acum nouă ani am sărit la o oportunitate de a mă alătura echipei internaționale care identifica secvența bazelor ADN sau „litere” din genomul cimpanzeului comun (Pan troglodytes). Ca biostatistician cu un interes de lungă durată pentru originile umane, am fost dornic să aliniez secvența ADN-ului uman lângă cea a celei mai apropiate rude în viață și să fac bilanț. Un adevăr umilitor a apărut: planurile noastre ADN sunt aproape 99% identice cu ale lor. Adică, din cele trei miliarde de Litere care alcătuiesc genomul uman, doar 15 milioane dintre ele—mai puțin de 1%—s-au schimbat în cei șase milioane de ani de când descendențele umane și ale cimpanzeilor s-au divergent.teoria evoluționistă susține că marea majoritate a acestor schimbări au avut un efect redus sau deloc asupra biologiei noastre. Dar undeva printre cele aproximativ 15 milioane de baze se află diferențele care ne-au făcut umani. Eram hotărât să-i găsesc. De atunci, eu și alții am făcut progrese tentante în identificarea unui număr de secvențe de ADN care ne diferențiază de cimpanzei.în ciuda faptului că reprezintă doar un mic procent din genomul uman, milioane de baze sunt încă un teritoriu vast de căutat. Pentru a facilita vânătoarea, am scris un program de calculator care ar scana genomul uman pentru bucățile de ADN care s-au schimbat cel mai mult de când oamenii și cimpanzeii s-au despărțit de un strămoș comun. Deoarece majoritatea mutațiilor genetice aleatorii nu beneficiază și nici nu dăunează unui organism, ele se acumulează într-un ritm constant care reflectă cantitatea de timp care a trecut de când două specii vii au avut un strămoș comun (această rată de schimbare este adesea vorbită ca „bifarea ceasului molecular”). Accelerarea acestei rate de schimbare într-o parte a genomului, în schimb, este un semn distinctiv al selecției pozitive, în care mutațiile care ajută un organism să supraviețuiască și să se reproducă sunt mai susceptibile de a fi transmise generațiilor viitoare. Cu alte cuvinte, acele părți ale codului care au suferit cea mai mare Modificare de la divizarea cimpanzeu-om sunt secvențele care au modelat cel mai probabil omenirea.

în noiembrie 2004, după luni de depanare și optimizare a programului meu pentru a rula pe un cluster masiv de calculatoare de la Universitatea din California, Santa Cruz, am ajuns în cele din urmă cu un fișier care conținea o listă clasificată a acestor secvențe care evoluează rapid. Cu mentorul meu David Haussler aplecat peste umărul meu, m-am uitat la lovitura de sus, o întindere de 118 baze care împreună au devenit cunoscute sub numele de regiunea accelerată umană 1 (HAR1). Folosind U.C. Santa Cruz genome browser, un instrument de vizualizare care adnotează genomul uman cu informații din bazele de date publice, am mărit pe HAR1. Browserul a arătat secvențele HAR1 ale unui om, cimpanzeu, șoarece, șobolan și pui—toate speciile vertebrate ale căror genomi fuseseră decodificați până atunci. De asemenea, a arătat că experimentele anterioare de screening la scară largă au detectat activitatea HAR1 în două probe de celule ale creierului uman, deși niciun om de știință nu a numit sau studiat încă secvența. Am strigat: „minunat!”la unison, când am văzut că HAR1 ar putea face parte dintr-o genă nouă pentru știință, care este activă în creier.

am lovit potul cel Mare. Se știe că creierul uman diferă considerabil de creierul cimpanzeului în ceea ce privește dimensiunea, organizarea și complexitatea, printre alte trăsături. Cu toate acestea, mecanismele de dezvoltare și evolutive care stau la baza caracteristicilor care diferențiază creierul uman sunt slab înțelese. HAR1 a avut potențialul de a ilumina acest aspect cel mai misterios al biologiei umane.

