(a)

(B)

(a)
(B)

figura 1

(a, vedere axială) scanarea CT cu contrast a demonstrat o masă rotunjită hiperdensă în țesutul subcutanat din partea stângă a gâtului, posterioară mușchiului trapez, corespunzătoare masei primare palpabile a pacientului (săgeata roșie). (b, vedere coronală) mai multe ganglioni limfatici (săgeată roșie) în triunghiul posterior anterior mușchiului trapez, cu dimensiuni de până la 1,5 cm în diametru, au fost demonstrate la scanarea CT.

a fost efectuată o biopsie de aspirație cu ac fin (FNA) și a fost identificat un carcinom slab diferențiat cu caracteristici neuroendocrine pe citologie. Un RMN al creierului nu a fost remarcabil, iar un PET-CT a arătat că nodulul din grăsimea subcutanată a gâtului posterior stâng a fost FDG-avid. Mușchiul trapez stâng avea șase noduli avizi FDG în aspectul posterior al părții stângi a gâtului. Pacientul a fost dus în sala de operație o săptămână mai târziu pentru o excizie locală largă și o disecție cuprinzătoare a ganglionilor limfatici posteriori de nivel 5. Profilul imunohistochimic al masei primare a gâtului stâng a demonstrat caracteristici compatibile cu MCC. Țesutul a fost pozitiv pentru sinaptofizină, cromogranină și citokeratină 20 într-o distribuție perinucleară asemănătoare punctelor (Figura 2), precum și CAM5.2 și p16. Celulele au fost negative pentru keratina 7, p40, TTF-1, PAX 8 și calcitonină. Disecția gâtului stâng de nivel superior a demonstrat 3 din 8 ganglioni limfatici pozitivi pentru MCC metastatic, iar disecția gâtului stâng inferior a demonstrat MCC metastatic la 6 din 36 ganglioni limfatici. Nu a fost detectată nicio extensie extranodală. Un test de serologie anti-Merkel de bază (AMERK, Centrul Medical al Universității din Washington) a fost pozitiv pentru anticorpii Oncoproteici MCPyV la 7440 unități standard de titru (STU). Tumoarea primară a fost de 2 cm în diametru, iar el a prezentat metastaze limfatice regionale detectate clinic și radiologic și, prin urmare, a fost pus în scenă patologic ca stadiul IIIB (T1pN1b) conform AJCC ediția a 8-a.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 2

(a) Magnification 400x, hematoxylin and eosin stain of the left neck; Merkel cell carcinoma primary tumor demonstrates numerous mitoses and neuroendocrine nuclei. (b) mărire 200x, MCC gât stâng primar subliniind invazia limfovasculare. (c) mărire 400x, imunohistochimia demonstrează imunostimularea perinucleară asemănătoare punctelor pozitive pentru citokeratină 20. (d) mărire 40x, MCC tumora primară a gâtului stâng în țesutul subcutanat.

după excizia și disecția ganglionilor limfatici, radioterapia adjuvantă a fost recomandată și planificată pentru a-și gestiona MCC. Cu toate acestea, înainte de inițierea radiației sale adjuvante, pacientul s-a prezentat la Departamentul de urgență (ED) al unui spital extern din cauza activității convulsive, cu două convulsii observate în ED. El a fost afebril cu absența simptomelor infecțioase și a prezentat afazie expresivă, dischinezii, stare mentală modificată și halucinații auditive. Levetiracetamul (750 mg) a fost administrat inițial de două ori pe zi, iar la externare, a avut o altă criză tonico-clonică generalizată în sala de așteptare, cu o mușcătură de limbă pe partea dreaptă și incontinență a scaunului. S-a întors la ED și i s-a administrat 1 g de levetiracetam. Afazia și tulburările de memorie au continuat și a fost început cu aciclovir empiric pentru acoperirea encefalitei cu virusul herpes simplex (HSV), dar terapia a fost întreruptă din cauza leziunilor renale acute. Un cap CT și creier RMN-ul au fost cufundata. O puncție lombară a arătat chimii normale, iar panourile sale de meningoencefalită CSF au fost negative pentru orice proces infecțios. El a continuat să fie agitat și confuz, cu o îmbunătățire minimă a afaziei sale. Un RMN cerebral repetat nu a fost remarcabil pentru anomalii. Panoul de encefalopatie autoimună LCR al pacientului a revenit pozitiv pentru anticorpii glun1 ai receptorului NMDA (titru 1 : 80) și negativ pentru alți anticorpi neuronali. Simptomele sale au fost atribuite encefalitei NMDAR, probabil un sindrom paraneoplazic autoimun datorită MCC-ului său. El a primit un curs de 5 zile de imunoglobulină intravenoasă și a fost început cu 60 mg de prednison pe zi. Afazia sa expresivă și examenele neurologice s-au îmbunătățit și a fost externat într-o unitate de reabilitare cu levetiracetam (500 mg de două ori pe zi) și divalproex (750 mg de două ori pe zi). La urmărirea neurologică la acest spital, pacientul avea încă deficite cognitive semnificative, în special în memoria sa pe termen scurt. S-a decis reducerea lentă a dozei de prednison și inițierea rituximabului.

