efectele atorvastatinei asupra tensiunii arteriale de repaus și de vârf în rândul bărbaților și femeilor Normotensive
rezumat
statinele sunt cele mai prescrise și eficiente medicamente pentru reducerea colesterolului lipoproteinelor cu densitate scăzută. Statinele pot, de asemenea, să scadă tensiunea arterială în repaus (BP); cu toate acestea, rezultatele sunt inconsistente. Am căutat să determinăm dacă doza maximă de atorvastatină reduce tensiunea arterială în repaus și tensiunea arterială sistolică maximă (SBP) obținută la un test de stres la efort (GEST) la un eșantion mare de 419 bărbați sănătoși (48%) și femei (52%). Subiecții (419, an) au fost dublu-orb și randomizați la 80 mgd−1 de Atorvastatină () sau placebo () timp de 6 luni. Dintre eșantionul total, nu au existat diferențe în BP de repaus (SBP, ; BP diastolic , ; presiunea arterială medie (); sau SBP de vârf pe un GEST ()) peste 6 mo, indiferent de grupul de tratament medicamentos. Cu toate acestea, în rândul femeilor pe atorvastatină, SBP/DBP în repaus ( mmHg, mmHg ) și SBP de vârf pe un GEST ( mmHg ) au fost mai mici comparativ cu bărbații. Atorvastatina a redus BP de repaus 3-4 mmHg și SBP de vârf pe un GEST ~7 mmHg mai mult în rândul femeilor decât bărbaților peste 6 mo de tratament. Constatările inconsistente privind efectele antihipertensive ale statinelor pot fi explicate parțial prin faptul că nu se iau în considerare efectele sexuale.
1. Introducere
statinele sunt cele mai frecvent prescrise și eficiente medicamente pentru reducerea colesterolului lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL) și, în consecință, scăderea riscului bolilor cardiovasculare (BCV). Interesant este că statinele pot produce alte beneficii nonlipide, pleiotropice pentru sănătate, care pot reduce în plus riscul de BCV . De exemplu, acestea pot scădea tensiunea arterială în repaus (BP), ceea ce ar putea avea un impact substanțial asupra sănătății publice, deoarece hipertensiunea afectează unul din trei adulți din SUA și un miliard de oameni din întreaga lume și este un factor de risc major pentru boli de inimă, accident vascular cerebral, insuficiență cardiacă congestivă și boli de rinichi . Într-adevăr, o revizuire recentă a arătat că statinele scad tensiunea arterială sistolică (SBP) până la 8,0 mmHg la pacienții cu dislipidemie și BP normală; 6,0 mmHg la pacienții fără dislipidemie și cu hipertensiune arterială; și 13,7 mmHg la pacienții cu dislipidemie și hipertensiune arterială . Cu toate acestea, alte rapoarte nu au raportat niciun efect al statinelor asupra tensiunii arteriale în repaus și, prin urmare, rezultatele sunt inconsistente în ceea ce privește influența terapiei cu statine asupra tensiunii arteriale în repaus .
aceste inconsecvențe ar putea fi atribuite unui efect foarte mic al statinelor asupra BP în repaus, astfel încât beneficiile statinelor asupra BP pot fi evidente numai în condițiile în care BP este mărită, cum ar fi exercițiile fizice. Deși un răspuns hipertensiv la exercițiu este predictiv pentru dezvoltarea hipertensiunii arteriale viitoare și crește riscul de BCV, din câte știm, efectul statinelor asupra răspunsului SBP de vârf la un test de exercițiu gradat (GEST) nu a fost niciodată examinat .
prin urmare, scopul analizei actuale a fost de a examina influența a 80 mg de atorvastatină asupra tensiunii arteriale în repaus și răspunsul maxim al SBP la un GEST înainte și după 6 luni în rândul bărbaților și femeilor sănătoase cu vârste cuprinse între 20 și 76 de ani.
2. Metode
studiul de față face parte dintr-un studiu clinic mai amplu, „efectul statinelor asupra funcției și performanței mușchilor scheletici”, dintre care metodele au fost publicate anterior în detaliu (STOMP; NIH R01HL081893-01a2) . STOMP a fost primul studiu randomizat, dublu-orb, conceput pentru a examina incidența afecțiunilor musculare induse de statine, definite ca mialgie, și efectul statinelor asupra forței și rezistenței musculare scheletice și a capacității cardiorespiratorii în rândul adulților sănătoși de-a lungul vieții .
