Fiziopatologia DIC

anomaliile sistemului hemostatic la pacienții cu DIC rezultă din suma vectorilor pentru hipercoagulabilitate și hiperfibrinoliză (Figura 1). Când vectorul pentru hiperfibrinoliză este remarcabil și dominant, sângerarea este simptomul principal; acest tip se numește tipul de sângerare sau tipul de predominanță a hiperfibrinolizei de DIC. Această formă de DIC este adesea observată la pacienții cu leucemie, cum ar fi leucemia promielocitară acută (APL), bolile obstetricale sau anevrismele aortice . Pe de altă parte, atunci când vectorul pentru hipercoagulabilitate este remarcabil și dominant, insuficiența organelor este principalul simptom; acest tip de DIC se numește tipul de insuficiență a organelor, tipul de predominanță a hipercoagulării sau tipul de hipofibrinoliză al DIC. Această formă de DIC este adesea observată la pacienții cu infecție, în special sepsis. O creștere a nivelului inhibitorului activator de plasminogen I (PAI-i) indusă de niveluri semnificativ crescute de citokine și lipopolizaharide (LPS) în sânge a fost raportată la o cauză de hipofibrinoliză. Mai mult , capcanele extracelulare neutrofile (plase), care eliberează ADN cu histonă, elastază neutrofilă și catepsină G pentru a prinde și ucide agenții patogeni, sunt prezente la pacienții cu sepsis. Histonele promovează apoptoza celulelor endoteliale vasculare și agregarea plachetară , în timp ce elastaza neutrofilă și catepsina G descompun inhibitorul căii factorului tisular (TFPI) pentru a promova formarea trombilor . Mai mult, grupul de mobilitate ridicată caseta 1 (HMGB-1) este emis de celulele rănite și moarte pentru a spori reacția inflamatorie.

sângerare, failubre de organ, sângerare masivă și tipuri nesimptomatice de DIC.

când ambii vectori pentru hipercoagulabilitate și hiperfibrinoliză sunt remarcabili și puternici, apare sângerare majoră, urmată de deces, dacă nu se transfuzează o cantitate suficientă de sânge; acest tip de DIC se numește sângerare masivă sau tip consumator de DIC. Această formă de DIC este observată la pacienții care prezintă sângerări majore după intervenții chirurgicale majore sau la cei cu boli obstetricale.

când ambii vectori sunt slabi, nu există aproape nici un simptom clinic, deși se observă anomalii ale testelor clinice de laborator; acest tip de DIC se numește tipul non-simptomatic de DIC sau pre-DIC . Într-un studiu retrospectiv , tratamentul pre-DIC a fost raportat a fi eficient. Diagnosticul și tratamentul celor patru tipuri de DIC diferă . Mai mult, diagnosticul și tratamentul DIC sunt complicate de faptul că tipurile de DIC se pot schimba sau schimba. Pacienții cu CID cauzat de sepsis (tip de insuficiență de organ), malignitate hematologică sau obstetrică (tip de sângerare) pot fi tratați cu succes pentru CID, în timp ce DIC asociat cu cancerele solide poate să nu răspundă la tratamentele standard . Deoarece DIC asociat cu cancerele solide diferă de cele patru tipuri de DIC de mai sus, acesta trebuie analizat separat.

