biblioteca originală a Universității din Houston a fost înființată în 1927, când școala era cunoscută sub numele de Houston Junior College. Cu 1.988 de volume, biblioteca a fost găzduită ca o secțiune a Bibliotecii Liceului San Jacinto, unde Colegiul a împărțit spațiul de construcție. Ruth Wikoff a fost primul bibliotecar profesionist al școlii. La cererea Wikoff, Președintele Edison Oberholtzer a mutat biblioteca în propriul spațiu transformând sala de muzică a liceului.

după ce Houston Junior College a devenit Universitatea din Houston în 1934 și s-a mutat în locația actuală în 1939, biblioteca a fost găzduită în clădirea Roy G. Cullen; prima clădire permanentă a UH. Deși inițial avea doar trei membri ai personalului, biblioteca a continuat să crească prin anexarea continuă a mai multor camere din clădire. În 1940, biblioteca avea peste 12.200 de volume, iar până în 1951, biblioteca avea 50.000. În același an, biblioteca, cu ajutorul mai multor binefăcători și M. D. Fundația Anderson, a reușit să construiască Biblioteca Memorială M. D. Anderson ca locație nouă. Hugh Roy Cullen și Leopold Meyer au donat suficienți bani pentru a adăuga încă 6.000 de volume bibliotecii înainte ca aceasta să fie mutată în noua clădire. Patru ani mai târziu, volumele bibliotecii au ajuns la 145.000, iar cheltuielile au fost de 200.000 de dolari.

universitatea a extins apoi serviciile de bibliotecă prin crearea sistemului de biblioteci al Universității din Houston. Biblioteca de Optometrie Weston A. Pettey a început ca o sală de lectură în 1952, când Colegiul de Optometrie deschis. În 1967, Biblioteca de farmacie a fost înființată în clădirea Lamar Fleming din campus pentru a servi în primul rând Colegiul de farmacie al Universității. Cu toate acestea, în 2010, Biblioteca de farmacie a fost închisă și colecțiile sale integrate în biblioteca principală pentru a permite Colegiului de farmacie să recupereze spațiul. În vara anului 2016, colecția tipărită de cărți și jurnale legate situate la Biblioteca de Optometrie Weston A. Pettey a fost mutată în biblioteca MD Anderson pentru a face loc noii biblioteci de științe ale sănătății. Astăzi, există șase ramuri.

în 1968, un turn cu opt etaje a fost adăugat la M. D. Biblioteca Anderson, iar aripa maro a bibliotecii a fost adăugată în 1977. Cele mai substanțiale modificări ale Bibliotecii M. D. Anderson au avut loc în 2004, când a fost adăugată o nouă aripă. Noua aripă a fost construită ca intrare frontală la bibliotecă, împreună cu atriul John O ‘ Quinn și o zonă de lounge de 24 de ore. Universitatea l-a angajat pe James Sanborn, de faima Kryptos, pentru a construi o sculptură pentru bibliotecă. Sculptura, intitulată A, A, a fost ridicată în fața bibliotecii în iunie 2004.