STOMP a investigat efectele a 80 mg de atorvastatină comparativ cu placebo pentru 6 luni la adulți sănătoși, variind de la 20 la 76 de ani. Subiecții STOMP au fost recrutați prin publicitate în ziare, pliante locale, afișe și anunțuri la clasă la fiecare dintre cele trei site-uri de testare. Înainte de a participa la studiu, persoanele au fost examinate prin telefon și au semnat un consimțământ scris în cunoștință de cauză aprobat de comisiile de evaluare instituțională ale instituțiilor participante. Bărbații și femeile sănătoase au fost incluse dacă nu au fost anterior pe o statină, au avut funcție tiroidiană normală și nu au avut antecedente de BCV, diabet sau cancer în ultimii 5 ani. Colesterolul lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL) nu a fost un criteriu de includere/excludere în studiul principal, deoarece mulți pacienți cu BCV sau alți factori de risc cardiovascular primesc în prezent terapie cu statine, indiferent de valorile LDL inițiale.
înălțimea, greutatea, circumferința taliei și sângele de repaus pentru a evalua lipidele din sânge-s-au obținut lipoproteine. Înălțimea și greutatea au fost măsurate și apoi utilizate pentru a calcula indicele de masă corporală (IMC) (kg/m2). BP în repaus și ritmul cardiac au fost măsurate după o perioadă de repaus așezat de 5 minute de către personalul de cercetare instruit. Subiecții au completat apoi un GEST folosind protocolul Balke modificat pentru a determina consumul maxim de oxigen () . Participanții au fost apoi dublu-orbiți și randomizați pentru a primi 80 mg de Atorvastatină () sau un placebo () și instruiți să ia două capsule noaptea zilnic în timpul următoarelor 6 luni. Personalul de cercetare a telefonat subiecților la fiecare două săptămâni întrebându-se despre schimbările în utilizarea medicamentelor, aderența medicamentelor la medicamentul de studiu și orice simptome de mialgie. Conformitatea medicamentului de studiu a fost calculată la 3 și 6 mo prin numărul de capsule de pilule. Toate procedurile de studiu (adică BP în repaus, prelevarea de sânge în post și GEST) au fost repetate după 6 luni de tratament medicamentos. Analiza acestui substudiu nu a inclus subiecți care au raportat mialgie în studiul principal, deoarece ar fi posttestat mai devreme de 6 luni.
2.1. Lipidele din sânge
au fost obținute probe de sânge și lipidele măsurate așa cum s-a descris anterior . Pe scurt, au fost prelevate probe înainte și după 6 mo de tratament medicamentos din vena antecubitală pentru analiza profilului lipidic-lipoproteic (adică colesterol total, colesterol LDL, colesterol lipoproteic de înaltă densitate (HDL) și trigliceride). Colesterolul LDL a fost calculat folosind ecuația Friedewald .
2.2. Tensiunea arterială în repaus și ritmul cardiac
tensiunea arterială în repaus au fost măsurate după o repaus așezat cu 5 minute înainte de gestul maxim. Subiecții erau așezați cu ambele picioare plate pe podea, picioarele neîncrucișate și spatele sprijinit. Un asociat de cercetare instruit a măsurat SBP și BP diastolică (DBP) prin auscultare în brațul drept susținut la nivelul inimii în conformitate cu procedurile standard pentru evaluarea BP . Un monitor de ritm cardiac (Polar Vantage NV HR Monitor, Polar Electro Inc., Port Washington, NY, SUA) a măsurat ritmul cardiac în repaus. Presiunea arterială medie (MAP) a fost calculată ca .
2.3. Testul de exercițiu cardiopulmonar de vârf
a fost determinat pe o banda de alergare cu un protocol Balke modificat . Subiecții s-au așezat timp de 5 minute pentru a stabili echilibrarea gazului, moment în care a fost măsurată o BP de repaus pre-GEST prin auscultare în brațul drept. Parvomedics True One 2400 Metabolic Cart (ParvoMedics Corp, Sandy, UT) a fost utilizat pentru analiza respirație cu respirație a oxigenului expirat și a dioxidului de carbon pentru a determina .
subiecții au început gestul de vârf mergând la 2 mph pe o înclinație de 0% timp de 2 min. După această încălzire, personalul de cercetare a crescut viteza benzii de alergare la un ritm pe care subiectul l-ar putea menține pentru a finaliza testul. Înclinația benzii de alergare a crescut cu 1% în fiecare minut până la încheierea testului. Ritmul cardiac, BP și evaluarea la scară Borg a efortului perceput au fost înregistrate . Subiectul a continuat să facă exerciții fizice până când a ajuns la oboseală voluntară sau dacă personalul de cercetare a trebuit să oprească testul din orice alt motiv, cum ar fi cazul, dacă subiectul a simțit că nu poate continua.
