revizuit medical de Dr.C. H. Weaver M. D. Editor Medical 8/2018

răspândirea cancerului de la locul său de origine într-o altă locație din organism se numește metastază. Celulele canceroase se pot răspândi sau metastaza prin sistemele sanguine și limfatice. Metastazele osoase apar de obicei prin fluxul sanguin. O celulă canceroasă se poate desprinde de locația inițială din corp și se poate deplasa în sistemul circulator până când se depune într-o mică rețea capilară din țesutul osos. Cancerul se poate răspândi, de asemenea, la os prin eroziune de la cancerul adiacent, deși acest lucru apare mai puțin frecvent decât răspândit de fluxul sanguin.

osul este una dintre cele mai frecvente locații din organism la care cancerul metastazează. Tipurile majore de cancer care tind să metastazeze la os includ mielomul multiplu, cancerul de sân, prostată, plămân, rinichi și tiroidă. Metastazele osoase pot provoca dureri, pot face oasele mai sensibile la fracturi și pot determina niveluri crescute de calciu în sânge.

metastazele osoase duc la leziuni sau leziuni ale țesutului osos. Există două tipuri de leziuni: leziuni litice, care distrug materialul osos; și leziuni blastice, care umple osul cu celule suplimentare. Osul Normal este în mod constant remodelat sau descompus și reconstruit. Celulele canceroase care s-au răspândit în os perturbă echilibrul dintre activitatea osteoclastelor (celule care descompun osul) și osteoblastele (celule care construiesc osul).

metastazele osoase apar în general în părțile centrale ale scheletului, deși pot fi găsite oriunde în sistemul osos. Locurile comune pentru metastazele osoase includ spatele, pelvisul, piciorul superior, coastele, brațul superior și craniul. Mai mult de 90% din toate metastazele se găsesc în aceste locații.

complicațiile asociate cu metastazele osoase

complicațiile asociate cu metastazele osoase includ durerea, pierderea osoasă, hipercalcemia și scăderea producției de celule sanguine.

durere: o complicație obișnuită și adesea simptomul inițial al metastazelor osoase este durerea osoasă. Membrana groasă care acoperă fiecare OS, numită periostul, are mulți nervi, făcându-l un țesut extrem de sensibil. Deteriorarea sau presiunea asupra acestui țesut cauzată de metastazele osoase poate duce la o mare durere. Durerea osoasă poate fi debilitantă până la punctul în care compromite capacitatea pacientului de a gestiona activitățile normale de zi cu zi. Durerea osoasă datorată metastazelor poate fi greu de diferențiat de durerea obișnuită a spatelui sau de artrită. Cea mai notabilă diferență este că durerea datorată metastazelor osoase este de obicei mai constantă, chiar și noaptea.

Aflați mai multe despre gestionarea durerii osoase

pierderea osoasă: pierderea osoasă apare atunci când există o calcificare scăzută sau o densitate redusă a oaselor. Rezultatul este oasele slabe care prezintă un risc crescut de fractură. Pierderea osoasă a oaselor piciorului sau șoldului poate fi o afecțiune gravă, deoarece acestea sunt oase majore purtătoare de greutate, iar fracturile din aceste zone sunt adesea debilitante.

Aflați mai multe despre gestionarea pierderii osoase

hipercalcemie: un nivel crescut de calciu în sânge se numește hipercalcemie. Această tulburare rezultă din distrugerea osului asociată cu metastaze. Hipercalcemia poate fi o afecțiune care pune viața în pericol.

simptomele hipercalcemiei pot include:

aceste multe semne și simptome îngreunează medicii pentru a diagnostica corect hipercalcemia. În consecință, acestea sunt atribuite în mod obișnuit fie tratamentului cancerului, fie malignității în sine. Această tulburare poate fi severă și dificil de gestionat. Hipercalcemia severă este o urgență medicală care necesită tratament imediat.

