raport

CIMAvax-EGF: un nou vaccin terapeutic pentru cancerul pulmonar avansat

Gisela Gonz Okttlez1, Agustin Lage1, Tania Crombet1, Gryssel Rodrin Oktguez1, Beatriz Garcia Okta1, Ariadna Cuevas1, Lisel vi Okta1, Norkis Arteaga1, Elia neninger2

1centrul imunologiei moleculare, cimave. 216 corner 15, Atabey, Playa, POBox 16 040, Havana, Cuba
2Hermanos Ameijeiras HospitalSan l Xixtzaro # 701 e / Belasco Xixt și Marquest Xixt Gonz Xixtlez, Centro Habana, Havana City, Cuba.

rezumat

sunt prezentate rezultatele care permit agenției cubaneze de reglementare (CECMED) să acorde înregistrarea sanitară vaccinului împotriva cancerului cimavax-EGF pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC). Aceasta a fost prima înregistrare a unui vaccin terapeutic în Cuba și, de asemenea, prima înregistrare a unui vaccin împotriva cancerului pulmonar din lume. Prin urmare, un vaccin terapeutic unic este oferit pacienților cu cancer pulmonar, ceea ce va crește supraviețuirea și calitatea vieții acestora. În acest scop, s-au confruntat provocări preclinice, clinice, de reglementare, productive și de negociere semnificative. Rezultatele obținute în aceste domenii au condus la 18 lucrări științifice publicate în reviste de mare impact și 4 obiecte de invenție, generând mai multe brevete în Cuba și în alte țări. În cadrul preclinic, imunogenitatea, siguranța și efectele antitumorale au fost demonstrate la diferite specii de animale. Experiența clinică a început în 1995. Până în prezent, cinci studii clinice de fază I-II s-au încheiat în Cuba, două studii de fază II s-au încheiat, de asemenea, unul în Cuba și altul în Canada și Marea Britanie, iar un studiu de fază II-III cu un program optimizat, precum și un studiu de fază III sunt în curs de desfășurare în Cuba. În domeniul reglementării, a fost concepută și realizată o strategie de înregistrare rapidă. A fost nevoie de noi concepții de reglementare pentru a dezvolta acest produs unic. A fost realizat un proces productiv scalabil, reproductibil și controlat, împreună cu un sistem de calitate care asigura respectarea deplină a GMP. Fondurile pentru dezvoltarea produselor au provenit din implementarea unei noi strategii de negociere: negocierea intangibilelor.

cuvinte cheie: vaccin împotriva cancerului, NSCLC, Înregistrare rapidă, CIMAVAX-EGF, studiu clinic de fază II-III

introducere

relația dintre sistemul format de receptorul factorului de creștere Epidermal (EGFR) și liganzii săi cu dezvoltarea cancerului este bine cunoscută. În tumorile de origine epidermoidă, există o supraexprimare a EGFR care se referă la prognoze proaste și recidive precoce după operație. De aceea, acest sistem a devenit o țintă importantă pentru terapiile antitumorale.

mecanismele de proliferare celulară sunt inițiate prin legarea FEG de RFEG. Abordarea noastră terapeutică constă într-un vaccin cu o formulare EGF care îl face imunogen și induce un răspuns imun umoral. Producerea de anticorpi specifici anti-EGF care se leagă de EGF autolog împiedică legarea acestuia de EGFR, declanșând astfel mecanismele de proliferare celulară derivate din interacțiunea respectivă (1-4).

aici raportăm rezultatele înregistrării în Cuba a acestui vaccin (CIMAVAX-EGF). Aceasta a făcut parte dintr-o strategie globală care cuprinde noi contribuții clinice, de reglementare și tehnologice și de afaceri și este susținută de 18 lucrări științifice Internaționale și de proprietate intelectuală la nivel mondial. De asemenea, descriem inovațiile din diferite domenii care au permis înregistrarea CIMAVAX-EGF în Cuba și Peru.