2.4. Vârful tensiunii arteriale sistolice
vârful SBP atins pe GEST a fost cel mai mare SBP înregistrat cu 1 min înainte de sfârșitul exercițiului. Dacă SBP de vârf nu a putut fi atins în timpul exercițiului, SBP de vârf a fost obținut în termen de 30 sec de la încetarea exercițiului. Dacă SBP a fost măsurat la 1 min înainte și imediat după un GEST, acesta din urmă a fost utilizat ca SBP de vârf. Doar 49 de subiecți au avut măsurători SBP de vârf de exercițiu obținute înainte și după studiu din cauza mișcării excesive la exercițiul de vârf. Acești subiecți servesc drept subeșantion pentru a examina influența statinelor asupra răspunsului SBP de vârf la un GEST.
2.5. Analiza statistică
diferențele în caracteristicile inițiale între grupurile placebo și atorvastatină au fost evaluate cu o analiză 1-way a varianței (ANOVA) cu semnificație stabilită . Datele sunt raportate ca Eroare standard medie a valorii medii (sem) a valorilor medii (sem). Probele-teste independente au fost utilizate pentru a compara caracteristicile inițiale între bărbați și femei de către grupurile atorvastatină și placebo. Au fost efectuate corelații Bivariate pentru a testa relații semnificative între modificările colesterolului LDL și modificările în repaus și SBP de vârf. Analiza măsurilor repetate a covarianței (ANCOVA) a testat diferențele dintre grupuri în schimbarea BP în repaus și a SBP de vârf pe un GEST la 6 mo față de momentul inițial, cu sexul, starea menopauzei și utilizarea medicamentelor BP ca factori fixi și vârstă, IMC și ca covariabile. Interacțiunile sexuale medicamentoase au fost analizate folosind ANCOVA cu corecție Bonferroni. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind Pachetul statistic pentru științe Sociale (SPSS) 14.0 program Pentru Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).
3. Rezultate
eșantionul total pentru această analiză () a inclus bărbați sănătoși () și femei () care au fost în medie de vârstă mijlocie și supraponderali și au avut BP optimă de repaus, peste colesterolul LDL optim, colesterolul total dorit și nivelurile normale de trigliceride (tabelele 1 și 2) . Nivelurile de fitness cardiorespirator au variat de la săraci (femei) la echitabil (bărbați) în comparație cu valorile normative potrivite vârstei (Tabelul 1) . Bărbații au avut un IMC mai mare, niveluri de trigliceride și niveluri mai scăzute de colesterol HDL decât femeile (all ) (Tabelul 1). SBP de odihnă (), DBP (), MAP () și SBP de vârf pe un GEST () au fost, de asemenea, mai mari în rândul bărbaților comparativ cu femeile (tabelele 2 și 3). Femeile atribuite grupului cu atorvastatină au avut un DBP () de repaus mai mare decât femeile atribuite grupului placebo (Tabelul 2). Dintre eșantionul total, 19 bărbați (53%) și femei (47%) au fost prescrise medicamente antihipertensive.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| BMI, body mass index; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; HR, heart rate; VO2peak, peak oxygen consumption. , , and †; men versus women. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Adjusted for age, baseline BMI, baseline VO2peak, and sex. Pre, baseline; , after 6 months; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure. ; men versus women. ‡, atorvastatin versus placebo. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ajustat pentru vârstă, IMC inițial, vo2peak inițial și sex. Pre, de bază;, după 6 luni; SBP, tensiunii arteriale sistolice; GEST, gradat exercițiu test de stres. , inkt; bărbați versus femei. inktiv, atorvastatină față de placebo. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.1. Tensiunea arterială în repaus
dintre eșantionul total, modificarea SBP (), DBP () și MAP () în repaus nu a fost diferită de valoarea inițială pe parcursul a 6 luni de tratament între grupuri (Tabelul 2). Cu toate acestea, au existat efecte semnificative de interacțiune sexuală a medicamentelor pentru SBP () și DBP () în repaus. Femeile care au primit atorvastatină au redus SBP () și DBP () în repaus față de momentul inițial pe parcursul a 6 luni de tratament medicamentos (Tabelul 2), în timp ce modificarea BP nu a fost diferită în rândul bărbaților care au primit atorvastatină (). Cu toate acestea, aceste efecte dependente de sex atorvastatină BP nu au fost diferite de placebo (SBP,; DBP,).