diagnosticul DIC

sistem de notare

diferite condiții clinice subiacente pot avea un efect asupra parametrilor de laborator care sunt de obicei obținuți pentru a diagnostica DIC, cum ar fi testele globale de coagulare, numărul de trombocite, timpul de protrombină (PT) și fibrinogenul, fibrinogenul și produsele de degradare a fibrinei (FDPs). Pentru a facilita procesul de diagnosticare pentru detectarea DIC, utilizarea unui sistem de notare este recomandată de fiecare dintre cele patru linii directoare diferite . Trei criterii de diagnostic diferite care încorporează teste de coagulare globale similare au fost stabilite de ISTH/SSC , Ministerul japonez al Sănătății, Muncii și bunăstării (Jmhlw) și Asociația Japoneză de Medicină acută (JAAM) . Scorul JMHLW este bine corelat cu severitatea DIC și poate fi utilizat pentru a prezice rezultatul bolii . Scorul ISTH fățiș DIC este util și specific pentru diagnosticarea DIC datorită etiologiilor infecțioase și neinfecțioase . Scorul JAAM este sensibil pentru detectarea DIC septic și este corelat cu scorurile ISTH și JMHLW și rezultatul bolii . Un studiu prospectiv din Japonia nu a raportat diferențe semnificative în raportul de șanse pentru prezicerea rezultatelor DIC între aceste trei criterii de diagnostic , sugerând că identificarea markerilor hemostatici moleculari și modificările testelor globale de coagulare sunt necesare în plus față de aplicarea sistemelor de notare. Utilizarea unei combinații de teste repetate în timp la pacienții cu suspiciune de DIC poate fi utilizată pentru a diagnostica tulburarea cu certitudine rezonabilă în majoritatea cazurilor . A fost propus un șablon pentru un sistem de notare non-deschis-DIC, inclusiv teste globale de coagulare, modificări ale testelor globale de coagulare, precum și markeri moleculari hemostatici .

tipul de sângerare al DIC poate fi diagnosticat cu ușurință folosind criteriile ISTH fățiș și jmhlw, în timp ce tipul de insuficiență de organ al DIC este diagnosticat conform criteriilor de diagnostic JAAM . Tipul de sângerare masivă (consumantă) de DIC poate fi diagnosticat folosind oricare dintre cele trei criterii de diagnostic ; cu toate acestea, este dificil să se diagnosticheze tipul non-simptomatic de DIC folosind aceste criterii. Utilizarea markerilor moleculari hemostatici este necesară pentru a diagnostica tipul non-simptomatic al DIC.

testele de laborator

testele globale de coagulare oferă dovezi importante privind gradul de activare și consum al factorului de coagulare. Deși PT este prelungit la aproximativ 50% dintre pacienții cu DIC la un moment dat în cursul evoluției lor clinice , anomaliile sunt adesea observate la pacienții cu afecțiuni hepatice sau deficit de vitamina K. O reducere a numărului de trombocite sau o tendință clară de scădere a măsurătorilor ulterioare este un semn sensibil al DIC , deși acest model este observat și la pacienții cu tulburări ale măduvei osoase. Un nivel redus de fibrinogen este un indicator valoros în ceea ce privește diagnosticul de DIC datorat leucemiei sau bolilor obstetricale; cu toate acestea, nu este observat la majoritatea pacienților cu DIC septic . Markerii legați de fibrină (FRM) crescuți, cum ar fi FDP , D-dimer sau fibrină solubilă (SF), reflectă formarea fibrinei. Testele SF oferă avantaje teoretice în detectarea DIC, reflectând mai îndeaproape efectele trombinei asupra fibrinogenului, deși timpul de înjumătățire este scurt. Este important să se ia în considerare faptul că multe afecțiuni, cum ar fi traume, intervenții chirurgicale recente, sângerări sau tromboembolism venos (TEV), sunt asociate cu FRMs crescute. Reducerea nivelurilor de anticoagulante naturale, cum ar fi antitrombina (AT) și proteina C, sunt frecvente la pacienții cu DIC. Deși măsurarea activității AT este utilă pentru obținerea eficacității depline a heparinei , acest parametru nu poate fi măsurat rapid și ușor în toate spitalele. Aceste activități sunt corelate cu funcția hepatică și / sau concentrația de albumină. O activitate ADAMTS13 redusă (o activitate asemănătoare dezintegrinei și metaloproteinazei cu motive de trombospondină de tip 1 13) și niveluri crescute de trombomodulină solubilă (TM), PAI-i și propeptidă a factorului von Willebrand sunt adesea observate la pacienții cu DIC și s-a dovedit a avea semnificație prognostică . Forma de undă bifazică a timpului de tromboplastină parțială activată (APTT) s-a dovedit a fi asociată cu CID și pare să aibă o valoare predictivă pozitivă pentru boală . Deși au fost raportați mulți markeri atrăgători pentru DIC, Niciun marker unic nu poate fi utilizat pentru a diagnostica DIC singur (Tabelul 2). Prin urmare, cele patru orientări de mai sus recomandă ca DIC să nu poată fi diagnosticat în funcție de nivelul unui singur marker, ci mai degrabă pe baza combinației de markeri de laborator. Printre cele patru tipuri de DIC, PT, fibrinogen și trombocite sunt parametri importanți pentru diagnosticarea tipului de sângerare masivă a DIC, în timp ce fibrinogenul, FDP și complexul inhibitor plasmină-plasmină (PPIC) sunt importante pentru detectarea tipului de sângerare a DIC. Între timp, trombocitele, PT și AT sunt importante pentru diagnosticarea tipului de insuficiență de organ al markerilor moleculari hemostatici DICand, cum ar fi SF și complexul trombină-at, sunt importante pentru diagnosticarea tipului nesimptomatic de DIC.