am petrecut anul următor aflând tot ce am putut despre istoria evolutivă a HAR1 comparând această regiune a genomului la diferite specii, inclusiv încă 12 vertebrate care au fost secvențiate în acel timp. Se pare că până când au apărut oamenii, HAR1 a evoluat extrem de încet. La găini și cimpanzei—ale căror descendențe s—au divergent cu aproximativ 300 de milioane de ani în urmă-doar două dintre cele 118 baze diferă, comparativ cu 18 diferențe dintre oameni și cimpanzei, ale căror descendențe s-au divergent mult mai recent. Faptul că HAR1 a fost în esență înghețat în timp de sute de milioane de ani indică faptul că face ceva foarte important; că apoi a suferit o revizuire bruscă la om sugerează că această funcție a fost modificată semnificativ în descendența noastră.

un indiciu critic al funcției HAR1 în creier a apărut în 2005, după ce colaboratorul meu Pierre Vanderhaeghen de la Universitatea Liberă din Bruxelles a obținut un flacon de copii HAR1 din laboratorul nostru în timpul unei vizite la Santa Cruz. El a folosit aceste secvențe de ADN pentru a proiecta o etichetă moleculară fluorescentă care să se aprindă atunci când HAR1 a fost activat în celulele vii—adică copiat din ADN în ARN. Când genele tipice sunt activate într-o celulă, celula face mai întâi o copie a ARN-ului mesager mobil și apoi folosește ARN-ul ca șablon pentru sintetizarea unor proteine necesare. Etichetarea a arătat că HAR1 este activ într-un tip de neuron care joacă un rol cheie în modelul și aspectul cortexului cerebral în curs de dezvoltare, stratul cerebral cel mai îndepărtat. Când lucrurile merg prost în acești neuroni, rezultatul poate fi o tulburare congenitală severă, adesea mortală, cunoscută sub numele de lissencephaly („creier neted”), în care cortexului îi lipsește pliurile caracteristice și prezintă o suprafață semnificativ redusă. Defecțiunile acelorași neuroni sunt, de asemenea, legate de apariția schizofreniei la vârsta adultă.

HAR1 este astfel activ la momentul și locul potrivit pentru a fi esențial în formarea unui cortex sănătos. (Alte dovezi sugerează că poate juca în plus un rol în producția de spermă.) Dar exact modul în care această bucată de cod genetic afectează dezvoltarea cortexului este un mister pe care colegii mei și cu mine încă încercăm să-l rezolvăm. Suntem dornici să facem acest lucru: explozia recentă de substituții a lui HAR1 ne-a modificat semnificativ creierul.dincolo de faptul că are o istorie evolutivă remarcabilă, HAR1 este special pentru că nu codifică o proteină. Timp de decenii, cercetarea biologiei moleculare s-a concentrat aproape exclusiv pe genele care specifică proteinele, blocurile de bază ale celulelor. Dar datorită proiectului genomului uman, care a secvențiat propriul nostru genom, oamenii de știință știu acum că genele care codifică proteinele reprezintă doar 1,5% din ADN-ul nostru. Celelalte 98,5%—denumite uneori ADN nedorit—conțin secvențe de reglementare care spun altor gene când să se activeze și să se oprească și genele care codifică ARN care nu se traduc într-o proteină, precum și o mulțime de ADN având scopuri oamenii de știință abia încep să înțeleagă.pe baza modelelor din secvența HAR1, am prezis că HAR1 codifică ARN-o bănuială că Sofie Salama, Haller Igel și Manuel Ares, toți de la U. C. Santa Cruz, confirmată ulterior în 2006 prin experimente de laborator. De fapt, se pare că HAR1 uman se află în două gene suprapuse. Secvența HAR1 comună dă naștere unui tip complet nou de structură ARN, adăugându-se la cele șase clase cunoscute de gene ARN. Aceste șase grupuri majore cuprind mai mult de 1.000 de familii diferite de gene ARN, fiecare distingându-se prin structura și funcția ARN-ului codificat din celulă. HAR1 este, de asemenea, primul exemplu documentat al unei secvențe de codificare ARN care pare să fi suferit o selecție pozitivă.ar putea părea surprinzător faptul că nimeni nu a acordat atenție acestor uimitoare 118 baze ale genomului uman mai devreme. Dar, în absența tehnologiei pentru compararea cu ușurință a genomurilor întregi, cercetătorii nu aveau de unde să știe că HAR1 era mai mult decât o altă bucată de ADN junk.comparațiile genomului întreg la alte specii au oferit, de asemenea, o altă perspectivă crucială asupra motivului pentru care oamenii și cimpanzeii pot fi atât de diferiți, în ciuda faptului că seamănă mult în genomul lor. În ultimul deceniu, genomul a mii de specii (în mare parte microbi) a fost secvențiat. Se pare că acolo unde apar substituții ADN în genom—mai degrabă decât câte schimbări apar în general—poate conta foarte mult. Cu alte cuvinte, nu este nevoie să schimbați foarte mult genomul pentru a face o nouă specie. Modul de a evolua un om dintr-un strămoș cimpanzeu-uman nu este de a accelera ticăitul ceasului molecular în ansamblu. Mai degrabă secretul este ca schimbările rapide să apară în locurile în care aceste schimbări fac o diferență importantă în funcționarea unui organism.

