investigație

comparație de eficacitate între cimetidină și sulfat de zinc în tratamentul verucilor multiple și recalcitrante

Mariane StefaniI; Giuliana BottinoII; Elisa FontenelleIII; David Rubem AzulayIV

ISpecialist în Dermatologie, Societatea braziliană de Dermatologie și Specialist în pediatrie – Porto Alegre (RS), Brazilia
IISpecialist în Dermatologie, Societatea braziliană de Dermatologie și Specialist în practica clinică generală – Rio de Janeiro (RJ), Brazilia
Iiiin responsabil de centrul Ambulatoriu de Dermatologie Pediatrică, Institutul de Dermatologie profesor Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia do RJ, dermatolog, Spitalul Municipal Jesus – Rio De Janeiro (RJ), Brazilia
ivhead al Centrului de Dermatologie profesorul Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia la Rio De Janeiro. Profesor universitar, Pontificia Universidade Catolica do Rio De Janeiro (PUC-RJ), și asistent al Funda Inkto t Inktcnico-Educacional Souza Marques (ftesm) și Universitatea Federală din Rio de Janeiro (UFRJ) – Rio de Janeiro (RJ), Brazilia

adresa poștală

rezumat

context: negii sunt proliferări epiteliale pe piele și pe membrana mucoasă cauzate de diferite tipuri de HPV. Acestea pot scădea spontan sau pot crește în număr și dimensiune în funcție de starea imunitară a pacientului. Cimetidina și sulfatul de zinc au efecte importante asupra sistemului imunitar și sunt utilizate ca imunomodulatoare în tratamentul diferitelor boli.obiectiv: compararea eficacității cimetidinei și a sulfatului de zinc în tratamentul verucilor multiple și recalcitrante.
metode: un studiu prospectiv dublu-orb aleatoriu. Optsprezece pacienți cu veruci multiple au fost împărțiți în două grupuri: unul a luat 35 mg/Kg/zi de cimetidină (maxim 1200 mg/zi) și celălalt 10 mg/Kg/zi de sulfat de zinc (maxim 600 mg/zi) timp de trei luni.
rezultate: Dintre cei 18 pacienți care au participat la studiu, nouă au luat cimetidină și nouă sulfat de zinc. Doar un pacient din grupul cu sulfat de zinc nu a finalizat tratamentul din cauza greaței și vărsăturilor. Cinci pacienți care au fost tratați cu sulfat de zinc au fost vindecați și doar unul nu a prezentat modificări ale leziunilor. Dintre grupul care a fost tratat cu cimetidină, cinci nu au prezentat modificări ale leziunilor și patru au prezentat o scădere față de valoarea inițială Sub 30%.
concluzii: Doza de sulfat de zinc de 10 mg/Kg/zi pare a fi mai eficientă decât cimetidina pentru tratamentul copiilor și adulților cu negi multipli și dificil de manevrat. Cu toate acestea, numărul mic de pacienți nu a permis nicio concluzie definitivă.

cuvinte cheie: cimetidină; Papilomarividee; sulfat de Zinc; veruci; Wrts/terapie

introdu INKTO

verucile sunt proliferări epiteliale ale pielii și mucoaselor cauzate de diferite tipuri de papilomavirus uman (HPV). Poate avea loc la orice vârstă și este mai frecvent la copii și adolescenți. Leziunea este auto-inoculată și timpul de incubație este variabil, variind de la câteva săptămâni la mai mult de un an 1.

pot progresa spontan sau pot crește în număr și dimensiune în funcție de statusul imunitar al pacientului. Imunitatea celulară este foarte importantă, iar negii sunt deosebit de exuberanți la pacienții cu boala Hodgkin, SIDA și, de asemenea, la pacienții care iau agenți imunosupresori. Cincizeci și cinci la sută dintre pacienții imunosupresați supuși transplantului renal au negi, în special vulgari și plantari, până la cinci ani după transplant, al căror procent crește până la 70% după acesta. Imunitatea umorală pare a fi mai puțin importantă, deoarece pacienții cu mielom multiplu nu sunt deosebit de predispuși să le aibă 1. Negii pot fi împărțite în vulgaris (cele mai comune), filiforme, plantare – ca un tip mozaic, periungual, plat, genital și oral 1, 3, 4, 5.există diferite abordări de tratament pentru negi, cum ar fi electrocoagularea, azotul lichid, acidul azotic fierbinte, coloidul flexibil și multe altele. În unele cazuri, din cauza numărului mare de negi și durere, unele dintre aceste opțiuni de tratament nu sunt fezabile .1, 3, 4, 5.