rezultate și discuții

vaccinarea cu FEG este sigură, imunogenă și crește supraviețuirea cu o bună calitate a vieții la pacienții aflați în stadii avansate cancer pulmonar

experiența clinică cu CIMAVAX-EGF în terapia cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC) în stadii avansate a început în 1995. Până în prezent, cinci studii clinice de fază I-II au fost încheiate în Cuba; 2 studii clinice randomizate de fază II au fost încheiate, unul în Cuba și altul în Canada și Marea Britanie și există un studiu de fază III în desfășurare în Cuba. Peste 800 de pacienți cu cancer avansat au fost tratați cu CIMAVAX–EGF, demonstrând astfel că este sigur, imunogen și capabil să crească supraviețuirea cu o bună calitate a vieții.

obiectivul principal al studiilor de fază I-II a fost de a decide cea mai bună formulare de vaccin (proteină purtătoare și adjuvant), doza și schema terapeutică. Aceste rezultate au demonstrat avantajele proteinei P64k ca proteină purtătoare și MONTANIDEI ISA51 ca adjuvant. De asemenea, a fost demonstrată imunogenitatea crescută a creșterii dozei (5-7).

analiza datelor cumulate din toate studiile de fază I-II a arătat o creștere semnificativă a supraviețuirii la acei pacienți cu răspunsuri mai bune la anticorpi sau cu răspuns bun la anticorpi (GAR) și la pacienții cu scăderi mai pronunțate ale concentrațiilor serice EGF () rezultate din vaccinare. O creștere semnificativă a supraviețuirii tuturor pacienților vaccinați a fost, de asemenea, demonstrată în comparație cu un control istoric concomitent (7).

Un studiu clinic de fază II a fost efectuat la 80 de pacienți, care au fost randomizați pentru a primi CIMAVAX-EGF și cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) (40 de pacienți) sau BSC în monoterapie (40 de pacienți), după încheierea chimioterapiei de primă linie. Constatările anterioare au fost coroborate în acest studiu. Aproximativ 50% dintre pacienții vaccinați au fost GAR și au supraviețuit semnificativ mai mult decât pacienții care nu au atins clasificarea GAR (care au fost clasificați ca răspuns slab la anticorpi, PAR). În mod similar, pacienții cu cea mai mare scădere a supraviețuit semnificativ mai mult decât pacienții care nu au prezentat această scădere (Tabelul 1). S-a observat o corelație inversă semnificativă între titrurile de anticorpi anti-EGF și , care a apărut la pacienții vaccinați, dar nu și în grupul de control, demonstrând astfel că a fost cauzată de vaccinare (Figura 1).

a existat o tendință de creștere a supraviețuirii la toți pacienții vaccinați (18,53 int.11,47; valoarea medie a int.), comparativ cu grupurile de control nevaccinate (7,55 int. 5.33), care a fost semnificativ în grupul de pacienți cu vârsta de 60 de ani sau mai tineri (testul Log rank; p < 0,05) (Figura 2) (8).

după cum s-a evidențiat într-un test de competiție in vitro, serurile de la pacienții vaccinați au inhibat legarea EGF de EGFR. Această inhibare a legării a fost proporțională cu titrurile de anticorpi și supraviețuirea. În plus, serurile de la pacienții vaccinați au inhibat fosforilarea EGFR proporțional cu titrurile sale de anticorpi anti-EGF.

a fost studiată recunoașterea preferențială a situsului de legare EGF / EGFR (bucla B a moleculei EGF). Pacienții ale căror seruri recunosc în mod preferențial bucla B au supraviețuit semnificativ mai mult decât pacienții care nu au recunoscut acest epitop (9).

Un studiu de optimizare a dozei / programului a fost recent încheiat în Cuba (Faza I-II). În proiectarea sa, au fost luate în considerare toate elementele care cresc imunogenitatea în studiile anterioare, care au inclus: MONTANIDE ISA51 ca adjuvant, doze crescute, patru locuri de injectare și administrarea a două doze de vaccin înainte de Chimioterapia de primă linie, urmată de vaccinare. Rezultatele acestui studiu au demonstrat o creștere semnificativă a imunogenității, cu un 95% din GAR atingând de zece ori titrurile maxime anterioare de anticorpi. Toți pacienții vaccinați au supraviețuit semnificativ mai mult decât subiecții de control din studiul de fază II (10). s-a constatat, de asemenea, o capacitate crescută a serurilor pacienților de a inhiba legarea EGF/EGFR și fosforilarea EGFR. În luna a șaptea, după încheierea chimioterapiei, răspunsul anticorpilor sa mutat spre bucla B a moleculei EGF, ceea ce ar putea indica o îmbunătățire a calității răspunsului imun. Rezultatele acestui studiu au demonstrat că există o marjă de îmbunătățire a răspunsului la CIMAVAX-EGF care poate fi atinsă prin manipularea dozei și a schemei terapeutice (10).

