Sangjucta Barkataki1,2, Madhura Joglekar-Javadekar1,2, Patti Bradfield3, Thomas Murphy1, Diana Dickson-Witmer2,4 și Kenneth L. van Golen1,2*

1universitatea din Delaware Departamentul de științe Biologice, Newark, DE, SUA

2centrul de cercetare a cancerului translațional, Newark, DE, SUA

3fundația inflamatorie a cancerului de sân, Newark, DE, SUA

4centrul de sân de la Helen F. Graham Cancer Center, Christiana Care Health System, Newark, DE 19716-2500, SUA

rezumat

cancerul de sân inflamator (IBC) este un cancer de sân unic, cu un curs extrem de virulent și rate scăzute de supraviețuire de 5 și 10 ani. Deși IBC reprezintă doar 1-5% din cancerele de sân, se estimează că reprezintă 10% din decesele cauzate de cancerul de sân anual în Statele Unite. Acuratețea diagnosticului și clasificarea acestui cancer unic este o preocupare majoră în cadrul comunității medicale. Tratamentul multimodal include chimioterapia preoperatorie, mastectomia, iar radioterapia este pilonul terapeutic și s-a demonstrat că îmbunătățește prognosticul. Potențialul de diagnostic inexact și clasificare greșită în cazurile de IBC este crescut de mulți factori. Aceasta include simptomele inițiale înșelătoare ale IBC. Semnele precoce ale IBC se vor prezenta la femeile care au inflamație a pielii sânului afectat, precum și colorarea roșie sau purpurie a zonei inflamate. Studiile moleculare au arătat gene unice de semnătură care sunt semne distinctive ale IBC. Articolul curent analizează mai multe aspecte ale cancerului de sân inflamator primar.

Introducere

cancerul de sân inflamator primar (IBC) este o formă neobișnuită și extrem de agresivă de cancer de sân epitelial1-3. Acest subtip de cancer mamar se caracterizează prin progresie rapidă și prognostic slab: boala este diagnosticată în principal în stadiul IIIB-C sau IV cu rate de supraviețuire fără boală de 5 și 10 ani de 38% și 18%, respectiv3 – 5. Deși se estimează că IBC reprezintă 1-5% din cancerul de sân anual în Statele Unite, se crede că reprezintă aproape 10% din decesele cauzate de cancerul de sân6, 7. Supraviețuirea globală a pacienților cu IBC este semnificativ mai mică decât pacienții care nu au IBC atunci când sunt diagnosticați cu metastaze la distanță8. Femeile mai tinere din toate etniile cu o vârstă medie de aproximativ 55 de ani sunt afectate în special de IBC9. Termenul „inflamator” se datorează prezentării clinice a acestei boli. Pacienții cu IBC prezintă mai multe modificări ale pielii, cum ar fi eritemul, edemul și peau d ‘ Orange, care seamănă cu o infecție și au fost inventate pentru prima dată în 1924 de Lee și Tannenbaum10. Prezentarea și prognosticul derivă din faptul că pacienții cu IBC nu au o tumoare solidă. În schimb, ele prezintă emboli tumorali intralimfatici care formează foi și corzi în limfatica dermică a sânului4, 5. Pacienții care au fost supuși unui tratament, de obicei chirurgical, pentru cancerul de sân neinflamator pot reapărea cu cancer mamar inflamator secundar11. De obicei, IBC primar și secundar se disting printr-un istoric scurt și debut brusc al modificărilor cutanate menționate mai sus față de modificările cutanate care apar după o lungă istorie de carcinom mamar neinflamator.

provocări clinice actuale

o caracteristică provocatoare a IBC pentru medici este lipsa unei mase tumorale colective. În loc de o masă solidă, tumora apare sub formă de foi sau corzi în tot sânul, astfel mamografia nu este de obicei utilă pentru diagnostic5. Cel mai bun mod de a confirma un diagnostic de IBC este printr-o biopsie cutanată a sânului afectat12. O altă caracteristică distinctivă a IBC este modul în care celulele tumorale invadează țesutul limfatic dermic al sânului. Aceasta duce la formarea de emboli tumorali, care au capacitatea de a se răspândi în tot corpul4, 5. Tumorile IBC sunt diagnosticate ca tumori T4d, dar în aproximativ 1/3 din cazuri se găsesc după ce tumora a format metastaze îndepărtate4, 13.