tratamentul cu sulfat de zinc oral este bine stabilit pentru tratamentul acrodermitei enteropatice. În alte condiții, deficitul de zinc a fost recunoscut și poate avea diferite cauze determinante, cum ar fi abuzul de alcool, afecțiuni gastro-intestinale, insuficiență pancreatică, ciroză, sindrom de absorbție slabă, arsuri, neoplasme, infecții, boli renale și nutriție parenterală. Unele studii raportează eficacitatea terapeutică a sulfatului de zinc asupra alopeciei areata, pruritului uremic, leishmaniozei cutanate, perifolliculitei capitis abscendens et sufodiens4,6 și acneei inflamatorii 7. Un alt studiu a arătat eficacitatea sulfatului de zinc în tratarea verucilor recalcitrante. Deficitul de Zinc determină hipoplazia Timică cu repercusiune asupra maturării celulelor T, rezultând deficiență imună care favorizează infecțiile asociate 4, 6.

cimetidina este un antagonist al receptorilor H2 și are efect imunomodulator, utilizat la copii pentru tratarea verucilor 8,9, 10. La adulți, utilizarea cimetidinei în tratamentul verucilor a arătat rezultate contradictorii 1, 511, 12.

având în vedere acest lucru, pare interesant să se definească eficacitatea terapeutică a cimetidinei și sulfatului de zinc la pacienții cu negi recalcitranți și multipli.

MATERIAL și metode

acesta este un studiu prospectiv dublu-orb randomizat realizat în perioada aprilie-decembrie 2006, la Institutul de Dermatologie profesorul Rubem David Azulay, care cuprinde managementul pacienților cu negi cutanate multiple și / sau recalcitrante. Optsprezece pacienți au fost împărțiți în două grupuri aleatorii în funcție de cerere: un grup a fost tratat cu cimetidină 35 mg/Kg/zi (maxim 1.200 mg/zi) și un alt grup a primit sulfat de zinc 10 mg/Kg/zi (maxim 600 mg/zi) timp de trei luni.

pacienții au fost selectați după următoarele criterii: prezența a zece sau mai multe veruci cutanate sau recalcitrante, adică pacienți care au fost supuși la două sau mai multe abordări de tratament prin metode distructive fără rezolvarea prezentării clinice, al căror ultim curs de tratament s-a încheiat cu cel puțin două luni înainte de începerea studiului; absența bolilor cronice, angajamentul de a nu utiliza alte medicamente în timpul tratamentului și semnarea termenului de consimțământ informat pentru a participa la studiu.

criteriile de excludere au fost: prezența imunodeficienței, sarcina, utilizarea medicamentelor imunosupresoare și medicamente pentru inhibarea activității citocromului P450.

studiul a fost aprobat de Comitetul de etică, Spitalul Santa Casa da Misericordia, Rio de Janeiro. Pacienții selectați au fost referiți la doi medici responsabili de completarea formularelor și efectuarea urmăririi lunare orbește la medicamentele pe care le luau. Un al treilea medic a fost responsabil pentru prescrierea medicamentelor, împărțind aleatoriu pacienții în două grupuri, câte nouă pacienți în fiecare. Nici pacienții nu știau ce iau. Recenziile au fost efectuate lunar, observând numărul de negi și efectele secundare ale medicamentelor. Pacienții au fost tratați timp de 3 luni și au fost urmăriți lunar timp de încă două luni după terminarea tratamentului. Medicamentele au fost furnizate gratuit pacienților, toate distribuite de aceeași farmacie.

analiza statistică a fost realizată prin testul Mann-Whitney neparametric pentru compararea intervalului de vârstă și a duratei bolii între cele două grupuri de studiu; pentru a compara proporția răspunsului clinic, am aplicat testul Fisher exact. Am folosit testul non-parametric deoarece intervalul de vârstă și durata bolii nu au prezentat Distribuția Gauss din cauza dispersiei datelor și/sau a lipsei distribuției simetrice. Criteriul pentru determinarea nivelului de semnificație a fost de 5%. Analiza statistică a fost procesată de software SAS 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, Carolina De Nord).

rezultate

Din 18 pacienți din studiu, nouă au fost tratați cu cimetidină și nouă cu sulfat de zinc, opt bărbați și o femeie în fiecare grup. Numărul de negi a variat de la 11 la 120. Tabelul 1 prezintă analiza statistică a intervalului de vârstă și a duratei bolii în funcție de medicație. S-au observat diferențe semnificative statistic pentru vârstă (p = 0,84) și durata bolii (p = 0,73) între cele două loturi studiate.