3.2. Tensiunea arterială sistolică maximă
dintre eșantionul total, răspunsul SBP maxim la un GEST nu a fost diferit pe parcursul a 6 luni de tratament, indiferent de grupul de medicamente () (Tabelul 3). Cu toate acestea, au existat efecte semnificative de interacțiune sexuală cu medicamentele (). În rândul femeilor cărora li s-a administrat atorvastatină, valoarea maximă a SBP la un GEST a scăzut față de valoarea inițială de peste 6 luni între grupuri (), dar nu a fost diferită în rândul femeilor cărora li s-a administrat placebo () (Tabelul 3).
3.3. Profilul lipidelor-lipoproteinelor și corelațiile tensiunii arteriale
peste 6 luni de tratament medicamentos, colesterolul LDL (− mgdL−1), colesterolul total (− mgdL−1) și nivelul trigliceridelor (-28,3 3,1 mgdL−1) au scăzut între grupul total de probă și atorvastatină (), dar nu și grupul placebo (). Peste 6 luni de tratament medicamentos, nu au existat corelații semnificative între modificările vreunei componente a profilului lipidic-lipoproteic și repaus sau modificarea SBP, DBP, MAP și răspunsul SBP de vârf la un GEST în rândul eșantionului total sau pe grupe de medicamente (all ). Peste 6 luni de tratament medicamentos, a existat o corelație slabă, dar semnificativă între modificarea nivelului de DBP în repaus și a trigliceridelor (,) în rândul grupului de atorvastatină.
4. Discuție
scopul prezentului studiu a fost de a determina dacă doza maximă de atorvastatină utilizată pentru a trata dislipidemia reduce tensiunea arterială în repaus și SBP maxim atins pe un GEST. Dintre eșantionul total, nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește BP, MAP sau SBP de vârf pe un GEST de peste 6 mo, indiferent de grupul de tratament medicamentos. Cu toate acestea, atorvastatina a redus BP de repaus 3-4 mmHg și SBP de vârf pe un GEST ~7 mmHg mai mult în rândul femeilor decât bărbaților peste 6 mo de tratament. Aceste rezultate sugerează că efectul pleiotrop al statinelor poate fi dependent de sex și că inconsecvențele anterioare din literatura de specialitate cu privire la statine și BP pot fi atribuite parțial acestor diferențe de sex.s-a raportat că mecanismele prin care statinele pot reduce tensiunea arterială implică sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), calea oxidului nitric endotelial (eNOS) și sistemul nervos simpatic (SNS) . De exemplu, hipercolesterolemia este asociată cu supraexprimarea receptorului AT1, mărind BP . Statinele pot reduce BP prin reglarea expresiei receptorului AT1 în timp ce cresc activitatea receptorului AT2. În mod similar, statinele cresc biodisponibilitatea oxidului nitric vasodilatator , scad expresia endotelinei-1 (ET-1) vasoconstrictoare și reduc activitatea nervului simpatic, toate modificările vasculare favorabile care pot servi la reducerea BP după terapia cu statine.efectele specifice sexului statinelor asupra BP pot fi atribuite influenței estrogenului asupra căilor menționate mai sus, cum ar fi acțiunile statinelor în cadrul RAAS . Estrogenul este cunoscut pentru a regla în jos enzima de conversie a angiotensinei și receptorul AT1, scăzând BP . Reglarea descendentă a receptorului AT1 poate activa, de asemenea, receptorul AT2, care nu promovează eliberarea și îmbunătățește funcția endotelială . Prin urmare, se pare posibil ca acțiunile sinergice ale statinelor și estrogenului pentru a promova vasodilatația prin acțiunile lor contrareglatoare asupra receptorilor RAAS AT1 și AT2 să explice BP inferior pe care l-am observat atât în repaus, cât și în timpul exercițiilor de vârf în rândul femeilor pe atorvastatină, dar nu și bărbați. În mod similar, estrogenul influențează, de asemenea, controlul BP prin sistemul nervos autonom prin estomparea răspunsului vascular la stimulii SNS prin tamponarea receptorilor adrenergici . Femeile aflate în premenopauză au un control mai mic al receptorului-adrenergic al tensiunii arteriale în repaus și o vasodilatație mediată de receptorul-adrenergic al receptorului-adrenergic al receptorului-adrenergic mai mare decât bărbații . Acest lucru ar putea explica, de asemenea, efectele dependente de sex atât ale repausului, cât și ale efectelor de scădere a tensiunii arteriale ale atorvastatinei, deși avertizăm că numărul mic de pacienți cu un SBP de vârf pe un GEST () din analiza actuală justifică o interpretare prudentă a acestor date. În plus, starea menopauzei la momentul înscrierii nu a fost un factor semnificativ în studiul de față.