nevoia de diagnostic precis al IBC devine din ce în ce mai importantă atunci când se analizează modul în care cancerul poate deveni metastatic în decurs de 6 luni de la diagnosticarea simptomelor inițiale14. Riscul de diagnostic greșit al IBC este neobișnuit de mare și crescut de mulți factori. Un factor este că simptomele clinice și patologice nu există uniform în toate cazurile de IBC12. Unii pacienți cu IBC prezintă atât inflamație a sânului, cât și invazie limfatică dermică, în timp ce alți pacienți cu IBC pot avea doar unul dintre aceste simptome. Un alt factor complicat este că IBC nu este diagnosticat prin analiza caracteristicilor histopatologice, ci se bazează pe descoperirea combinației menționate anterior de simptome clinice12.

consensul actual în domeniu este că IBC nu este doar fenotipic diferit, ci și molecular diferit de alte forme de cancer de sân1, 2, 15. Studiul efectuat între mai multe grupuri de cercetare din consorțiul internațional pentru cancerul de sân inflamator a găsit un profil de semnătură genetică 75 care este strâns asociat cu IBC2. Prin urmare, atât medicii, cât și patologii trebuie să se gândească la IBC separat de alte forme de cancer de sân.

până la sfârșitul anilor 1990, pacienții diagnosticați cu IBC au fost tratați similar cu pacienții cu cancer de sân avansat local (LABC). A devenit clar că chirurgia și tratamentul cu radiații au avut un efect redus asupra progresiei IBC16. Descoperirea că invazia limfatică și metastazele distincte apar în timpul prezentării inițiale au dus la gândirea IBC ca o boală sistemică și nu un cancer avansat local.

perspectiva unui chirurg al Centrului Comunitar de Cancer

medicii și chirurgii din afara centrelor medicale majore sunt provocați de IBC. Simptomele clinice ale IBC sunt un sân roșu dureros, umflat, cu peau d ‘ Orange. Cu toate acestea, majoritatea femeilor cu aceste simptome au un abces mamar sau un cancer de sân neinflamator avansat local (LABC), astfel încât diagnosticul adecvat al bolii este dificil. Strategiile de tratament s-au schimbat, de asemenea.

în ultimii 50 de ani, tratamentul a trecut de la o intervenție chirurgicală singură, la nicio intervenție chirurgicală pentru IBC și apoi în jurul anului 1974, intervenția chirurgicală după chimioterapia de inducție17. În anii 1960 și 1970, liniile directoare au interzis intervenția chirurgicală pentru IBC din cauza ratei medii de supraviețuire de 4% pe cinci ani și a supraviețuirii medii de 22 de luni și a ratelor locale de recurență de 50% 18. Într-adevăr, majoritatea pacienților cu IBC din anii 1970 au prezentat o boală total inoperabilă. Aproape jumătate dintre pacienții cu IBC au noduri mate sau noduri supraclaviculare în prezent19, 20. La mijlocul anilor 1970, când chimioterapia a început să fie utilizată pentru boala de sân, mulți pacienți au devenit rezecabili și până la 33% dintre pacienții care au avut rezecții după chimioterapia de inducție nu au avut cancer rezidual la sân sau axila21-23. Utilizarea chimioterapiei „inducție” a dus la o schimbare dramatică a modelelor de tratament pentru IBC. În anii ‘ 70, la MD Anderson Cancer Center, doar 15% dintre pacienții cu IBC au primit o intervenție chirurgicală. În anii ‘ 80, 99% au primit intervenții chirurgicale, iar acest model a persistat17. Deoarece o treime dintre pacienți nu au celule canceroase în probele chirurgicale după chimioterapia de inducție, unii s-au întrebat dacă intervenția chirurgicală este necesară după răspunsul clinic complet la chimioterapie. Li et al au revizuit rezultatele a 4 studii și au constatat o supraviețuire distinct mai bună la 5 ani fără boală și la 5 ani de supraviețuire generală la pacienții care au primit o intervenție chirurgicală decât la pacienții care nu au primit o intervenție chirurgicală24.