tratamentul DIC

tratamentul bolii subiacente

piatra de temelie a tratamentului DIC este furnizarea de tratament pentru tulburările subiacente, cum ar fi administrarea de antibiotice sau drenaj chirurgical la pacienții cu boli infecțioase și medicamente anticanceroase sau intervenții chirurgicale la pacienții cu boli maligne. Toate cele patru linii directoare sunt de acord asupra acestui punct, deși nu există dovezi de înaltă calitate pentru eficacitatea tratării tulburării de bază la pacienții cu DIC. DIC se rezolvă spontan în multe cazuri când tulburarea de bază este gestionată și îmbunătățită corespunzător. Cu toate acestea, unele cazuri necesită un tratament suplimentar de susținere care vizează în mod specific anomalii ale sistemului de coagulare. Un studiu randomizat controlat (RCT) privind utilizarea acidului retinoic all-trans (ATRA) comparativ cu chimioterapia convențională la pacienții cu APL a arătat că rata mortalității a fost semnificativ mai mică în grupul ATRA . ATRA exercită efecte diferențiale asupra progresiei APL, precum și efecte anticoagulante și antifibrinolitice . În mod similar, mai multe RCT-uri ale tratamentului sepsisului și DIC au arătat îmbunătățiri paralele în tulburarea coagulării și DIC, deși datele nu au fost întotdeauna concordante. Tratarea tulburării subiacente este necesară mai întâi la pacienții cu sângerare, insuficiență de organ și tipuri nesimptomatice de CID, în timp ce transfuziile de sânge sunt necesare la pacienții cu tipul de CID cu sângerare masivă (Tabelul 3).

transfuzia de sânge

niveluri semnificativ scăzute de trombocite și factori de coagulare, în special fibrinogenul, pot crește riscul de sângerare. Cele patru orientări de mai sus au recomandat administrarea de concentrat plachetar (PC) și plasmă proaspătă congelată (FFP) la pacienții cu CID cu sângerare activă sau la cei cu risc crescut de sângerare care necesită proceduri invazive, fără dovezi de înaltă calitate. Pragul pentru transfuzia trombocitelor depinde de starea clinică a pacientului cu DIC. În general, PC-ul este administrat la pacienții cu DIC cu sângerare activă și un număr de trombocite de la 50 la 109 / l. un prag mult mai mic de la 10 la 20 la 109/L este adoptat la pacienții fără sângerare care dezvoltă DIC după ce au fost supuși chimioterapiei. PC poate fi administrat la niveluri mai ridicate la pacienții percepuți a fi cu risc crescut de sângerare pe baza altor caracteristici clinice sau de laborator . Transfuzia de PC sau FFP se efectuează de obicei la pacienții cu sângerări masive sau tipuri de sângerare de DIC. Este necesar să se utilizeze volume mari de plasmă pentru a corecta defectele de coagulare asociate cu un APTT sau PT prelungit (mai mare de 1,5 ori valoarea normală) sau scăderea nivelului de fibrinogen (mai puțin de 1,5 g/dl). O doză inițială de 15 ml/kg de FFP este recomandată clinic și de obicei administrată. Deoarece consecințele supraîncărcării volumului trebuie luate în considerare în acest context, volume mai mici de concentrat de complex de protrombină pot fi utile în acest cadru. Deoarece deficiențele specifice ale fibrinogenului asociate cu tipul de sângerare masivă a DIC pot fi corectate prin administrarea de concentrate de fibrinogen purificate sau crioprecipitat, trei dintre liniile directoare au recomandat aceste tratamente (Tabelul 3). Răspunsul la terapia cu componente sanguine trebuie monitorizat atât clinic, cât și cu evaluări repetate ale numărului de trombocite și ale parametrilor de coagulare după administrarea acestor componente. Eficacitatea și siguranța factorului VIIa recombinant la pacienții cu CID cu sângerare care pune viața în pericol sunt necunoscute, iar acest tratament trebuie utilizat cu precauție sau ca parte a unui studiu clinic.

