

• estrogenii pot determina retenție de lichide. Disfuncția cardiacă sau renală trebuie observată cu atenție

• tulburări sau afectarea ușoară a funcției hepatice

• antecedente de icter colestatic

• hipertrigliceridemie preexistentă. Au fost raportate cazuri rare de creșteri mari ale trigliceridelor plasmatice care duc la pancreatită în timpul tratamentului cu estrogeni în această afecțiune

motive pentru întreruperea imediată a tratamentului:

tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care se descoperă o contraindicație și în următoarele situații:

• icter sau deteriorarea funcției hepatice

• creștere semnificativă a tensiunii arteriale

• debut nou al cefaleei de tip migrenă

• sarcină.

hiperplazie endometrială

la femeile cu uter intact riscul de hiperplazie endometrială și carcinom este crescut atunci când estrogenii sunt administrați în monoterapie pentru perioade prelungite. Creșterea raportată a riscului de cancer endometrial în rândul utilizatorilor care utilizează numai estrogeni variază de la 2 la 12 ori mai mare comparativ cu cei care nu utilizează, în funcție de durata tratamentului și de doza de estrogen (vezi pct.4.8). După oprirea tratamentului, riscul poate rămâne ridicat timp de cel puțin 10 ani.

terapia numai cu estrogen

de la 1 la 5 ani la femeile cu uter s-a estimat că crește riscul de cancer endometrial de 3 ori (față de un risc inițial pe viață de aproximativ 3% pentru o femeie în vârstă de 50 de ani), efectele persistând câțiva ani după oprirea estrogenului. Adăugarea unui progestogen timp de 12 14 zile pe ciclu sau terapia combinată continuă cu estrogen/progestogen la femeile care nu sunt histerectomizate reduce foarte mult acest risc.

deși tratamentul cu progestogen timp de cel puțin 10 zile pe ciclu reduce riscul de hiperplazie endometrială, care poate fi un precursor al cancerului endometrial, se recomandă 12-14 zile pe ciclu pentru a maximiza protecția endometrială. Un astfel de regim secvențial de estrogen / estrogen-progestogen are ca rezultat sângerări ciclice la majoritatea femeilor.

pentru Evorel 75 și 100 siguranța endometrială a progestogenilor adăugați nu a fost studiată.

în primele luni de tratament pot apărea sângerări și pete. Dacă sângerarea sau spargerea apar după un timp de tratament sau continuă după întreruperea tratamentului, trebuie investigat motivul, care poate include biopsia endometrială pentru a exclude malignitatea endometrială.

stimularea estrogenică fără opoziție poate duce la transformarea premalignă sau malignă în focarele reziduale ale endometriozei. Prin urmare, adăugarea unui progestogen la terapia de substituție estrogenică trebuie luată în considerare la femeile care au suferit histerectomie din cauza endometriozei, dacă se știe că au endometrioză reziduală.

cancer de sân

dovezile globale arată un risc crescut de apariție a cancerului de sân la femeile care iau HRT combinat estrogen-progestogen sau numai estrogen, care depinde de durata tratamentului cu HRT.

terapie combinată estrogen-progestogen:

studiul randomizat controlat cu placebo studiul Women ‘ s Health Initiative (WHI) și o meta-analiză a studiilor epidemiologice prospective sunt consecvente în găsirea unui risc crescut de cancer de sân la femeile care iau estrogen-progestogen combinat pentru HRT, care devine evident după aproximativ 3 (1-4) ani (vezi pct.4.8).

terapie numai cu estrogen:

studiul WHI nu a constatat o creștere a riscului de cancer de sân la femeile histerectomizate care utilizează HRT numai cu estrogen. Studiile observaționale au raportat, în cea mai mare parte, o creștere mică a riscului de a fi diagnosticat cu cancer de sân, care este mai mică decât cea observată la utilizatorii de combinații estrogen-progestogen (vezi pct.4.8).

rezultatele unei meta-analize ample au arătat că, după oprirea tratamentului, riscul în exces va scădea cu timpul, iar timpul necesar pentru a reveni la valoarea inițială depinde de durata utilizării anterioare a HRT. Când HRT a fost luat mai mult de 5 ani, riscul poate persista timp de 10 ani sau mai mult.