atât rețeaua națională cuprinzătoare de Cancer, cât și Declarația de consens din 2008 Grupul Internațional de experți recomandă mastectomia radicală modificată pentru IBC (dacă există răspuns clinic la chimioterapia de inducție12, 25. Terapia de conservare a sânilor nu are niciun rol în IBC, din cauza ratei documentate de eșec local de 61% 26. Marginile de rezecție trebuie să fie clare și toate modificările secundare ale pielii trebuie eliminate. Radiația postoperatorie este importantă, dar nu poate compensa eșecul de a atinge marje clare. Biopsia ganglionilor limfatici santinelă nu este recomandată pacienților cu IBC, pe baza unei rate fals negative de 40% într-o serie mică (8 pacienți) de Stearns27.

datorită dozelor foarte mari de radiații recomandate postoperator în IBC (66GY, adesea administrate în fracțiuni BID), pacienții cu IBC sunt, de asemenea, descurajați să aibă reconstrucție imediată3, 12. Cristofanilli a arătat că entitatea distinctă biologic, IBC, are o rată de recurență locală de 5 ani de 15,1% față de rata de 6,6% pentru non-IBC LABC28, 29. Există foarte puține lucruri care se pot face atunci când apare recurența locală în IBC și este devastator din punct de vedere emoțional pentru pacient, familie și adesea pentru echipa de tratare.

incidența și factorii de risc

deși apariția IBC este rară, estimată la 1-5% din toate cazurile de cancer mamar, numărul diagnosticului s-a dublat între 1975 și 1977 și 1990 și 199216, 30. Numărul de cazuri de cancer de sân din 1975 au crescut constant, dar numărul de cazuri IBC a crescut cu 50%, în timp ce cazurile non-IBC au crescut doar cu 25% 30, 31. Cu toate acestea, într-un sondaj al datelor de supraveghere, Epidemiologie și rezultate finale (SEER) ale Institutului Național al Cancerului din 1992-2009, incidența IBC a rămas stabilă9. În plus, IBC se găsește la femeile mai tinere în comparație cu alte forme de cancer de sân (vârsta medie de 62 de ani), cu o vârstă medie de diagnostic la 57 de ani16, 30-33. IBC a fost diagnosticat la fete de până la 12 ani34. Femeile afro-americane sunt diagnosticate cu IBC la rate semnificativ mai mari decât femeile albe de origine hispanică și non-Hispanică32. Conform programului SEER, atât în rândul femeilor caucaziene, cât și afro-americane, pacienții cu IBC au fost mai tineri la diagnostic decât pacienții non-IBC, iar printre cei cu IBC, femeile afro-americane au avut tendința de a fi mai tinere decât femeile albe cu o vârstă medie de 52 de ani9, 16, 31. Această tendință continuă atunci când se compară rata de diagnostic mai mare și vârsta medie mai mică a femeilor hispanice comparativ cu femeile albe non-hispanice. În studiile recente s-a constatat că femeile hispanice au cea mai mică vârstă medie de diagnostic de 53 de ani32. Arabo-americani au fost găsite pentru a avea un diagnostic de IBC în 1.7% din toate cazurile de cancer de sân, iar acest lucru este mai mare decât diagnosticul de 1,3% în cazurile de cancer de sân ale femeilor Caucaziene35. Populația cu cea mai mică apariție a IBC este asiaticii cu 1,2% din cazurile de cancer de sân35.

există mai mulți factori de risc discreți care au fost stabiliți pentru IBC36, 37. Factorii de risc pentru reproducere sunt foarte prevalenți pentru IBC38. S-a constatat că femeile care au o vârstă mai devreme de menarche, și nașterea mai devreme de primul copil sunt la un risc mai mare de a fi diagnosticat cu IBC38, 39. În plus, s-a descoperit într-un studiu că alăptarea care depășește durata de 24 de luni crește riscul diagnosticului IBC40. Acest lucru este enigmatic opus pentru cazurile de cancer mamar neinflamator36, 41. Starea menopauzei poate afecta, de asemenea, riscul IBC42. Un exemplu este modul în care obezitatea a fost descoperită a fi un factor de risc pentru IBC numai la femeile aflate în premenopauză42, 43.

după cum sa menționat mai sus, numărul estimat de cazuri IBC diagnosticate anual în Statele Unite este de 1-5% din toate cazurile de cancer de sân44. Procentul cazurilor IBC este semnificativ mai mare în Africa de Nord45, 46. În Tunisia, sa raportat că IBC este estimat a fi 5-7% din toate cazurile de cancer de sân din țară47, 48. De asemenea, într-un studiu bazat pe populație, Egiptul a raportat că IBC a reprezentat 11% din toate cancerele de sân48. Abaterea confuză a ratelor de incidență între țări poate fi cauzată de diferite instrumente de diagnostic, definirea diagnosticului și diferiți factori de risc din fiecare regiune.