Tabelul 2 prezintă frecvența și procentul răspunsului clinic în funcție de medicație. Am observat că a existat o diferență semnificativă în proporția răspunsului clinic între cele două grupuri studiate (p=0,024). Grupul tratat cu sulfat de zinc a avut o proporție de răspuns complet semnificativ mai mare decât grupul tratat cu cimetidină, care la rândul său a prezentat o proporție de absență a răspunsului semnificativ mai mare decât grupul tratat cu sulfat de zinc. Caracteristicile celor cinci pacienți care au obținut o rezoluție completă a verucilor cu sulfat de zinc sunt prezentate în graficul 1. Figurile 1 și 2 arată pacienții unu și doi înainte de începerea tratamentului și la sfârșitul tratamentului.

un singur pacient tratat cu sulfat de zinc nu a arată modificarea leziunilor, una a avut o îmbunătățire de 36%, iar cealaltă îmbunătățire de 85,72%.

reacțiile Adverse raportate de pacienții tratați cu cimetidină au inclus greață, epigastralgie, prurit difuz și durere la locurile leziunii, iar patru dintre ele nu au prezentat niciun efect advers. Pacienții tratați cu sulfat de zinc au raportat că cel mai frecvent simptom (la cinci pacienți) a fost greața, urmată de două rapoarte de vărsături și una de diaree, iar patru pacienți nu au prezentat niciun simptom. Doar un pacient de șase ani a abandonat tratamentul din cauza greaței și vărsăturilor. În ambele grupuri, efectele adverse au fost atenuate prin împărțirea dozei totale în trei doze zilnice și administrarea medicamentului împreună cu mesele.

discuție

negii sunt cauzate de virusuri ADN cu două spirale care aparțin familiei papovaviridae și genului papilomavirus 3. Prevalența verucilor în populația generală este necunoscută, estimând o incidență de 3-20% la copiii la vârsta școlară 1. Incidența maximă apare între vârstele de 12 și 16 ani, împărțită în 70% vulgaris, 24% plantar, 3,5% plat, 2% filiform și 0,5% anogenital. În acest studiu, vârsta pacienților a variat între 5 și 63 de ani. Nu am potrivit pacienții pe baza site-urilor de negi, deoarece majoritatea au prezentat mai mult de un tip de negi și mai mult de o parte a corpului afectată. Cele mai frecvente tipuri de HPV în verucile plate sunt 3 și 10, în verucile vulgare, palmare și plantare HPV1, 2, 4 1, 3.

transmiterea HPV are loc prin soluții mici de continuitate pe piele, explicând localizarea acesteia în zonele de traume 1, 3, 5. Vindecarea spontană a verucilor poate să apară, dar durează mult timp, în general ani. La copii, regresia spontană a verucilor poate ajunge la 60% în decurs de doi ani de urmărire, dar unele nu pot fi niciodată vindecate spontan și prezintă încă unele leziuni noi în timpul urmăririi 1, 3, 4, 5. Durata leziunilor la pacienții din acest studiu a fost de patru luni până la cinci ani. Un nou studiu ar trebui efectuat concentrându-se pe potrivirea vârstei și adăugarea unui grup controlat cu placebo pentru a încerca să observe situația regresiei spontane la copii.

multe studii de cercetare la oameni și animale au arătat disfuncții imune și umorale celulare la toate nivelurile de privare de zinc, dacă pentru perioade prelungite de timp 13, 14. Deficitul Marginal de zinc la nou-născuți și copii a fost demonstrat ca o cauză a eșecului de a prospera, pe baza diferiților parametri antropometrici 15.

în cazurile de acrodermită enteropatică, atrofia Timică este o consecință – ca urmare, timocitele și funcțiile imunocelulare, în special în serii mari de funcții ale celulelor T, sunt lipsite. Neutrofilele, monocitele din sângele periferic, macrofagele tisulare și mastocitele sunt cunoscute pentru că necesită concentrații excelente de zinc pentru a asigura o funcționare adecvată 15. Deficitul de zinc Marginal poate fi tăcut în patogeneza diferitelor boli sistemice și ale pielii, funcția limfocitară anormală, susceptibilitatea sporită la infecție, vindecarea prelungită și distrugerea radicalilor liberi este afectată 15.