HRT, în special tratamentul combinat estrogen-progestogen, crește densitatea imaginilor mamografice care pot afecta negativ detectarea radiologică a cancerului de sân.

cancerul Ovarian

cancerul Ovarian este mult mai rar decât cancerul de sân. Dovezile epidemiologice dintr-o meta-analiză amplă sugerează un risc ușor crescut la femeile care iau HRT estrogen-progesteron numai sau combinat, care devine evident în decurs de 5 ani de la utilizare și se diminuează în timp după oprire. Alte studii, inclusiv studiul WHI, sugerează că utilizarea HRT combinată poate fi asociată cu un risc similar sau ușor mai mic (vezi pct.4.8).

tromboembolie venoasă

HRT este asociat cu un risc relativ mai mare de a dezvolta tromboembolie venoasă (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Un studiu randomizat controlat și studii epidemiologice au constatat un risc de două până la trei ori mai mare pentru utilizatori comparativ cu non-utilizatori. Pentru non-utilizatori, se estimează că numărul de cazuri de TEV care vor apărea pe o perioadă de 5 ani este de aproximativ 3 la 1000 de femei în vârstă de 50-59 de ani și 8 la 1000 de femei în vârstă de 60-69 de ani. Se estimează că la femeile sănătoase care utilizează HRT oral combinat timp de 5 ani, numărul cazurilor suplimentare de TEV pe o perioadă de 5 ani va fi cuprins între 2 și 6 (Cea mai bună estimare = 4) la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 50 și 59 de ani și între 5 și 15 (Cea mai bună estimare = 9) la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 60 și 69 de ani. Apariția unui astfel de eveniment este mai probabilă în primul an de HRT decât mai târziu.

factorii de risc general recunoscuți pentru TEV includ antecedente personale sau familiale, utilizarea estrogenilor, vârsta înaintată, obezitate severă (IMC > 30 kg/m2), sarcină / perioada postpartum, cancer și lupus eritematos sistemic (les). Nu există un consens cu privire la rolul posibil al venelor varicoase în TEV.

pacienții cu antecedente de TEV sau stări trombofile cunoscute prezintă un risc crescut de TEV. HRT poate adăuga la acest risc. Trebuie investigat istoricul familial Personal sau puternic de tromboembolie sau avort spontan recurent pentru a exclude o predispoziție trombofilă. Până la efectuarea unei evaluări aprofundate a factorilor trombofili sau inițierea unui tratament anticoagulant, utilizarea HRT la acești pacienți trebuie considerată contraindicată. Femeile aflate deja în tratament anticoagulant necesită o analiză atentă a raportului beneficiu-risc al utilizării HRT.

riscul de TEV poate fi crescut temporar cu imobilizare prelungită, traumatisme majore sau intervenții chirurgicale majore. La fel ca la toți pacienții postoperatori, trebuie acordată o atenție scrupuloasă măsurilor profilactice de prevenire a TEV după intervenția chirurgicală. În cazul în care imobilizarea prelungită este susceptibilă să urmeze o intervenție chirurgicală electivă, în special o intervenție chirurgicală abdominală sau ortopedică la nivelul membrelor inferioare, trebuie luată în considerare oprirea temporară a HRT cu 4 până la 6 săptămâni mai devreme, dacă este posibil. Tratamentul nu trebuie reluat până când femeia nu este complet mobilizată.

dacă TEV se dezvoltă după inițierea tratamentului, medicamentul trebuie întrerupt. Pacienților trebuie să li se spună să contacteze imediat medicii atunci când sunt conștienți de un potențial simptom tromboembolic (de exemplu, umflarea dureroasă a piciorului, durere bruscă în piept, dispnee).