diagnostic greșit

schimbul de informații și date între țări cu privire la IBC este complicat de prezentarea unică și neobișnuită a IBC. Standardele pe care un diagnostic trebuie să le îndeplinească pentru a fi înregistrate în bazele de date ca un caz de IBC s-au schimbat de mai multe ori în ultimele decenii16, 30, 31. Clasificarea Internațională a bolilor pentru oncologie din 2007 a declarat că un diagnostic ar trebui înregistrat ca IBC numai atunci când a avut loc invazia limfatică dermică, iar raportul patolog a confirmat în mod specific prezența unui carcinom inflamator19. În 2004, Comitetul mixt american pentru Cancer (AJCC) a caracterizat diagnosticul de IBC prin peau d ‘ Orange, eritem cutanat și edem. AJCC nu a necesitat descoperirea unei mase care stă la baza majorității sânului pentru ca un diagnostic să fie înregistrat ca IBC19. În decembrie 2008, la prima întâlnire internațională a consorțiului IBC, a fost formată o declarație de consens privind diagnosticul. Acest lucru a fost între medici experți din întreaga lume12. Lipsa unei definiții uniforme pentru diagnosticul IBC duce la statistici nesigure privind numărul de cazuri IBC din întreaga lume. Utilizând criteriile clinice pentru IBC, un studiu a constatat că 8,1% din cazurile de cancer de sân la un centru de îngrijire cuprinzător din Detroit, Michigan49. Această cifră a fost atinsă fără a fi necesară prezența invaziei limfatice dermice. Această cifră stabilește că IBC este subestimat în Statele Unite, dar atunci când se utilizează alte definiții pentru IBC, această cifră poate varia foarte mult.

cheia creșterii acurateței diagnosticului și clasificării IBC poate fi educația medicală continuă (CME) în cadrul comunității medicale. Cel mai mare obstacol cu care se confruntă pacienții cu IBC este modul în care medicii generali și ginecologici necunoscuți sunt cu simptomele inițiale ale IBC. S-a constatat că un medic general diagnostichează greșit peste 90% dintre femeile cu IBC în timpul evaluării inițiale6. După cum sa discutat la prima întâlnire internațională a consorțiului IBC, mulți medici și specialiști în sân nu cunosc IBC, în principal datorită clasificării sale ca o formă rară de cancer de sân12. Subraportarea IBC este cauzată atunci când centrele mici de cancer și spitalele comunitare enumeră adesea cazurile de IBC generic ca „Cancer de sân” pe patologie, înregistrările pacienților și certificatele de deces. O parte din aceasta poate rezulta din faptul că în prezent nu există un cod de asigurare pentru IBC. Codul generic ICD10 este utilizat pentru IBC și toate celelalte forme de cancer de sân. Această clasificare greșită a IBC contribuie la subraportarea IBC, ceea ce duce la o lipsă de recunoaștere din partea comunității medicale. Astfel, demonstrând o nevoie clară de educație continuă cu privire la simptomele IBC medicilor. Timpul pierdut prin diagnosticarea greșită sau clasificarea greșită a IBC împiedică șansele de supraviețuire pentru pacientul care luptă împotriva unui cancer foarte agresiv.

alfabetizarea îmbunătățită atunci când vine vorba de IBC ar putea îmbunătăți foarte mult modul în care boala este gestionată. În ultimele decenii, programele educaționale conduse de grupuri de advocacy s-au dovedit a fi eficiente în educarea asistenței medicale primare și a medicilor ginecologici50, 51. Un program obligatoriu de EMC pentru medici care conține informații uniforme despre IBC ar putea scădea foarte mult rata de diagnostic greșit, similar cu modul în care EMC a dus la reducerea mortalității prin cancer de sân prin screening-ul mamografie51-53. Crearea unui program obligatoriu de EMC poate ajuta la eliminarea Culturii din cadrul comunității medicale care etichetează IBC ca un cancer rar care nu va fi văzut. S-a convenit pe larg că EMC este esențial pentru menținerea unui nivel ridicat de îngrijire a pacientului într-un domeniu de medicină în curs de dezvoltare rapidă50, 54-56.