rezultatele acestor studii sunt validate într-un studiu de fază III în curs de desfășurare în Cuba.

proiectarea și implementarea unei strategii de reglementare pentru înregistrarea vaccinului pentru a-l pune la dispoziția tuturor pacienților avansați cu cancer pulmonar fără celule mici

CIMAvax-EGF este un vaccin terapeutic pentru cancerul pulmonar unic în lume. O strategie globală a fost concepută și implementată; a fost ghidată de cerințele de reglementare, pentru înregistrarea rapidă în Cuba. O relație strânsă între sponsor (CIM) și Agenția de reglementare cubaneză (CECMED) a avut scopul de a stabili cerințele pentru obținerea unui produs și aplicarea rapidă a acestuia în beneficiul pacienților cu cancer avansat, fără nicio altă alternativă terapeutică. Această strategie a inclus proiectarea unui sistem de calitate, controale de calitate și specificații, precum și cerințele GMP pentru a acoperi diferitele etape ale dezvoltării produsului. Această strategie globală poate fi utilizată în dezvoltarea altor produse similare.

experiența și documentația de reglementare acumulate au condus la aprobarea studiilor clinice în diferite țări. Dosarul care conține toate informațiile a făcut posibilă înregistrarea CIMAvax-EGF în Cuba și Peru. Prin urmare, putem afirma că avem o strategie definită pentru înregistrarea drogurilor în diferite țări.

procesul de producție al GMP care generează un produs scalabil, consecvent și care respectă specificațiile

prima provocare pentru proiectarea unui proces de producție pentru CIMAVAX-EGF a fost aceea de a avea un preparat imunogen din FEG. S-a obținut prin conjugarea chimică a EGF recombinant uman cu proteina membranară recombinantă, P64k (din Neisseria meningitidis). Conjugatul este injectat împreună cu un adjuvant adecvat (în prezent, Montanide ISA 51 Din Seppic, Franța).

a fost conceput inițial un proces la scară de laborator. Un proces sanitar și reproductibil la scară (și scalabil) a fost ulterior proiectat și implementat, respectând liniile directoare GMP. Testele analitice in vitro și in vivo au fost, de asemenea, concepute și implementate pentru a evalua calitatea materiilor prime și a produselor intermediare și finale.

toate modificările au fost evaluate și susținute de actuala strategie de reglementare. Rezultatele studiului de echivalență, pentru a compara ambele produse, au primit aprobarea de către CECMED a aplicației de proces scalat și aprobarea produsului obținut în acest proces pentru utilizarea sa clinică. Extinderea și optimizarea procesului de producție a dat loc unei publicații (11) și unui nou obiect de invenție, cu brevete prezentate ulterior în diferite țări.

negocierea intangibilelor ne-a acordat fonduri pentru dezvoltarea de proiecte și, de asemenea, experiență de învățare în activitatea noastră comună cu autoritățile de reglementare din diferite țări

Acest proiect a fost negociat cu omologii străini pe baza conceptului nou de „negociere a intangibilelor”, susținut în principal prin proprietatea intelectuală a produsului nostru care era în curs de dezvoltare. Această strategie de negociere a constat în licențierea proiectului pentru dezvoltarea sa comună cu alte țări, ceea ce înseamnă că omologii străini au acoperit cheltuielile acțiunilor de reglementare și ale studiilor clinice pe teritoriile lor. Ca urmare a acestor negocieri, Cuba a primit plăți pentru repere. Această modalitate de negociere ne-a permis, de asemenea, să avem un schimb constant cu specialiști aici și în străinătate, sporind astfel experiența noastră. Rezultatele noastre pozitive cu această modalitate de negociere ar putea fi aplicate și altor produse în curs de desfășurare în țara noastră.