Aflați mai multe despre managementul hipercalcemiei

scăderea producției de celule sanguine: Metastazele osoase pot provoca, de asemenea, o scădere a producției de celule sanguine. Înmulțirea celulelor canceroase din măduva osoasă se aglomerează în cele din urmă și suprimă producția normală de celule sanguine. Aceasta poate determina o scădere semnificativă a globulelor roșii, a trombocitelor și a globulelor albe din sânge, ceea ce poate provoca anemie, sângerări anormale și, respectiv, neutropenie. Anemia scade capacitatea organismului de a transporta oxigenul către organele corpului. Anemia poate determina pacienții să experimenteze oboseală, oboseală, dificultăți de respirație și/sau o toleranță redusă la activitate. Neutropenia sau epuizarea globulelor albe din sânge compromite sistemul imunitar și face pacienții mai susceptibili la infecții.

Aflați mai multe despre numărul scăzut de sânge

tratamentul și prevenirea metastazelor osoase

managementul metastazelor osoase depinde în mare măsură de gradul de afectare osoasă odată ce metastazele sunt diagnosticate. Un pas inițial în gestionarea metastazelor osoase este adesea controlul durerii asociate, care poate fi realizat cu medicamente pentru durere, medicamente bifosfonate sau radioterapie. Radioterapia poate fi, de asemenea, utilizată pentru a ucide celulele canceroase din os la pacienții ale căror oase nu au fost deja slăbite. Dacă metastazele osoase au progresat până la punctul în care oasele sunt instabile sau fracturate, poate fi necesară o intervenție chirurgicală pentru a le stabiliza.

prevenirea metastazelor osoase poate fi posibilă la unii pacienți care prezintă un risc crescut de a dezvolta metastaze osoase prin tratamentul cu medicamente bifosfonate. Medicamentele cu bifosfonați pot preveni în mod eficient pierderea osului care apare din leziunile osoase metastatice, pot reduce riscul de fracturi și pot reduce durerea.

următoarea este o prezentare generală a tratamentului și prevenirii metastazelor osoase. Tratamentul poate consta în medicamente pentru durere, medicamente bifosfonate, radioterapie, chirurgie sau o combinație a acestor tehnici de tratament. În unele cazuri, participarea la un studiu clinic care utilizează terapii noi și inovatoare poate oferi cel mai promițător tratament. Circumstanțele unice pentru situația fiecărui pacient pot influența modul în care sunt aplicate aceste principii generale de tratament. Informațiile de pe acest site sunt destinate să ajute la educarea pacienților cu privire la opțiunile lor de tratament și să faciliteze un proces de luare a deciziilor reciproc sau comun cu medicul lor de tratare a cancerului.

• medicamente pentru durere
• medicamente Bifosfonate
• radioterapie
• Chirurgie

medicamente pentru durere

deoarece durerea este o complicație obișnuită și adesea simptomul inițial al metastazelor osoase, gestionarea durerii osoase este un pas important în tratament. Fără tratament, durerea osoasă poate fi debilitantă până la punctul în care compromite capacitatea pacientului de a gestiona activitățile normale de zi cu zi.

durerea osoasă legată de Cancer poate fi gestionată cu diferite medicamente pentru durere. În ciuda afirmației că 90% din durerea pacienților adulți cu cancer poate fi ameliorată, durerea necontrolată legată de cancer este încă o preocupare, în special pentru pacienții care trăiesc acasă. Cercetările prezentate la reuniunea anuală din 2003 a Societății de asistență medicală oncologică indică faptul că majoritatea pacienților cu cancer nu li se prescriu suficiente medicamente pentru a-și controla durerea.recomandările Organizației Mondiale a Sănătății pentru ameliorarea durerii de cancer indică faptul că severitatea durerii unui pacient, evaluată pe o scară de la 1 la 10, va dicta ce tip de medicamente pentru durere este utilizat.