un PET-CT la trei luni după excizia chirurgicală a demonstrat doi noduli FDG-avid de-a lungul mușchiului levator stâng scapulae. De asemenea, a fost observată o absorbție moderată a FDG la ganglionii limfatici axilari stângi, în concordanță cu recurența MCC. Testul său AMERK a relevat o scădere cu ~67% a titrurilor serice de oncoproteină MCPyV (2450 STU). În acest timp, el a completat două doze de rituximab pentru encefalita anti-NMDAR (Figura 3). El a fost încet conic off de levetiracetam și divalproex. Un FNA din masa axilară stângă a confirmat MCC metastatic, fără dovezi de boală cerebrală metastatică demonstrată la RMN. A început radioterapia modulată de intensitate (IMRT) la gât și axile stângi. În această etapă, el a continuat să aibă nevoie de asistență în activitățile vieții de zi cu zi pentru a-și îmbunătăți memoria. El a finalizat cu succes IMRT și a fost continuat cu rituximab, dozat la fiecare șase luni. La câteva săptămâni după ultima doză, a suferit o singură criză. A fost repornit pe levetiracetam. Un EEG de rutină de urmărire a fost normal. Testele sale AMERK au continuat să scadă până la 210 STU, dar au rămas pozitive pentru anticorpul oncoprotein în ser (AMERK de <74 STU este considerat negativ) (figura 3). El continuă să fie urmărit la fiecare trei luni pentru o monitorizare atentă, cu examene complete ale pielii corpului și scanări PET-CT de supraveghere, care continuă să fie liniștitoare pentru nicio dovadă de recurență sau boală MCC metastatică. Starea sa cognitivă a continuat să se îmbunătățească la rituximab, cu un RMN cerebral recent care nu a evidențiat anomalii și nici o dovadă a bolii metastatice intracraniene.

Figura 3

cronologia cursului clinic al pacientului evidențiind excizia chirurgicală, radiațiile și panoul de anticorpi MCPyV rezultatele AMERK pentru tratamentul și gestionarea MCC-ului său, precum și perfuziile de rituximab pentru encefalita autoimună paraneoplazică. Ziua 0 este setată la diagnosticul său inițial MCC. Roșu: diagnostice; albastru: titruri AMERK; verde: intervenții de tratament pentru MCC și encefalită, inclusiv excizie locală largă, IMRT și perfuzii cu rituximab (1 g); Negru: convulsii; violet: ultimele scanări de urmărire și EEG.

3. Discuție

carcinomul cu celule Merkel este un cancer de piele neuroendocrin agresiv și rar. Acest raport evidențiază un pacient care a fost tratat cu terapie chirurgicală și IMRT pentru MCC metastatic regional și a obținut un control regional complet atât clinic, cât și radiologic, la un an după radioterapia definitivă. Manifestările clinice psihiatrice și neurologice la pacientul nostru au fost tipice encefalitei anti-NMDAR, caracterizate în general prin alterarea stării mentale, halucinații, dischinezii orofaciale, convulsii și instabilitate autonomă. Detectarea anticorpilor anti-NMDAR în CSF-ul său face o manifestare paraneoplazică, cu MCC ca malignitate incitantă, probabilă . Studiile de cohortă mari au demonstrat că tumora de bază asociată cu encefalita paraneoplazică anti-NMDAR în majoritatea cazurilor este un teratom ovarian, fie matur, fie imatur . Componentele țesutului nervos ale teratoamelor ovariene de la pacienții cu encefalită anti-NMDAR s-au dovedit a exprima subunități NMDAR . Câteva cazuri anterioare au descris encefalita anti-NMDAR asociată cu neoplasme neuroendocrine ale uterului, ficatului, plămânului și pancreasului, cu 5 rapoarte care demonstrează tumori pozitive pentru subunitățile NMDAR (Tabelul 1).