HAR1 este cu siguranță un astfel de loc. La fel și gena FOXP2, care conține o altă secvență în schimbare rapidă pe care am identificat-o și se știe că este implicată în vorbire. Rolul său în vorbire a fost descoperit de cercetătorii de la Universitatea din Oxford, care au raportat în 2001 că persoanele cu mutații ale genei nu sunt capabile să facă anumite mișcări faciale subtile, de mare viteză, necesare pentru vorbirea umană normală, chiar dacă posedă capacitatea cognitivă de a procesa limbajul. Secvența umană tipică afișează mai multe diferențe față de cimpanzeul: două substituții de bază care i-au modificat produsul proteic și multe alte substituții care ar fi putut duce la schimbări care afectează cum, când și unde proteina este utilizată în corpul uman.

o constatare a aruncat o lumină asupra momentului în care versiunea care permite vorbirea FOXP2 a apărut în hominizi: în 2007, oamenii de știință de la Institutul Max Planck pentru Antropologie evolutivă din Leipzig au secvențiat FOXP2 extras dintr-o fosilă neandertală și au descoperit că acești oameni dispăruți aveau versiunea umană modernă a genei, permițându-le probabil să enunțe așa cum facem noi. Estimările actuale pentru momentul în care descendențele umane neandertale și moderne s-au despărțit sugerează că noua formă de FOXP2 trebuie să fi apărut cu cel puțin o jumătate de milion de ani în urmă. Cu toate acestea, cea mai mare parte a ceea ce distinge limbajul uman de comunicarea vocală la alte specii nu provine din mijloace fizice, ci din capacitatea cognitivă, care este adesea corelată cu dimensiunea creierului. Primatele au, în general, un creier mai mare decât s-ar aștepta de la dimensiunea corpului lor. Dar volumul creierului uman s-a triplat de la cimpanzeu—strămoșul uman-un impuls de creștere pe care cercetătorii genetici abia au început să-l descopere.

unul dintre cele mai bine studiate exemple ale unei gene legate de dimensiunea creierului la oameni și la alte animale este ASPM. Studiile genetice ale persoanelor cu o afecțiune cunoscută sub numele de microcefalie, în care creierul este redus cu până la 70%, au descoperit rolul ASPM și al unei alte gene—CDK5RAP2—în controlul dimensiunii creierului. Mai recent, cercetătorii de la Universitatea din Chicago, Universitatea din Michigan și Universitatea din Cambridge au arătat că ASPM a experimentat mai multe explozii de schimbare pe parcursul evoluției primatelor, un model care indică selecția pozitivă. Cel puțin una dintre aceste explozii a avut loc în descendența umană, deoarece s-a îndepărtat de cea a cimpanzeilor și, prin urmare, a fost potențial instrumental în evoluția creierelor noastre mari.