• durerea ușoară până la moderată (1-3) Non-opioidele sunt prima alegere a tratamentului pentru durerea ușoară până la moderată. Aceasta include medicamente, cum ar fi acetaminofen (Tylenol XV) sau un medicament antiinflamator nesteroidian (AINS), cum ar fi ibuprofenul.
• durere moderată până la severă (4-6) pacienții cu durere moderată până la severă care nu au răspuns la prima etapă trebuie să primească un opioid. Aceste medicamente pot include codeină, hidrocodonă, dilhidrocodienă, oxicodonă, propoxifen și tramadol. Se poate adăuga acetaminofen sau AINS.
• durere severă (7-10) pacienții cu durere severă sau pacienții a căror durere nu a fost ameliorată de recomandările anterioare vor primi de obicei un opioid mai puternic. Opioidele pentru dureri severe pot include morfină, oxicodonă, hidromorfonă, metadonă, levofanol sau fentanil. Un medicament non-opioid, cum ar fi aspirina, acetaminofenul sau ibuprofenul, poate fi adăugat în unele cazuri.

medicamentele pentru durere pot avea efecte secundare, inclusiv somnolență, constipație, amețeli, greață și vărsături. Ameliorarea durerii este temporară și durerea poate reveni într-un timp scurt; astfel, medicamentele sunt cel mai bine utilizate la debutul durerii sau la intervale regulate.

medicamente Bifosfonate în prevenirea și tratamentul metastazelor osoase

medicamentele Bifosfonate pot preveni în mod eficient pierderea osului care apare din leziunile metastatice, pot reduce riscul de fracturi și pot reduce durerea. Medicamentele bifosfonate funcționează prin inhibarea resorbției osoase sau a descompunerii. Osul este în mod constant „remodelat” de două tipuri de celule: osteoclaste, care descompun osul; și osteoblaste, care reconstruiesc osul. Deși procesul exact prin care acționează bifosfonații nu este complet înțeles, se crede că bifosfonații inhibă osteoclastele și induc apoptoza (moartea celulară) în aceste celule, reducând astfel pierderea osoasă. Există, de asemenea, dovezi că aceste medicamente se leagă de os, blocând astfel osteoclastele de la descompunerea osului.

celulele canceroase eliberează diverși factori care stimulează activitatea osteoclastică, provocând o descompunere crescută a osului. Prin inhibarea osteoclastelor, medicamentele bifosfonate reduc în mod eficient impactul dăunător pe care celulele canceroase îl au asupra densității osoase. O analiză a rezultatelor din 30 de studii clinice demonstrează că pacienții cu metastaze osoase tratați cu un bifosfonat au avut un timp întârziat până la fracturile scheletice, o nevoie redusă de radioterapie pentru tratarea metastazelor osoase, o reducere a hipercalcemiei (niveluri ridicate de calciu în sânge) și o reducere a necesității chirurgiei ortopedice.

bifosfonați medicamente care sunt aprobate de FDA pentru tratamentul complicațiilor scheletice legate de cancer includ Zometa (acid zoledronic) și Aredia (pamidronat). Dintre aceste două medicamente, Zometa XV pare să demonstreze cea mai puternică activitate. Un beneficiu suplimentar al Zometa XV este faptul că se administrează într-o doză de zece ori mai mică decât Aredia XV, ceea ce reduce considerabil timpul de administrare de la câteva ore la 15 minute, rezultând un regim mai convenabil pentru pacienți.

s-a demonstrat că bifosfonații previn sau întârzie distrugerea oaselor și durerea asociată în studiile clinice la care au participat pacienți cu metastaze osoase asociate cu:

• cancer de sân
• cancer de prostată
• cancer pulmonar
• mielom multiplu
• carcinom cu celule renale

cancer de sân: s-a demonstrat că terapia cu bifosfonați previne sau întârzie distrugerea oaselor și durerea asociată la femeile cu cancer de sân care s-a bone. Într-un studiu clinic amplu, un total de 751 de femei cu cancer de sân metastatic au fost repartizate aleatoriu pentru a primi medicamentul cu bifosfonat, Aredia XV sau placebo (înlocuitor inactiv). Rezultatele au arătat că 64% dintre femeile care au primit placebo au avut leziuni osoase semnificative, comparativ cu doar 51% dintre cele care au primit bifosfonat. Timpul mediu până la apariția primei complicații osoase a fost de 13 luni în grupul cu bifosfonați, comparativ cu doar 7 luni în grupul placebo. Mai mult, femeile care nu au primit bifosfonatul au prezentat semnificativ mai multă durere și au primit mai multe medicamente pentru durere.