o revizuire a literaturii PNS asociate cu un diagnostic de MCC evidențiază rapoartele de caz ale simptomelor neurologice și psihiatrice proeminente asociate cu VGCC și anti-Hu (sau ANNA-1) autoanticorpi. Cazurile care descriu anticorpi noi împotriva fibrelor nervoase sau a structurilor filamentoase ale sistemului nervos au fost, de asemenea, raportate la pacienții cu PNS secundar MCC (Tabelul 2). Raportăm un caz rar de encefalită anti-NMDAR ca manifestare paraneoplazică datorată MCC MCPyV-pozitiv. Tratamentul encefalitei sale cu rituximab complică interpretarea testelor serologice AMERK MCPyV utilizate pentru a gestiona pacienții cu virus pozitiv care produc anticorpi oncoproteici. Un test de anticorpi oncoproteinici este de obicei obținut în decurs de 2-3 luni de la boala evidentă inițială, pentru a stabili o bază la pacienții cu MCC pozitiv la virus. După un tratament de succes, anticorpii oncoproteici scad De obicei rapid, scăzând ~90% la un an după tratamentul de succes. Cu toate acestea, la recurență, metastaze sau creșterea sarcinii tumorale, titrurile cresc rapid . Tratarea PNS cu rituximab la pacientul nostru complică interpretarea rezultatelor titrului și subliniem necesitatea unor studii suplimentare și a explorării efectelor asupra nivelurilor de anticorpi utilizate pentru urmărirea sarcinii MCC la pacienții tratați cu terapii anti-CD-20 pentru PNS.

referință(referințe) simptome/sindrom anticorpi autoimuni Lopez și colab. Painless proximal muscle weakness Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Balegno et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia Antibodies against cerebellar nerve fibers Greenlee et al. Sensorimotor and autonomic neuropathy, encephalopathy Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Cher et al. Paraneoplastic brainstem encephalitis Antibodies against brain and cerebellum filamentous structures Eggers et al. , Nguyen et al. , and Iyer et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome Antibodies against VGCCs Sharobeam et al. Subacute cerebellar degeneration Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Zhang et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration Antibodies against VGCCs Hocar et al. Severe necrotizing myopathy Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Current case Expressive aphasia, altered mental status, memory loss, seizures/NMDAR encephalitis Anti-NMDAR antibodies

Table 2

Autoimmune paraneoplastic syndromes associated with Merkel cell carcinoma.

identificarea și tratamentul în timp util al unui PNS autoimun subiacent este esențială atunci când se iau în considerare terapiile ICI aprobate, cum ar fi avelumab și pembrolizumab, pentru tratamentul MCC avansat. Tratamentul și monitorizarea atentă a PNS, inclusiv encefalita anti-NMDAR, înainte și în timpul tratamentului cu ICI, pot reduce potențialul de agravare sau de evenimente adverse neurologice letale legate de imunoterapie. PNS sunt de obicei asociate cu prognostic slab, iar la tratamentul cu ICIs, acești pacienți pot avea agravarea PNS. Au fost raportate cazuri de invaliditate severă și de lungă durată, precum și deces la pacienții tratați cu inhibitori anti-PD-1 pentru cancer pulmonar din cauza exacerbării PNS autoimune preexistente, cu titruri crescute de anticorpi anti-hu/ANNA-1 și anti-tensiune cu canal de potasiu închis (VGKC). Au existat, de asemenea, 2 rapoarte de cazuri de invaliditate severă și deces la pacienții tratați cu nivolumab și pembrolizumab pentru MCC metastatic din cauza exacerbării PNS și nirAEs autoimune anti-hu/ANNA-1 și anti-VGKC preexistente . Având în vedere raritatea acestor condiții, conștientizarea PNS în stabilirea simptomelor neurologice proeminente în asociere cu MCC este de o importanță critică.

abrevieri

AMERK:	anti-Merkel celule panou titrul de anticorpi serologie test, Universitatea din Washington Medical Center
CSF:	lichidul cefalorahidian
ICI:	inhibitori ai punctului de control imun
FDG:	18F-fluorodeoxiglucoză
ed:	Departamentul de urgență
Fna:	Fine needle aspiration biopsy
HSV:	Herpes simplex virus
IMRT:	Intensity modulated radiation therapy
MCC:	Merkel cell carcinoma
MCPyV:	Merkel cell polyomavirus
MRI:	Magnetic resonance imaging
NA:	Not available
nirAE:	Neurologic immune-related adverse events
NMDAR:	N-Methyl-D-aspartate receptor
PET-CT:	tomografie cu emisie de pozitroni-tomografie computerizată
PNS:	sindrom neurologic paraneoplazic
STU:	titruri standard
VGCCs:	canale de calciu cu tensiune închisă
vgkcs:	canale de potasiu cu tensiune închisă.

consimțământ

consimțământul scris informat a fost obținut de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz și a oricăror imagini însoțitoare. Pacientul implicat în raportul de caz a dat aprobarea tratamentelor.

conflicte de interese

autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestui articol.

mulțumiri

Registrul pacienților cu carcinom cu celule Merkel de la Harvard Cancer Center este finanțat de Project Data Sphere (DMM, SZS). SZS a fost susținut de mass General Cancer Center cutanat Oncology Research Fellowship. JJL este un Phyllis & Jerome Lyle Rappaport Foundation Fellow și McCance Transformative Scholar de la Departamentul de Neurologie MGH cu un grant K08 prin NIH/NINDS: K08NS101084-01.