boala coronariană (CAD)

nu există dovezi din studiile randomizate controlate de protecție împotriva infarctului miocardic la femei cu sau fără CAD existente care au primit tratament combinat estrogen-progestogen sau HRT numai pentru estrogen.

numai cu estrogen: datele randomizate controlate nu au evidențiat un risc crescut de CAD la femeile histerectomizate care utilizează terapie numai cu estrogen.

terapia combinată estrogen-progestogen: riscul relativ de CAD în timpul utilizării HRT estrogen-progestogen combinat este ușor crescut. Riscul absolut al CAD este puternic dependent de vârstă. Numărul cazurilor suplimentare de CAD datorate utilizării estrogen-progestogen este foarte scăzut la femeile sănătoase aflate în apropierea menopauzei, dar va crește odată cu înaintarea în vârstă

accident vascular cerebral

într-un studiu clinic randomizat mare (studiul WHI) s-a constatat, ca rezultat secundar, un risc crescut de accident vascular cerebral ischemic la femeile sănătoase în timpul tratamentului cu estrogeni conjugați combinați continuu și acetat de medroxiprogesteron (AMF). Pentru femeile care nu utilizează HRT, se estimează că numărul de cazuri de accident vascular cerebral care vor apărea pe o perioadă de 5 ani este de aproximativ 3 la 1000 de femei în vârstă de 50-59 de ani și 11 la 1000 de femei în vârstă de 60-69 de ani. Se estimează că pentru femeile care utilizează estrogeni conjugați și AMF timp de 5 ani, numărul de cazuri suplimentare va fi cuprins între 0 și 3 (cea mai bună estimare = 1) la 1000 de utilizatori cu vârsta cuprinsă între 50 și 59 de ani și între 1 și 9 (cea mai bună estimare = 4) la 1000 de utilizatori cu vârsta cuprinsă între 60 și 69 de ani. Nu se știe dacă riscul crescut se extinde și la alte produse HRT.

terapia combinată estrogen-progestogen și numai estrogen sunt asociate cu o creștere de până la 1, 5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică odată cu vârsta sau timpul de la menopauză sau durata de utilizare. Cu toate acestea, deoarece riscul inițial de accident vascular cerebral este puternic dependent de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizează HRT va crește odată cu vârsta.

alte condiții

estrogenii cresc globulina de legare a tiroidei (TBG), ducând la creșterea hormonului tiroidian total circulant, măsurată prin iod legat de proteine (PBI), nivelurile de T4 (pe coloană sau prin radioimunotest) sau nivelurile de T3 (prin radioimunotest). Absorbția rășinii T3 este scăzută, reflectând TBG crescut. Concentrațiile libere de T4 și T3 sunt neschimbate. Alte proteine de legare pot fi crescute în ser, adică globulina de legare a corticoizilor (CBG), globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG), ceea ce duce la creșterea corticosteroizilor circulanți și, respectiv, a steroizilor sexuali. Concentrațiile de hormoni liberi sau biologic activi sunt neschimbate. Alte proteine plasmatice pot fi crescute (substrat de angiotensinogen/renină, alfa-i – antitripsină, ceruloplasmină).

cloasma poate apărea ocazional, în special la femeile cu antecedente de chloasma gravidarum. Femeile cu tendință la cloasmă ar trebui să reducă la minimum expunerea la soare sau la radiațiile ultraviolete în timpul tratamentului cu HRT.

demența

utilizarea HRT nu îmbunătățește funcția cognitivă. Există unele dovezi ale unui risc crescut de demență probabilă la femeile care încep să utilizeze HRT combinat continuu sau numai cu estrogen după vârsta de 65 de ani.

Evorel nu trebuie utilizat pentru contracepție. Femeile cu potențial fertil trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive non-hormonale pentru a evita sarcina.