cancer de prostată: s-a demonstrat că Zometa implus este un tratament sigur și eficace la pacienții cu cancer de prostată cu metastaze osoase. Zometa XV reduce semnificativ proporția de pacienți care prezintă complicații scheletice, prelungește timpul până la prima complicație scheletică și reduce riscul de complicații scheletice.

Zometa de asemenea, pare să beneficieze pacienții cu cancer de prostată supuși terapiei de deprivare a androgenilor sau „terapiei hormonale”. Terapia hormonală în tratamentul cancerului de prostată s-a dovedit a provoca pierderi osoase.

cercetatorii de la Massachusetts General Hospital si alte 5 institutii medicale au efectuat un studiu clinic de evaluare a Zometa XV la pacientii cu cancer de prostata localizat care au fost tratati cu terapie de privare de androgeni. Acest studiu a inclus 106 bărbați care au fost selectați aleatoriu pentru a li se administra fie Zometa inktiv, fie placebo timp de un an. Densitatea minerală osoasă la nivelul coloanei vertebrale, șoldurilor și picioarelor a crescut în rândul pacienților care au fost tratați cu Zometa si a scăzut la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

cancer pulmonar: Zometa XV este un tratament sigur și eficient pentru metastazele osoase asociate cu cancerul pulmonar. Într-un studiu clinic, 773 de pacienți cu cancer pulmonar au fost repartizați aleatoriu pentru a li se administra Zometa sau placebo printr-o perfuzie de 15 minute la fiecare 3 săptămâni timp de 21 de luni. Rezultatele din cele două grupuri au fost comparate direct și au arătat că numărul de pacienți care au prezentat cel puțin un eveniment legat de schelet a fost mai mic în rândul celor care au fost tratați cu Zometa (39%) comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (46%). Pacienții cărora li s-a administrat Zometa inkst au continuat cu aproape 3 luni fără a dezvolta un eveniment osos și au prezentat, de asemenea, mai puține evenimente scheletice.

mielom multiplu: o complicație majoră suferită de pacienții cu mielom multiplu este distrugerea oaselor, provocând fracturi și durere. O comparație a tratamentului cu chimioterapia plus medicamentul cu bifosfonat Aredia XV cu chimioterapia în monoterapie a arătat că pacienții cărora li s-a administrat bifosfonatul au avut mai puține fracturi osoase și au scăzut durerea. În plus, unii pacienți au trăit mai mult.

cercetarile indica faptul ca Zometa-ul este la fel de eficace ca Aredia-ul-ul. Dintre cei 1648 de pacienți cu mielom multiplu sau cancer de sân avansat care au avut cel puțin o leziune osoasă, durerea și utilizarea medicamentelor pentru durere au scăzut cu ambele tratamente. Cu toate acestea, pacienții cărora li s-a administrat Zometa XV au prezentat o nevoie semnificativ mai mică de radioterapie pentru a trata complicațiile osoase.

carcinom cu celule renale: cercetătorii din Pennsylvania au raportat că Zometa implic îmbunătățește rezultatele și reduce evenimentele scheletice la pacienții cu carcinom cu celule renale și metastaze osoase asociate. Cercetătorii au analizat datele de la 74 de pacienți cu carcinom cu celule renale care au fost implicați într-un studiu mai mare care a implicat pacienți cu alte tipuri de cancer. Pacienții cu carcinom cu celule renale pot prezenta un risc mai mare de a dezvolta evenimente scheletice decât pacienții cu alte tipuri de cancer solid. Proporția pacienților cu carcinom cu celule renale a fost de aproape două ori mai mare decât proporția pacienților din întreaga populație (44% față de 74%).