al – Gurairi și colab. folosit 10 mg/Kg/zi de sulfat de zinc (maxim 600 mg/zi) pentru a trata negii recalcitranți. Din 40 de pacienți care au fost tratați cu sulfat de zinc, doar 23 au finalizat tratamentul și 20 au fost vindecați de leziuni în decurs de 2 luni. Reacțiile adverse asociate au fost prurit temporar, greață, vărsături și durere epigastrică 6.

studiul de față a arătat vindecarea la cinci (62,5%) din opt pacienți care au terminat tratamentul. Cele mai frecvent raportate reacții adverse au fost greața la cinci pacienți (41,66%), vărsăturile la 2 (16,66%) și diareea la unul (8,33%). Aceste efecte pot fi reduse prin împărțirea dozei totale în trei doze zilnice care trebuie luate împreună cu mesele. Această resursă a fost utilizată și am observat ameliorarea simptomelor, dar un pacient de șase ani nu a tolerat medicamentul din cauza greaței și vărsăturilor și a abandonat tratamentul.

doza de 2,5 mg/Kg/zi (maxim 150 mg/zi) de zinc elementar este sigură. Dozele farmacologice de 4 până la 12 mg/Kg și zi de zinc elementar pot induce gastroenterită, sângerare gastrointestinală, microcitoză, neutropenie relativă și hipoceruloplasminemie. Utilizarea prelungită poate induce deficit de cupru și anemie, care răspunde atunci când zincul este retras 6.

zincul poate fi administrat sub formă de acetat, gluconat sau sulfat, dar acesta din urmă pare să fie mai bine tolerat. O capsulă de sulfat de zinc de 100 mg conține 22,5 mg zinc elementar. Proteinele animale și fructele de mare sunt bogate în zinc 16. Studiul biodisponibilității sale este important deoarece există unele substanțe care îi modifică absorbția. Fitații sunt prezenți în majoritatea boabelor și legumelor de cereale, fiind chelatori puternici de zinc 7, 15, 16. Alți chelatori de zinc sunt tetraciclină, penicilină, corticosteroizi, doze mari de fier și calciu, alcool, tanino și contraceptive orale 7. Suplimentarea cu Zinc reduce absorbția chinolonei, fierului, penicilaminei și tetraciclinei.

concentrațiile plasmatice normale ale zincului sunt de 70 până la 110 hectolitri / dl. Activitatea fosfatazei alcaline în ser este un indicator moderat sensibil al stării de zinc, chiar dacă este un marker precoce specific al insuficienței. Activitatea sa rămâne aproape de normal până când există o deficiență excesivă și prelungită.

tehnicile de colectare a probelor și de laborator sunt importante, deoarece contaminarea cu zinc de mediu sau în eprubete reprezintă o amenințare constantă. Timpul dintre colectarea sângelui și separarea plasmei și serului afectează concentrația de zinc, ducând la creșterea concentrației plasmatice cu 6% în primele două ore, dacă nu este separată. Se recomandă utilizarea tuburilor vidate fără ace de zinc și inox, evitarea contactului cu robinetele de cauciuc și hemoliza, separarea plasmei celulare sau a serului în decurs de 45 de minute de la colectare și utilizarea agentului anticoagulant fără zinc. Există un ritm zilnic în concentrația plasmatică de zinc, iar postul de dimineață este recomandat pentru valori mai exacte 15. Nu folosim doza serică de zinc datorită acestor caracteristici specifice care împiedică determinarea dozei exacte de zinc și costul ridicat al testului, deoarece pacienții din studiu provin din populații cu venituri mici.

în dermatologie, cimetidina este un antagonist al receptorilor H2 care a fost utilizat în tratamentul urticariei, mastocitozei, diferitelor dermatoze eozinofile, verucilor, condilomului extern acuminat, molluscum contagiosum 17 și epidermodisplaziei veruciforme 18.

incidența reacțiilor adverse este scăzută și, în mod normal, minimă, sub 3%. În acest studiu, cele mai frecvente evenimente adverse din utilizarea cimetidinei au fost greața, epigastralgia și pruritul difuz la 18,18% dintre pacienți, dar au fost atenuate prin împărțirea dozei totale și administrarea pastilelor cu mesele. Acești agenți sunt bine tolerați în doze mult mai mari decât cele necesare pentru a promova inhibarea substanțială a secreției de acid gastric. În consecință, în ciuda timpului de înjumătățire plasmatică scurt, antagoniștii receptorilor H2 pot fi administrați în cantități relativ mari de una sau două ori pe zi pentru a asigura o terapie eficientă 10.