alte părți ale genomului ar fi putut influența metamorfoza creierului uman mai puțin direct. Scanarea computerizată care a identificat HAR1 a găsit, de asemenea, alte 201 regiuni accelerate umane, dintre care majoritatea nu codifică proteine sau chiar ARN. (Un studiu conex realizat la Wellcome Trust Sanger Institute din Cambridge, Anglia, a detectat multe dintre aceleași har-uri.) În schimb, ele par a fi secvențe de reglementare care spun genelor din apropiere când să se activeze și să se oprească. Uimitor, mai mult de jumătate din genele situate lângă HARs sunt implicate în dezvoltarea și funcționarea creierului. Și, așa cum este adevărat despre FOXP2, produsele multor dintre aceste gene continuă să regleze alte gene. Astfel, chiar dacă har-urile reprezintă o porțiune minusculă a genomului, schimbările din aceste regiuni ar fi putut modifica profund creierul uman prin influențarea activității rețelelor întregi de gene.deși multe cercetări genetice s-au concentrat pe elucidarea evoluției creierului nostru sofisticat, cercetătorii au pus cap la cap și modul în care au apărut alte aspecte unice ale corpului uman. HAR2, o regiune de reglementare a genelor și al doilea site cel mai accelerat de pe lista mea, este un caz în acest sens. În 2008, cercetătorii de la Laboratorul Național Lawrence Berkeley au arătat că diferențele specifice de bază în versiunea umană a HAR2 (cunoscută și sub numele de HACNS1), în raport cu versiunea la primatele neumane, permit acestei secvențe ADN să conducă activitatea genică la încheietura mâinii și degetul mare în timpul dezvoltării fetale, în timp ce versiunea ancestrală la alte primate nu poate. Această constatare este deosebit de provocatoare, deoarece ar putea sta la baza modificărilor morfologice ale mâinii umane care au permis dexteritatea necesară fabricării și utilizării instrumentelor complexe.în afară de schimbările de formă, strămoșii noștri au suferit și schimbări comportamentale și fiziologice care i-au ajutat să se adapteze circumstanțelor modificate și să migreze în medii noi. De exemplu, cucerirea focului în urmă cu mai bine de un milion de ani și revoluția agricolă în urmă cu aproximativ 10.000 de ani au făcut alimentele bogate în amidon mai accesibile. Dar schimbările culturale singure nu au fost suficiente pentru a exploata aceste alimente bogate în calorii. Predecesorii noștri au trebuit să se adapteze genetic la ei.

modificările genei AMY1, care codifică amilaza salivară, o enzimă implicată în digestia amidonului, constituie o adaptare bine cunoscută de acest tip. Genomul mamiferelor conține mai multe copii ale acestei gene, numărul de copii variind între specii și chiar între oameni individuali. Dar, în general, în comparație cu alte primate, oamenii au un număr deosebit de mare de copii AMY1. În 2007, geneticienii de la Universitatea de Stat din Arizona au arătat că persoanele care transportă mai multe copii ale AMY1 au mai multă amilază în saliva lor, permițându-le astfel să digere mai mult amidon. Evoluția AMY1 pare să implice atât numărul de copii ale genei, cât și modificările specifice ale secvenței sale ADN.

Un alt exemplu celebru de adaptare dietetică implică gena pentru lactază (LCT), o enzimă care permite mamiferelor să digere lactoza carbohidrată, cunoscută și sub numele de zahăr din lapte. La majoritatea speciilor, numai sugarii care alăptează pot procesa lactoza. Dar în urmă cu aproximativ 9.000 de ani—foarte recent, în termeni evolutivi—modificările genomului uman au produs versiuni ale LCT care au permis adulților să digere lactoza. LCT modificat a evoluat independent în populațiile Europene și africane, permițând transportatorilor să digere laptele de la animale domesticite. Astăzi, descendenții adulți ai acestor păstori antici sunt mult mai predispuși să tolereze lactoza în dietele lor decât adulții din alte părți ale lumii, inclusiv Asia și America Latină, dintre care mulți sunt intoleranți la lactoză ca urmare a faptului că au versiunea ancestrală a genei.