pacienții au fost tratați cu Zometa sau placebo (substituent inactiv) și au fost comparați pentru dezvoltarea evenimentelor legate de schelet, care au inclus fracturi osoase, compresia măduvei spinării sau necesitatea radiației sau a intervenției chirurgicale pentru tratamentul metastazelor osoase.

pacienții tratați cu Zometa XV au prezentat un risc cu 61% mai mic de a dezvolta un eveniment osos decât cei cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, pacienții cărora li s-a administrat Zometa XV au avut o progresie mai mică a cancerului la nivelul oaselor și au trăit mai mult.

radioterapia în tratamentul metastazelor osoase

pentru leziunile metastatice care nu reprezintă un risc imediat de fractură, radiația este eficientă pentru reducerea durerii osoase și progresia cancerului. Radiația este utilă în special atunci când leziunile metastatice sunt limitate la o singură zonă.

un tip de radioterapie se numește terapie radiofarmaceutică. Această abordare implică injectarea unei substanțe radioactive, cum ar fi stronțiul-89, într-o venă. Această substanță este atrasă de zonele osoase care conțin cancer. Furnizarea de radiații direct la os în acest fel distruge celulele canceroase active din os și poate ameliora simptomele. Două reacții adverse posibile ale terapiei radiofarmaceutice sunt scăderea numărului de sânge cu risc crescut de sângerare și, rareori, leucemie.

chirurgie în tratamentul metastazelor osoase

când există un risc imediat sau semnificativ de fractură, poate fi necesară o intervenție chirurgicală pentru stabilizarea osului slăbit. Tijele metalice, plăcile, șuruburile, firele, unghiile sau știfturile pot fi introduse chirurgical pentru a întări sau a asigura structura osului deteriorat de metastaze.

strategii pentru îmbunătățirea tratamentului și prevenirea metastazelor osoase

dezvoltarea unor tratamente mai eficiente pentru cancer necesită evaluarea terapiilor noi și inovatoare cu pacienții cu cancer. Studiile clinice sunt studii care evaluează eficacitatea noilor medicamente sau strategii de tratament. Progresele viitoare în tratamentul și prevenirea metastazelor osoase vor rezulta din evaluarea continuă a noilor tratamente în studiile clinice. Participarea la un studiu clinic poate oferi pacienților acces la tratamente mai bune și poate avansa cunoștințele existente despre tratamentul acestui cancer. Pacienții care sunt interesați să participe la un studiu clinic trebuie să discute riscurile și beneficiile studiilor clinice cu medicul lor. Domeniile de investigare activă care vizează îmbunătățirea tratamentului metastazelor osoase includ următoarele:

medicamente cu bifosfonați

medicamentele cu bifosfonați Zometa și Aredia continuă să fie evaluate în studiile clinice pentru a determina capacitatea lor de a reduce complicațiile scheletice cauzate de cancer, de a reduce osteoporoza și de a preveni răspândirea cancerului în oase. În studiile clinice sunt evaluate și alte medicamente bifosfonate, cum ar fi clodronatul și Boniva xvid. Rezultatele unui studiu clinic prezentat la reuniunea anuală din 2004 a Societății Americane de Oncologie Clinică sugerează că clodronatul poate preveni sau întârzia apariția metastazelor osoase și poate îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu cancer de sân în stadiu incipient.

cei 1069 de pacienți cu cancer de sân în stadiu incipient implicați în acest studiu au fost repartizați aleatoriu pentru a primi clodronat sau placebo timp de 2 ani. Comparativ cu placebo, clodronatul a redus semnificativ riscul ca pacienții să dezvolte metastaze osoase cu 45-50% în cei 2 ani în care a fost administrat medicamentul. Pacienții au continuat să prezinte un beneficiu semnificativ din clodronat la 5 ani după tratament. În plus, pacienții care au primit clodronat oral au trăit cu mai mult de 2 ani mai mult decât pacienții care au primit placebo. Clodronat este în prezent în curs de evaluare de către FDA pentru aprobare în S. U. A.