heparină

deși administrarea tratamentului anticoagulant este o abordare rațională bazată pe noțiunea că DIC se caracterizează prin activarea extensivă a coagulării, există mai multe diferențe în recomandările pentru utilizarea heparinei la pacienții cu DIC între cele patru linii directoare (Tabelul 1) . Dozele terapeutice de heparină trebuie luate în considerare în cazurile de DIC în care predomină tromboza. Un RCT mic a arătat că heparina cu greutate moleculară mică (LMWH) este superioară heparinei nefracționate (UFH) pentru tratarea DIC , sugerând că utilizarea LMWH este preferată celei a UFH în aceste cazuri. Nivelul de inhibare obținut cu LMWH este mai mare pentru factorul de coagulare activat Xa (Xa) decât pentru trombină. Pacienții cu DIC prezintă un risc crescut de evenimente TEV, iar administrarea profilaxiei TEV folosind UFH, LMWH și/sau metode mecanice a devenit standardul de îngrijire la pacienții cu DIC . Deși studiile experimentale au arătat că heparina poate inhiba cel puțin parțial activarea coagulării în stabilirea DIC , nu există RCT care să demonstreze că utilizarea heparinei la pacienții cu DIC are ca rezultat îmbunătățiri ale rezultatelor relevante clinic. Un studiu amplu recent la pacienți cu sepsis sever a arătat un beneficiu nesemnificativ al heparinei în doze mici asupra mortalității de 28 de zile și a subliniat importanța întreruperii tratamentului cu heparină la pacienții cu CID și parametri anormali de coagulare . Între timp, mortalitatea de 28 de zile este mai mică în grupurile placebo tratate cu heparină decât în grupurile placebo fără heparină, conform analizelor subclaselor RCT ale sepsisului sever . Deși nu este ușor să se măsoare rapid nivelul AT în toate spitalele pentru a decide dacă se administrează tratament urgent cu heparină, măsurarea acestui parametru este utilă pentru obținerea eficacității depline a heparinei. Administrarea heparinei nu este recomandată la pacienții cu sângerare sau sângerare masivă de tip DIC din cauza riscului crescut de sângerare, deși este recomandată la cei cu tip non-simptomatic de DIC pentru a preveni apariția trombozei venoase profunde (TVP) (Tabelul 3).

medicamente Anti-Xa

atât Fondaparinux xixt, cât și danaparoid sodium x7 activează AT în mod specific pentru a inhiba Xa. Tratamentul cu Fondaparinux XV este recomandat pentru profilaxia TVP după o intervenție chirurgicală ortopedică; cu toate acestea, există puține dovezi care să susțină utilizarea acestuia la pacienții în stare critică și la cei cu alt tip de DIC. Danaparoid sodium se utilizează pentru a trata DIC în Japonia, deși niciun RCT nu a prezentat reduceri ale mortalității sau ale ratei de rezoluție a DIC. Există dovezi semnificative pentru utilizarea acestor medicamente ca profilaxie pentru TVP ; cu toate acestea, există puține dovezi pentru utilizarea acestor medicamente la pacienții cu DIC și nu sunt recomandate la cei cu sângerare sau tip de sângerare masivă de DIC (Tabelul 3). Aceste medicamente nu sunt, de asemenea, recomandate la pacienții cu insuficiență renală.

inhibitori sintetici de protează

inhibitorii sintetici de protează, cum ar fi gabexat mesilat și nafamostat, prezintă funcții multiple, inclusiv efecte antagoniste asupra sistemului kinin / kalikreină, fibrinolizei, sistemului complementar și sistemului de coagulare. Gabexat mesilat și nafamostat au fost frecvent utilizate și evaluate în Japonia; cu toate acestea, nu există RCT care să indice reduceri ale mortalității sau îmbunătățiri ale ratei de rezoluție a DIC. Deoarece aceste medicamente au efecte anticoagulante și antifibrinolitice ușoare, ele sunt adesea utilizate la pacienții cu sângerări, sângerări masive și tipuri non-simptomatice de DIC (Tabelul 3).