relevanța studiului

CIMAvax-EGF este primul vaccin terapeutic pentru tratamentul cancerului înregistrat în Cuba și primul înregistrat în lume pentru terapia cancerului pulmonar. Cancerul pulmonar este o problemă de sănătate nerezolvată, cu peste 1,3 milioane de cazuri diagnosticate în fiecare an și același număr de decese în întreaga lume. În Cuba, este principala cauză de deces din cauza cancerului la ambele sexe, cu o incidență de peste 4000 de decedați pe an. Terapia de alegere pentru pacienții diagnosticați în stadii avansate este cea a chimioterapiei de primă linie, care poate fi administrată concomitent cu radioterapia. Acesta este un tratament paliativ, necurativ, răspunsul complet la chimioterapie fiind foarte rar, iar răspunsurile obiective (complete sau parțiale) apar la doar 25% dintre pacienți. cimavax-EGF oferă un tratament alternativ pentru acești pacienți care au primit deja chimioterapie de primă linie. Evenimentele adverse severe ale tratamentelor de chimioterapie și / sau radioterapie sunt bine cunoscute și afectează grav calitatea vieții. În schimb, vaccinarea cu CIMAVAX-EGF generează doar evenimente adverse ușoare sau moderate, mai degrabă decât severe, care pot fi rezolvate cu îngrijiri convenționale de susținere, îmbunătățind în același timp supraviețuirea pacienților cu cancer pulmonar avansat și oferind o bună calitate a vieții.

până în prezent, mai mult de 800 de cubanezi au fost tratați cu CIMAVAX-EGF în mai mult de 20 de spitale din întreaga țară. Înregistrarea CIMAvax-EGF permite extinderea acesteia la toți pacienții din țară care au fost diagnosticați cu cancer pulmonar avansat; făcând astfel Cuba prima țară din lume cu un program național care utilizează această alternativă terapeutică.

referitor la beneficiile economice, prin negocierile acestui proiect am obținut 6,346 milioane USD. Strategia de negociere a proiectului este pentru dezvoltarea sa comună cu alte țări, ceea ce înseamnă că omologul străin acoperă cheltuielile studiilor clinice din propria țară, făcându-l accesibil. Aceste studii necesită investiții de milioane de dolari, iar acest lucru este posibil numai dacă este susținut de omologii străini. În același timp, această strategie oferă mai multe date clinice Cubei, fără cheltuielile de efectuare a studiilor aici. Până în prezent, studiile clinice au fost efectuate în Canada, Marea Britanie și Malaezia. În viitorul apropiat, studiile clinice vor începe în China și Europa.

De asemenea, ca parte a acestei strategii de licențiere, omologii străini sunt responsabili de înregistrarea produselor în regiunile în care au drepturi comerciale. În timpul proceselor de înregistrare și marketing, Cuba va primi plăți pentru repere și mai târziu, ca redevențe de vânzări.

piața mondială a vaccinurilor împotriva cancerului este considerată a fi de ordinul a miliarde de dolari. Faptul că Cuba are un produs unic pentru tratamentul avansat al cancerului pulmonar ne poate oferi un potențial de export care poate finanța utilizarea acestui produs în sistemul nostru național de sănătate.

concluzii

vaccinarea cu CIMAVAX-EGF este sigură, imunogenă și duce la o creștere a supraviețuirii cu o bună calitate a vieții la pacienții cu tumori pulmonare în stadii avansate. Proiectarea și implementarea unei strategii de reglementare pentru înregistrarea acestui vaccin l-au făcut disponibil

pentru toate cazurile de pacienți avansați cu cancer pulmonar cu celule mici din Cuba. Această experiență pozitivă ar putea fi aplicabilă și altor produse similare în curs. A fost dezvoltat un proces de producție, care a fost scalabil, consecvent și reproductibil și a respectat liniile directoare GMP, pentru a genera un produs care respectă specificațiile. Experiența în negocierea intangibilelor a fost foarte pozitivă și a acordat fonduri SUA pentru dezvoltarea proiectelor, sprijinind în același timp experiența de învățare derivată din colaborarea cu autoritățile de reglementare din diferite țări.