noua terapie biologică

într-un studiu clinic, terapia biologică atrasentan (Xinlay XV) a încetinit progresia cancerului de prostată, inclusiv progresia către oase, și a produs o mică îmbunătățire a calității vieții. Rezultatele acestui studiu au fost raportate la cea de-a 40-a reuniune anuală a Societății Americane de Oncologie Clinică la mijlocul anului 2004.

terapia biologică implică administrarea de substanțe naturale care cresc apărarea imună naturală a organismului sau întrerup modelele de creștere nenaturale ale celulelor canceroase. Aceste terapii pot fi produse într-un laborator pentru a se asemăna îndeaproape cu substanțele naturale produse în organism. Atrasentanul este o terapie biologică care întrerupe activitatea dintre o proteină situată în exteriorul celulei canceroase, numită receptor, și o moleculă care circulă în sânge, numită endotelină. În condiții normale, aceste componente celulare stimulează creșterea și supraviețuirea celulelor, caracteristici distinctive ale celulelor canceroase.

Endotelinele sunt peptide mici compuse din 21 de aminoacizi, blocurile de proteine. Aceste molecule apar în mod natural în organism și sunt cunoscute a fi implicate în constricția vaselor de sânge, stimularea creșterii celulare și creșterea supraviețuirii celulare. Endotelinele provoacă aceste procese prin legarea de receptorii localizați în exteriorul unor celule, numiți receptorul endotelinei a și receptorul endotelinei B. Atrasentanul acționează prin blocarea receptorului endotelinei a, astfel încât endotelinele nu se pot lega și crește creșterea și supraviețuirea celulelor.

studiul clinic recent de fază III cu atrasentan a implicat 809 pacienți cu cancer de prostată metastatic care a devenit rezistent la terapia hormonală. Pacienților li s-a administrat atrasentan sau placebo (substituent inactiv) și cele două grupuri au fost comparate pentru indicații clinice și radiologice privind progresia cancerului și modificarea față de valoarea inițială a bio-markerilor progresiei, incluzând antigenul specific prostatic (PSA), fosfataza alcalină osoasă (BAP) și fosfataza alcalină totală (ALP). Fosfataza alcalină este o enzimă care este implicată în formarea oaselor și în alte procese. Nivelurile sanguine de fosfatază alcalină sunt crescute la pacienții cu metastaze osoase.Atrasentan a întârziat semnificativ progresia cancerului la pacienții cu metastaze osoase, dar nu și la grupul GENERAL de pacienți implicați în acest studiu. Rezultatele sugerează, de asemenea, că atrasentan pare să întârzie progresia metastazelor osoase, deoarece s-a demonstrat că întârzie progresia BAP. Comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo, pacienții tratați cu atrasentan au prezentat o perioadă de două ori mai lungă (un total de 505 zile, cu 251 zile mai mult decât placebo) înainte ca măsurile BAP să crească cu 50% sau mai mult față de punctul scăzut (nadir).

cercetătorii au stabilit că tratamentul cu atrasentan a oferit o mică îmbunătățire a calității vieții față de placebo. Calitatea vieții a fost evaluată folosind două chestionare care măsoară simptomele legate de cancerul de prostată, inclusiv durerea, oboseala, pierderea în greutate și problemele urinare. Scorurile mai mari indică o calitate mai bună a vieții și mai puține simptome. Chestionarele au fost completate înainte și după tratament. Scorurile pentru pacienții tratați cu placebo au scăzut mai mult între măsurarea inițială (inițială) și post-tratament, indicând o reducere mai mare a calității vieții și o creștere a simptomelor, comparativ cu cei tratați cu atrasentan. Beneficiul tratamentului cu atrasentan a fost cel mai evident la pacienții cu cancer care s-a răspândit (metastazat) numai la nivelul osului.