cimetidina sa dovedit a fi un imunomodulator care blochează probabil receptorii H2 din celulele T de suprimare, crescând imunitatea celulară. Administrarea de cimetidină crește proliferarea limfocitelor, inhibă funcția de suprimare a celulelor T și îmbunătățește reactivitatea testelor cutanate. Acesta a fost utilizat cu succes pentru a stimula sistemul imunitar al pacienților cu imunodeficiențe mediate de celulele T, cum ar fi imunodeficiența comună variabilă, candidoza mucocutanată 8, 17, 19, hiperimunoglobulinemia E și herpesul zoster cronic la pacienții imunocompromiși 8.

doze mari de cimetidină 30-40 mg/ Kg și zi au fost raportate ca fiind eficiente în tratamentul verucilor recalcitrante la adulți 12 și la copii 8,19,20, dar alte studii nu au observat rezultate mai bune cu cimetidină comparativ cu placebo 11,2122,23.

în studiul de față, utilizarea cimetidinei pentru negi multipli nu a vindecat niciun pacient; trei au prezentat o reducere a dimensiunii negilor și trei au avut o reducere a numărului de leziuni, dar niciuna Sub 30% comparativ cu valoarea inițială – rezultatele nu au fost foarte semnificative, ceea ce nu justifică utilizarea acesteia. Mitsuishi și colab. a efectuat un studiu cu 55 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 77 de ani cu negi multipli care au fost tratați cu cimetidină timp de 4 luni. Pacienții au fost împărțiți în două grupuri, unul a primit =20 mg/Kg/zi, iar celălalt a primit 30 până la 40 mg/Kg/zi; autorii au măsurat nivelurile de interleukină 2 (IL2), interleukină 8 (IL8) și interferon gamma (IFN-XV) ale biopsiilor cutanate ale leziunilor înainte și în timpul tratamentului. Remisiunea completă sau îmbunătățirea clinică dramatică au fost observate la 34,5% și răspunsul parțial a fost detectat la 23,6% dintre pacienți. Remisiunea completă nu depinde de numărul de negi. Nivelurile de IL-2 și IFN-XV au crescut semnificativ, iar nivelurile de IL8 au scăzut la negi tratați eficient; au observat, de asemenea, că dozele mai mari de cimetidină au fost mai eficiente în tratamentul mai multor negi 24.

Orlow și Paller au efectuat un studiu cu 32 de copii cu negi multipli tratați cu o doză de cimetidină de 25 până la 40 mg/Kg / zi timp de două luni, iar două treimi au primit, de asemenea, tratament topic cu preparate de acid salicilic. Rezultatele obținute au fost de 81% din cura, dar fără rezultate bune cu condyloma acuminatum 8. Acesta a fost unul dintre cele mai bune răspunsuri raportate în literatura de specialitate cu utilizarea cimetidinei pentru tratarea mai multor veruci, deoarece alte studii nu au arătat rezultate atât de bune. Alți autori au pus la îndoială utilizarea concomitentă a tratamentului topic 21. Un studiu randomizat dublu orb care utilizează cimetidină la un grup de copii cu negi recalcitranți și utilizarea cimetidinei cu levamisol într-un alt studiu a arătat vindecarea completă a leziunilor la 31,5% și, respectiv, 65% dintre pacienți. 25

în studiul de față, celor cinci pacienți care nu au avut răspuns la tratamentul cu cimetidină li s-a oferit sulfat de zinc, iar doi au revenit pentru revizuirea cazului. Unul a avut vindecare în termen de 30 de zile de la utilizare, iar celălalt nu a avut răspuns în decurs de 2 luni de la tratament.

concluzie

sulfatul de Zinc în doze de 10 mg/Kg / zi pare a fi mai eficient decât cimetidina pentru a trata copiii și adulții cu negi recalcitranți multipli. Eșantionul mic nu a permis concluzii clare. Utilizarea cimetidinei nu a vindecat niciunul dintre pacienți, producând rezultate slabe și ducând la reducerea dimensiunii în unele cazuri și dispariția câtorva leziuni.

recunoaștere

către Fernanda Chalabi și Compound Pharmacy Officilab care au oferit gratuit medicamentele necesare pentru realizarea prezentului studiu.