LCT nu este singura genă despre care se știe că evoluează la om chiar acum. Proiectul genomului cimpanzeului a identificat alți 15 în procesul de îndepărtare de la o versiune care era perfect normală la strămoșii noștri maimuțe și care funcționează bine la alte mamifere, dar, în acea formă veche, este asociată cu boli precum Alzheimer și cancer la oamenii moderni. Mai multe dintre aceste tulburări afectează oamenii singuri sau apar la rate mai mari la om decât la alte primate. Oamenii de știință cercetează funcțiile genelor implicate într-o încercare de a stabili de ce versiunile ancestrale ale acestor gene au devenit dezadaptative în noi. Aceste studii ar putea ajuta medicii să identifice acei pacienți care au șanse mai mari de a obține una dintre aceste boli care pun viața în pericol, în speranța de a-i ajuta să prevină boala. Studiile pot ajuta, de asemenea, cercetătorii să dezvolte noi tratamente.când cercetătorii examinează genomul uman pentru dovezi de selecție pozitivă, candidații de top sunt frecvent implicați în imunitate. Nu este surprinzător faptul că evoluția se împletește atât de mult cu aceste gene: în absența antibioticelor și a vaccinurilor, cel mai probabil obstacol în calea persoanelor care trec de-a lungul genelor lor ar fi probabil o infecție care pune viața în pericol, care lovește înainte de sfârșitul anilor fertili. Accelerarea în continuare a evoluției sistemului imunitar este adaptarea constantă a agenților patogeni la apărarea noastră, ducând la o cursă evolutivă a înarmărilor între microbi și gazde.înregistrările acestor lupte sunt lăsate în ADN-ul nostru. Acest lucru este valabil mai ales pentru retrovirusurile, cum ar fi HIV, care supraviețuiesc și se propagă prin introducerea materialului lor genetic în genomul nostru. ADN-ul uman este plin de copii ale acestor genomi retrovirali scurți, mulți din viruși care au provocat boli cu milioane de ani în urmă și care ar putea să nu mai circule. În timp, secvențele retrovirale acumulează mutații aleatorii la fel ca orice altă secvență, astfel încât diferitele copii sunt similare, dar nu identice. Examinând cantitatea de divergență dintre aceste copii, cercetătorii pot folosi tehnici de ceas molecular până în prezent infecția retrovirală originală. Cicatricile acestor infecții antice sunt, de asemenea, vizibile în genele sistemului imunitar gazdă care se adaptează constant pentru a lupta împotriva retrovirusurilor în continuă evoluție.

PtERV1 este un astfel de virus relicvă. La oamenii moderni, o proteină numită TRIM5a funcționează pentru a preveni replicarea PtERV1 și a retrovirusurilor conexe. Dovezile genetice sugerează că o epidemie de PtERV1 a afectat cimpanzeii antici, gorilele și oamenii care trăiau în Africa în urmă cu aproximativ patru milioane de ani. Pentru a studia modul în care diferite primate au răspuns la PtERV1, în 2007 cercetătorii de la Fred Hutchinson Cancer Research Center din Seattle au folosit numeroasele copii mutante aleatoriu ale PtERV1 în genomul cimpanzeului pentru a reconstrui secvența originală PtERV1 și a re-crea acest retrovirus antic. Apoi au efectuat experimente pentru a vedea cât de bine versiunile umane și mari maimuțe ale genei TRIM5a ar putea restricționa activitatea virusului pterv1 înviat. Rezultatele lor indică faptul că, cel mai probabil, o singură schimbare în TRIM5a umană a permis strămoșilor noștri să lupte împotriva infecției cu PtERV1 mai eficient decât ar putea verii noștri primate.

înfrângerea unui tip de retrovirus nu garantează neapărat succesul continuu împotriva altora. Chiar dacă modificările TRIM5a umane ne-ar fi ajutat să supraviețuim PtERV1, aceleași schimbări ne fac mult mai greu să luptăm împotriva HIV. Această constatare îi ajută pe cercetători să înțeleagă de ce infecția cu HIV duce la SIDA la om, dar mai puțin frecvent o face la primatele neumane. În mod clar, evoluția poate face un pas înainte și doi pași înapoi. Uneori, cercetarea științifică se simte la fel. Am identificat mulți candidați interesanți pentru explicarea bazei genetice a trăsăturilor umane distinctive. În cele mai multe cazuri, însă, știm doar elementele de bază despre funcția acestor secvențe genomice. Lacunele din cunoștințele noastre sunt deosebit de mari pentru regiuni precum HAR1 și HAR2 care nu codifică proteine.

aceste secvențe care evoluează rapid indică o cale de urmat. Povestea a ceea ce ne-a făcut umani nu se va concentra probabil pe schimbările din blocurile noastre de proteine, ci mai degrabă pe modul în care evoluția a asamblat aceste blocuri în moduri noi, schimbând când și unde în organism se activează și se dezactivează diferite gene. Studiile experimentale și computaționale în curs de desfășurare în mii de laboratoare din întreaga lume promit să elucideze ceea ce se întâmplă în 98,5% din genomul nostru care nu codifică proteinele. Este în căutarea mai puțin și mai puțin ca junk în fiecare zi.