Societatea de asistență medicală oncologică. ONS hârtie de poziție pe durere. Pittsburgh PA ; 2002.

Chen H, Wilkie D, Huang H. Prescritption Opiod pentru managementul durerii de Cancer. Lucrările formează Reuniunea anuală din 2003 a Societății de asistență medicală oncologică. Rezumat #147

Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, și colab. Revizuirea sistematică a rolului bifosfonaților asupra morbidității scheletice în cancerul Metastatic. Jurnalul Medical Britanic 2003; 327: 469-471.

Lipton a, Theriault RL, Hortobagyi GN, și colab. Pamidronatul previne complicațiile scheletice și este un tratament paliativ eficient la femeile cu carcinom mamar și metastaze osoase osteolitice: urmărirea pe termen lung a două studii randomizate, controlate cu placebo. Cancer 2000; 88(5):1082-1090.

Saad F, Gleason D, Murray R, și colab. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, al acidului zoledronic la pacienții cu carcinom de prostată metastatic refractar la hormoni. Jurnalul Institutului Național al cancerului 2002; 94:1458-1468.

Higano C, scuturi A, Lemn N, și colab. Densitatea minerală osoasă la pacienții cu cancer de prostată fără metastaze osoase tratați cu supresie intermitentă de androgeni. Urologie 2004; 64 (6):1182-6.

Smith MR, Eastham J, Gleason DM, și colab. Studiu randomizat controlat al acidului zoledronic pentru a preveni pierderea osoasă la bărbații care primesc terapie de privare de androgeni pentru cancerul de prostată nemetastatic. Jurnalul de Urologie 2003; 169: 2008-2012.

Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS , și colab. Eficacitatea și siguranța pe termen lung a acidului zoledronic în tratamentul metastazelor scheletice la pacienții cu carcinom pulmonar cu celule mici și alte tumori solide: un studiu randomizat, de fază III, dublu-orb, controlat cu placebo. Cancer 2004; 100 (12):2613-21.

Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, și colab. Tratamentul pe termen lung cu pamidronat la pacienții cu mielom multiplu avansat reduce evenimentele osoase. Grupul De Studiu Myeloma Aredia. Jurnalul de Oncologie Clincală 1998; 16 (2): 593-602.

Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, și colab. Acid Zoledronic versus pamidronat în tratamentul metastazelor scheletice la pacienții cu cancer de sân sau leziuni osteolitice ale mielomului multiplu: un studiu comparativ de fază III, dublu-orb. Cancer J. 2001; 7 (5):377-387.

Lipton a, Zheng M, Seaman J. acidul Zoledronic întârzie debutul evenimentelor scheletice și progresia bolii scheletice la pacienții cu carcinom renal avansat. Cancer 2003; 98(5):962-969.

Powles T, McCloskey E, Kurkilahti M, și colab. Clodronatul Oral pentru tratamentul adjuvant al cancerului de sân operabil: Rezultatele unui studiu multicentric randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Jurnalul de Oncologie Clinică, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (ediția Post-întâlnire). JCO 2004; 22(14S), rezumat #528.

m Carducci, JB Nelson, F Saad și colab. Efectele atrasentanului asupra progresiei bolii și a markerilor biologici la bărbații cu cancer de prostată metastatic refractar la hormoni: studiu de fază 3. Jurnalul de Oncologie Clinică, 2004 proceduri anuale de întâlnire(ediția Post-întâlnire); 22(14S), rezumat #4508.

a Lipton, DJ Sleep, SM Hulting și colab. Beneficiile Atrasentanului la bărbații cu cancer de prostată refractar hormonal Metastatic la os. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings(ediția Post-întâlnire); 22(14S), rezumat #4687.

S Yount , D Cella, P Mulani și colab. Impactul atrasentanului asupra rezultatelor specifice prostatei la pacienții cu cancer de prostată refractar hormonal. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings(ediția Post-întâlnire); 22(14S), rezumat #4582.