companiile farmaceutice și de științe ale vieții subscriu porțiuni mari de cursuri CME, totuși acest sprijin este redus în fiecare an57. Aceste reduceri pot avea cel mai mare impact asupra comunităților sărace și rurale. Acest lucru ar provoca un regres major în educația IBC, deoarece aceste regiuni sunt cele mai expuse riscului de a avea medici care nu sunt familiarizați cu IBC. Comunitatea IBC, în special grupurile de advocacy IBC, a făcut presiuni pentru educația CME. Cu toate acestea, fără subscriere majoră, va fi aproape imposibil să ajungeți la publicul țintă al medicilor generaliști și al specialiștilor în sân.

cercetare și progres

de la identificarea și clasificarea sa, IBC a rămas o formă neînțeleasă și subreprezentată a cancerului de sân în ceea ce privește concentrarea cercetării. Distincția sa ca entitate distinctă a fost argumentată pentru cea mai mare parte a unei jumătăți de secol. O analiză detaliată a literaturii de specialitate pe o perioadă de 80 de ani începând din 1924 sugerează că frecvența IBC asociată cu diagnosticul său greșit, ca ‘mastită’ ar putea fi principalii factori care contribuie la IBC fiind o entitate subestimată pentru o perioadă atât de lungă de timp10, 58-61. Cele mai multe investigații timpurii au inclus individuale sau un număr mic de probe IBC întâmplător, împreună cu cancerele de sân convenționale. Aceste studii au încercat să coreleze IBC cu cancerele de sân convenționale și majoritatea studiilor moleculare s-au concentrat pe expresia genelor și proteinelor asociate cu cancerul de sân. Puțini investigatori au avut perspectiva de a se concentra pe IBC ca entitate distinctă, cu toate acestea, unele dintre aceste tipuri de studii au fost efectuate.

ca exemple, studiile inițiale efectuate de Paradiso et. al. a arătat că procentul cazurilor de ER + și PR + a fost mai mic în IBC comparativ cu LABC în stadiu (ER+, 44% față de 64%; PR+, 30% față de 51%, respectiv), referitoare atât la femeile aflate în premenopauză, cât și la cele aflate în postmenopauză62. Un studiu similar utilizând analiza imunocitochimică pe secțiuni înghețate ale probelor IBC utilizând anticorpi împotriva pHER-2/neu, ER și PR a demonstrat că toate tumorile au fost puternic pHER-2 / neu pozitive și mai puțin de 40% au fost ușor ER, PR immunoreactive63. Expresia genelor ER și PR, c-myb, HER-2 (pHER-2/neu), c-myc, c-fos, gena receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) și pS2 (o mică proteină secretată izolată din celulele MCF7 după inducerea cu 17-estradiol) au fost analizate în acel studiu. Probele IBC s-au dovedit a fi pozitive pentru gena EGFR (58%) și HER-2 (60%). S-a constatat că expresia c-myb se corelează invers cu expresia c-erb2 și a fost mai mare în probele non-IBC (63% față de 38%). În cele din urmă, Moll et. al. ecranate 27 de cazuri de IBC pentru prezența proteinei p53. Dintre cele 27 de cazuri, au fost detectate trei grupuri. 8 cazuri au avut niveluri mai ridicate de p53 în nucleu, 9 cazuri au avut o lipsă completă de colorare și 10 cazuri au prezentat colorare citoplasmatică fără colorare nucleară deloc. Mai mult, analiza secvențierii a arătat că colorarea nucleară a fost asociată cu expresia p53 mutantă și semnalul general slab pentru tipul sălbatic p53, așa cum se arată în 9 cazuri. Ultimele treizeci și șapte la sută din exemplare au acumulat p53 în citoplasmă și în aproape toate cazurile au dezvăluit secvențe p53 de tip sălbatic. Prin urmare, studiul a concluzionat cu constatarea că cazurile IBC prezintă două mecanisme distincte pentru funcția p53; mutația directă și sechestrarea citoplasmatică a proteinei p53 de tip sălbatic64.

laboratorul nostru a fost primul care s-a concentrat direct pe IBC ca entitate unică. Efectuând o tehnică de afișare diferențială modificată, am identificat RhoC GTPase și WISP3 ca fiind reglementate în mod unic în sus și în jos, respectiv, în tumorile IBC față de cele non-IBC65. De la acel studiu inițial, cercetările privind IBC au progresat foarte mult în ultimii 20 de ani și au identificat o serie de caracteristici moleculare unice ale IBC, cum ar fi expresia e-cadherinei, caveolin-1 și -2, ALK și o serie de altele7, 15.