inhibitor natural de protează

utilizarea agenților capabili să restabilească căile anticoagulante disfuncționale la pacienții cu CID a fost studiată pe larg. Deși există multe RCT-uri de pacienți bolnavi clinic, aproape toate RCT-urile au fost efectuate la pacienții cu sepsis, cu puține RCT-uri de pacienți cu DIC, sugerând că BCSH și siset și-au determinat recomandările pentru tratamentul DIC pe baza studiilor de sepsis, nu DIC.

AT și complexul heparină/heparinoid inhibă în principal Xa și trombina, în timp ce sistemul APC / TM inhibă trombina, FVa și FVIIIa (Figura 2). Fiecare dintre cele patru linii directoare oferă recomandări diferite privind utilizarea concentratelor de factori anticoagulanți (Tabelul 1). Un RCT multicentric pe scară largă care evaluează direct efectele concentratului AT asupra mortalității la pacienții cu sepsis sever nu a arătat reduceri semnificative la cei tratați cu concentrat AT . Interesant este că subgrupul de pacienți cu DIC și care nu au primit heparină a arătat un beneficiu remarcabil de supraviețuire ; cu toate acestea, această constatare necesită validare prospectivă. Într-un studiu prospectiv multicentric, eficacitatea AT a fost mai mare în grupul de 3000 unități/zi decât în grupul de 1500 unități/zi .

reglarea sistemului de coagulare.

eficacitatea clinică a proteinei C activate umane recombinante (rhAPC) la pacienții cu sepsis sever a fost demonstrată într-un RCT mare , deși un studiu prospectiv la pacienții septici cu severitate relativ scăzută a bolii nu a arătat niciun beneficiu al terapiei cu rhAPC . Retragerea rhAPC din regimurile de tratament cu sepsis a fost propusă după ce un RCT de șoc septic nu a reușit să arate niciun beneficiu . Între timp, tratamentul cu APC derivat din plasmă a îmbunătățit rezultatele într-un mic RCT în Japonia; cu toate acestea, medicamentul nu este aprobat pentru tratamentul DIC. Nu există RCT-uri utile ale administrării concentratului de proteină C pentru a trata sepsisul sau DIC.

un RCT comparând tratamentul cu rhTM cu cel al UFH a arătat că terapia rhTM a crescut semnificativ rata de rezoluție a DIC, deși mortalitatea nu a scăzut semnificativ. Într-un alt studiu al DIC, tratamentul cu rhTM a redus relativ mortalitatea și a redus semnificativ severitatea insuficienței organelor în comparație cu un placebo . Un alt RCT de sepsis sever a arătat că administrarea rhTM a avut tendința de a îmbunătăți mortalitatea .

administrarea AT, rhTM sau APC poate fi luată în considerare la pacienții cu CID. Sunt necesare dovezi prospective suplimentare din RCT care confirmă un beneficiu . Tratamentul cu AT și rhTM este recomandat pacienților cu insuficiență de organ de tip DIC (Tabelul 3).

tratamentul antifibrinolitic

agenții Antifibrinolitici sunt eficienți în tratarea sângerării, deși utilizarea acestor medicamente la pacienții cu insuficiență de organ sau tip non-simptomatic de DIC nu este, în general, recomandată . O excepție poate fi făcută la cei cu sângerare sau tip de sângerare majoră de DIC. Cele patru orientări prezintă unele diferențe în aceste recomandări (Tabelul 1). Un studiu al APL a demonstrat un efect benefic al agenților antifibrinolitici în această situație ; cu toate acestea, au fost documentate cazuri complicate cu tromboză severă datorită utilizării combinate a ATRA și a acidului tranexamic . Un RCT recent a arătat că tratamentul cu acid tranexamic reduce semnificativ mortalitatea pacienților cu traume. Administrarea agenților antifibrinolitici în aceste cazuri trebuie să aibă loc în perioada timpurie de gestionare înainte ca nivelurile PAI-1 și alte antifibrinolitice endogene să devină crescute.