1. Sterling JC. Infecții Virale. În: arsuri T, Breathnach S, Cox N și colab. Manual de Dermatologie. 7 ed. Oxford: Știința Blackwell; 2004. p. 25. 37-53

2. Vivier A. Atlas de Dermatologia Cl. 2 ed. S Inkto Paulo: Editora Manole; 2000. p. 12.10-4

3. Azulay RD & Azulay Dr. Dermatologia. 5 ed. Rio De Janeiro: Guanabara Koogan; 2008. p. 274-82

4. Sampaio SAP, Rivitti EA. Dermatologia. 2 ed. S: Artes M: Artes M; 2000. p. 418; 711

5. Dr Lowy, Androphy EJ. Verrugas. În: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, și colab. Dermatologia lui Fitzpatrick în medicina generală. 5 ed. Rio De Janeiro: Revinter; 2005. p. 2484-95

6. Al-Gurairi FT, al-Waiz M, Sharquie KE. Sulfat de zinc Oral în tratamentul verucilor virale recalcitrante: studiu clinic randomizat controlat cu placebo. Br J Dermatol. 2002; 146: 423-31

7. St. oktsfan F, Revuz J. Sels de zinc em dermatologie. Ann Dermatol Venerol. 2004; 131: 455-60

8. Orlow SJ, Paller A. Terapia cu cimetidină pentru negi multipli la copii. Sunt Acad Dermatol.1993; 28: 794-6

9. Choi YS, Hann SK, Park YK. Efectul cimetidinei asupra verruca plana juvenilis: studii clinice la șase pacienți. J Dermatol. 1993; 20: 487-500

10. Brunton II. F XtraSize pentru controlul accesului g XtraSize și tratamento de XtraSize p XtraSize. În: Goodman LS, Gilman A. Ca baze farmacol de la terapia cu medicamente de la terapia cu medicamente. 9 ed. Rio De Janeiro: McGraw-Hill; 1996.p. 663-7.

11. Yielmaz e, Alpsoy e, Basaran E. terapia cu cimetidină pentru negi: un studiu dublu-orb controlat cu placebo. Sunt Acad Dermatol. 1996; 34:1005-7

12. Sticlă la, Solomon BA. Terapia cu cimetidină pentru verucile recalcitrante la adulți. Arch Dermatol. 1996; 132:680-2

13. Fraker PJ, Jardieu P, Cook J. deficitul de Zinc și funcția imună. Arch Dermatol. 1987; 123: 1699-701

14. Couvreur y, quare JP, Bailly A, Cornut P. deficitul de Zinc și subpopulațiile limfocitelor, un studiu prin citometrie în flux. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1986; 10: 239-41

15. Neldner KH. Acrodermită enteropatică și alte tulburări datorate deficienței de zinc. În: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, și colab. Dermatologia lui Fitzpatrick în medicina generală. 5 ed. Rio De Janeiro: Revinter; 2005.p. 1738-43

16. Arlette JP. Deficitul de Zinc la copii. Int J Dermatol. 1982; 21: 447-8

17. Scheinfeld N. cimetidină: o revizuire a evoluțiilor recente și a rapoartelor din medicina cutanată. Dermatol online J. 2003; 9: 1-4

18. Micali G, Nasca dl, Dall’oglio F, Musumeci ML. Terapia cu cimetidină pentru epidermodysplasia verruciformis. Sunt Acad Dermatol. 2003; 48 (supl 2): S9-10

19. Paller ca. Cimetidină pentru tratamentul verucilor. West J Med.1996; 164: 520-1

20. Gooptu C, Higgins CR, James MP. Tratamentul verucilor virale cu cimetidină: un studiu deschis. Clin Exp Dermatol. 2000; 25: 183-5

21. Bauman C, Francis JS, Vanderhooft S, SYBERT VP. Terapia cu cimetidină pentru verucile virale multiple la copii. Sunt Acad Dermatol. 1996; 35: 271-2

22. Rogers CJ, Gibney MD, Siegfried ce, Harrison BR, Glaser DA. Terapia cu cimetidină pentru verucile recalcitrante la adulți: este mai bună decât placebo? Sunt Acad Dermatol. 1999; 41: 123-7

23. Karabulut AA, Sahin s, Eksioglu M. este Cimetidina eficientă pentru negii nongenitali: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. Arch Dermatol. 1997; 133: 533-4

24. Mitsuishi T, Iida K, Kawana S. tratamentul cu cimetidină pentru verucile virale îmbunătățește expresia IL-2 și IFN-XV, dar nu expresia IL-8 în pielea lezională. Eur J Dermatol. 2003; 13: 445-8

25. Parsad D, Pandhi R, Juneja A, Negi KS. Cimetidina și levamisolul versus cimetidina singură pentru negi recalcitranți la copii. Pediatr Dermatol. 2001; 18: 349-52