mulțumiri

autorii doresc să mulțumească următorilor specialiști de la Centrul de Imunologie moleculară pentru contribuția lor la această lucrare: Rolando P Okturz, Loany Calvo, Suhamy atenție, Belinda s Okturznchez, Irene Beausoleil, Ernesto Chico, Airama Alvisa, Ileana Cartroman, Sergio degustare, Ana Veloso, Reinaldo Crow, Yanelda Lopez, Yosniel hernia Okturz, Antonio Vallin, Alejandro Portillo, Liuva Wood, Guido Ferrer, Diana Borges, Niuvis P Okturz, Tamara Garc Oktava, bazinul Idaine, Mayra Santaelena, Joaquin Solozabal, Aida Rodriguez, Maria Elena Garcia, Addis Torres, Eric Chong, Carmen Roll, Mauritius Catala, Soraida Acosta, Barbara Wilkinson, Olga Torres, Normando Iznaga toți din Centrul imunologiei moleculare și, de asemenea, la Daniel Gonz okticlez, Lourdes B Costa, Galina m Moya, Rolando P Inktsez, Gerardo Guillar Inktsn, Vivian Pujol, Dinorah Torres de la Centrul de inginerie genetică și Biotehnologie.

1. Gonz okticlez G, Montero E, le Inktifn K, Cohen IR, Lage A. Autoimunizarea la factorul de creștere epidermică, o componentă a homunculului im-munologic. Autoimmun Rev 2002; 1: 89-95.

2. Lage a, Crombet T, Gonz Elixtlez G. direcționarea semnalizării receptorului factorului de creștere epidermică: rezultate timpurii și tendințe viitoare în oncologie. Ann Med 2003; 5 (35):327-36.

3. Gonz elixtlez G și Lage A. vaccinuri împotriva cancerului pentru Deprivarea imunității hormonale: Abordarea vaccinului EGF: subiecte principale în Cercetarea Cancerului, Capitolul 11, Ed Nova Publishers, 2007.

4. Gonz okticlez G și Lage A. vaccinuri împotriva cancerului pentru deprivarea imună a hormonului/factorului de creștere: o abordare fezabilă pentru tratamentul cancerului. Curr Cancer De Droguri Obiective 2007; 7:229-41.

5. Gonz okticlez G, Crombet T, Torres F, Catala M, Alfonso L, Osorio M și colab. Vaccin împotriva cancerului bazat pe factorul de creștere Epidermal pentru terapia cancerului pulmonar cu celule mici. Ann Oncol 2003; 14: 461-6.

6. Crombet T, Neninger E, Catalin m, Garcia Xqua B, Leonard i, Martinxxt, și colab. Tratamentul pacienților cu NSCLC cu un vaccin împotriva cancerului bazat pe EGF. Raportul unui proces de faza I. Cancer Biol Ther 2006; 5 (2): 136-41.

7. Gonz okticlez G, Crombet T, Neninger e, Viada C, Lage A. vaccinarea terapeutică cu factor de creștere epidermică (EGF) în cancerul pulmonar avansat: analiza datelor cumulate din trei studii clinice. Vaccinuri Hum 2007; 3 (1): 8-13.

8. Neninger E, de la Torre A, Osorio M, Catald M, Bravo I, Mendoza M, și colab. Faza II studiu randomizat controlat al unui vaccin cu factor de creștere epidermică în cancerul pulmonar avansat, fără celule mici. J Clin Oncol 2008; 26: 1452-8.

9. Garcia oqua B, Neninger E, de la Torre A, Leonard I, Marty Oqua R, Viada C și colab. Inhibarea eficientă a legării receptorului factorului de creștere Epidermal/factorului de creștere Epidermal de către anticorpii factorului de creștere Antiepidermal este legată de o supraviețuire mai bună la pacienții cu cancer pulmonar avansat, altul decât cel cu celule mici, tratați cu vaccinul factorului de creștere Epidermal. Cancer Clin Res 2008; 14 (3): 840-6.

10. Neninger E, Verdecia BG, Crombet T, Viada C, Pereda S, Leonard I, și colab. Combinarea unui vaccin împotriva cancerului bazat pe EGF cu chimioterapia în cancerul pulmonar avansat fără celule mici. J Immunother 2009; 32:92-9.

11. A, A, A, A, A, A, A, A, A, A, A, și colab. Dezvoltarea procesului de fabricație pentru un vaccin împotriva cancerului bazat pe factorul de creștere epidermal. Bio-pharm Int, vaccinuri Suppl, octombrie 2008.