cercetările recente s-au concentrat pe originile IBC. Un pas major în această direcție a fost găsirea de dovezi care susțin celulele stem canceroase care joacă un rol în robustețea IBC66, 67. Celulele tumorale izolate din modelele SUM149 și MARY-X ale IBC umane s-au dovedit a exprima atât markeri embrionari (Nestin, Rexl și Stellar), cât și semnătura clasică a cancerului de sân (CD44+/CD24-/CD133+/aldehidă dehidrogenază-1 (ALDH1)+68. Mai mult, 74% din probele IBC umane conțin o semnătură genetică compatibilă cu o compoziție ridicată a unei compoziții ridicate de celule stem canceroase. Acest lucru este semnificativ mai mare decât 44% din celulele non-IBC care au dat un rezultat similar66.

cercetătorii au încercat să creeze un set de criterii de diagnostic definitive care să permită diagnosticarea mai precisă a IBC. Procesul actual de diagnostic este prin observarea clinică a simptomelor. Van Laere et.al. au prezentat integrarea a trei seturi de date de Expresie Affymetrix colectate prin consorțiul internațional IBC, permițându-le să interogheze profilul molecular al IBC folosind cea mai mare serie de probe IBC raportate2. A fost identificată o semnătură unică a genei 75 IBC. Studiul sugerează că IBC este transcripțional eterogen, iar profilul molecular al IBC, care poartă trăsături moleculare ale biologiei agresive a tumorii mamare, arată atenuarea semnalizării factorului de creștere transformant beta(TGF).

rolul TGFbeta în IBC

deși boli semnificativ diferite, IBC și melanomul împărtășesc o serie de asemănări atât în prezentare, cât și în progresie. Ambele tipuri de cancer se răspândesc prin limfatice dermice, formează emboli intralimfatici și au tendința de a forma metastaze cutanate5, 69, 70. Melanomul se poate prezenta și ca” melanom inflamator”, care seamănă cu IBC fenotipic71. Astfel, noi piste pentru studierea metastazelor cutanate pot fi adunate din literatura melanomului. Studiile demonstreaza un rol pentru TGF in etiologia metastazelor cutanate melanome72, 73. TGF XV promovează invazia celulelor tumorale și expresia sa poate fi indusă în stromă prin tratamentul cu radiații74-79. Studii recente descriu expresia scăzută a TGF la pacienții cu IBC, ceea ce poate favoriza invazia coezivă a celulelor IBC2, 80. Stimularea celulelor IBC cu TGF XV determină modificarea comportamentului celulelor tumorale, cum ar fi stimularea invaziei cu o singură celulă80. Studiul a arătat că celulele din emboli sunt capabile să invadeze în clustere prin mișcarea amoeboidă dependentă de RHOC Gtpază și această invazie de grupuri de celule IBC este perturbată de expunerea la TGF Xv80.

analiza transcripțională a genelor asociate EMT în modelele preclinice ale IBC arată pierderea mai multor gene în cadrul căii de semnalizare TGF Xlc81. Studiul a demonstrat că expresia e-cadherinei a fost asociată atât cu pierderea ZEB1, cât și cu expresia diminuată a mai multor gene în cadrul căii de semnalizare TGF XV, cu reținerea expresiei factorilor de transcripție și a markerilor de suprafață în concordanță cu menținerea unui fenotip de celule stem canceroase, așa cum s-a raportat a fi o caracteristică a tumorilor IBC. Semnalizarea TGF XV comută activitatea celulelor canceroase de sân de la motilitatea coezivă la cea a unei singure celule, similar cu ceea ce a fost demonstrat de Grupul Sahai pentru cancerul de sân neinflamator77. Celulele limitate la invazia colectivă au fost capabile de invazie limfatică, dar nu metastaze suportate de sânge77. Analiza genelor supraexprimate în IBC după 4 ore de tratament cu TGF XIF relevă o rețea de interacțiune proteină-proteină cu MYC, TP53, ESR1 și GSK3b ca cele mai centrale componente2. IBC se caracterizează printr-un model de Expresie smad2 nucleară ridicată și expresie smad3 nucleară atenuată. Modelul de colorare SMAD este și mai pronunțat în emboli tumorali. Mai mult, efectul de inducere a motilității celulare a TGF-ului este redus în mod specific în celulele IBC. De asemenea, semnalizarea TGF XV în celulele cancerului de sân neinflamator este propagată prin căi dependente de SMAD3. Tratamentul celulelor IBC cu TGF rezultate in activarea mic, un antagonist cunoscut al SMAD-semnalizare.