există mai multe limitări la substudy. În primul rând, studiul de față constă într-o analiză post-hoc a studiului STOMP mai mare și, prin urmare, nu a fost inițial alimentat pentru a examina BP în repaus sau răspunsul SBP de vârf la un GEST ca rezultate majore. Cu toate acestea, cu 200 de pacienți pe atorvastatină și o putere de 0,80, am fost alimentați să detectăm o diferență de 0,3 mmHg în repaus sau SBP de vârf pe un GEST la un alfa de 0,05, sugerând că constatările negative la bărbați și eșantionul global nu s-au datorat erorii statistice de tip II. De asemenea, am redus variabilitatea răspunsului BP prin examinarea efectului unei singure doze zilnice maxime de atorvastatină (80 mg) timp de 6 mo față de placebo, cu o evaluare foarte strictă a BP efectuată într-un cadru de laborator atât în repaus, cât și la exercițiul maxim . Studiile anterioare au utilizat statine de diferite doze și tipuri și evaluări mai puțin riguroase ale BP, care pot contribui, de asemenea, la eterogenitatea literaturii publicate cu privire la influența statinelor asupra BP. În al doilea rând, ne-au lipsit măsurătorile cheie ale biomarkerilor care ar putea explica descoperirile noastre (adică., angiotensină II, aldosteron, NO, ET-1 și estrogen); prin urmare, mecanismele propuse sunt pur speculative. În al treilea rând, rubrica utilizată pentru a determina SBP de vârf pe un GEST a dat 49 de participanți din eșantionul total și, prin urmare, aceste constatări sunt preliminare și justifică investigații suplimentare. În cele din urmă, deși nu am detectat efectele dependente de colesterol ale statinelor asupra BP, lipsa corelației nu este suficient de puternică pentru a exclude acest mecanism potențial. Acest lucru se datorează probabil faptului că colesterolul LDL nu a fost un criteriu de includere/excludere în studiul principal. Având în vedere că subiecții erau sănătoși și probabil că nu li s-ar fi administrat tratament cu statine, este posibil ca aceste rezultate să nu fie reprezentative pentru această populație. Cu toate acestea, mulți pacienți cu BCV sau alți factori de risc BCV primesc în prezent terapie cu statine, indiferent de nivelurile BP și LDL.
statinele sunt cele mai prescrise medicamente din lume, în timp ce hipertensiunea afectează un miliard de oameni din întreaga lume . Având în vedere că hiperlipidemia și hipertensiunea coexistă frecvent , eficacitatea statinelor ca o singură intervenție farmacologică pentru a reduce atât colesterolul, cât și BP este interesantă din punct de vedere clinic. Utilizarea statinelor ca monoterapie pentru a trata afecțiunile coexistente poate aduce beneficii unor populații prin reducerea costurilor pacientului și a efectelor secundare potențiale, precum și prin îmbunătățirea aderenței la medicamente . Constatările noastre susțin beneficiul nonlipid, pleiotropic pentru sănătate al statinelor la BP în repaus și răspunsul maxim al SBP la un GEST, în special în rândul femeilor. Cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare cu un studiu randomizat controlat conceput intenționat pentru a determina influența statinelor asupra BP în rândul bărbaților și femeilor cu hipertensiune arterială pentru a confirma efectele dependente de sex pe care le-am observat.
Conflict de interese
Dr.Paul Thompson este, de asemenea, consultant pentru AstraZenica International, Merck& Company, Inc., Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer și Genomas și este membru al Biroului vorbitorului pentru Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, AstraZenica International și GlaxoSmithKline. Dr. Beth Taylor a primit un onorariu de la Amgen Pharmaceuticals pentru servicii de consultare pentru Consiliul de monitorizare a siguranței statinelor. Toți ceilalți autori nu au alt conflict de interese.
mulțumiri
autorii recunosc cu recunoștință asistența de cercetare oferită de Spitalul Hartford, Universitatea din Connecticut și Universitatea din Massachusetts și sprijinul financiar oferit de NIH (STOMP; NIH R01HL081893-01a2 (P. Thompson)). Priscilla Clarkson a decedat.
Leave a Reply