Summarium

IBC este o boală unică, cu un curs distinct de progresie. Deși IBC pare să aibă o rată de incidență relativ scăzută, aceasta reprezintă un număr disproporționat de decese de cancer de sân anual în Statele Unite. În ciuda prognozei sale grave, conștientizarea IBC de către public și chiar furnizorii de sănătate rămâne scăzută. Cu toate acestea, progresul atât în tratament, cât și în înțelegerea bazei moleculare a bolii a progresat în ultimele două decenii. Odată cu înființarea Consorțiului Internațional pentru cancerul de sân inflamator (ibcic.org), conștientizarea IBC, progresul în cercetarea și dezvoltarea de noi tratamente și terapeutice va crește dramatic.

Conflict de interese

autorii nu au niciun conflict de interese de raportat.

1. Radunsky GS, van Golen KL. Înțelegerea actuală a determinanților moleculari ai metastazelor inflamatorii ale cancerului de sân. Metastaze Clin Exp. 2005; 22(8): p. 615-20.
2. Van Laere SJ. Descoperirea secretelor moleculare ale biologiei inflamatorii a cancerului de sân: o analiză integrată a trei seturi de date distincte de expresie a genei Affymetrix. Cercetarea Clinică A Cancerului. 2013.
3. Woodward WA. Cancerul de sân inflamator: considerații biologice și terapeutice unice. Oncologia Lancet. 2015; 16 (15): p. e568-e576.
4. Kleer CG, van Golen KL, Merajver SD. Biologia moleculară a metastazelor cancerului de sân. Cancerul de sân inflamator: sindrom clinic și determinanți moleculari. Cancer de sân Res. 2000; 2(6): p. 423-429.
5. Dawood s, Valero V. Aspecte clinice ale cancerului de sân inflamator: diagnostic, criterii, controverse, în cancerul de sân Inlfammatory: o actualizare, N. T. Ueno și M. Cristofanilli, editori. 2012, Springer: New York, N. Y. p. 11-20.
6. van Golen KL, Cristofanilli M. A Treia Întâlnire Internațională Inflamatorie A Cancerului De Sân. Cancer de sân Res. 2013; 15: p. 318-321.
7. Woodward WA, Cristofanilli M, MERAJVER SD și colab. Rezumat științific de la Morgan Welch MD Anderson Cancer Center cancerul de sân inflamator(IBC) programul 10 (lea) conferință aniversară. Jurnalul de Cancer. 2017; 8(17): p. 3607-3614.
8. Fouad TM, Kogawa T, Liu DD, și colab. Diferențele de supraviețuire generală între pacienții cu cancer de sân inflamator și neinflamator care prezintă metastaze la distanță la diagnostic. Cercetarea și tratamentul cancerului de sân. 2015; 152 (2): p. 407-416.
9. Goldner B, Behrendt CE, Schoellhammer HF și colab. Incidența cancerului de sân inflamator la femei, 1992-2009, Statele Unite. Analele oncologiei chirurgicale. 2014; 21(4): p. 1267-1270.
10. Lee BTN. Carcinomul inflamator al sânului: un raport de douăzeci și opt de cazuri de la Clinica de sân a Spitalului Memorial. Surg Ginecol Obstet. 1924; 39: p. 580-595.
11. van Uden DJ, van Laarhoven HW, Westenberg AH, și colab. Cancerul de sân inflamator: o prezentare generală. Crit Rev Oncol Hematol. 2015; 93(2): p. 116-26.
12. Dawood S, Merajver SD, Viens P, și colab. Grupul internațional de experți privind cancerul de sân inflamator: declarație de consens pentru diagnostic și tratament standardizat. Ann Oncol. 2011; 22(3): p. 515-23.
13. Fouad TM, Barrera AMG, Reuben JM și colab. Cancerul de sân inflamator: o schimbare conceptuală propusă în sistemul de stadializare TNM UICC–AJCC. Oncologia Lancet. 2017; 18 (4): p. e228-e232.
14. Woodwar, WA, Cristofanilli M. cancer de sân inflamator. Semin Radiat Oncol. 2009; 19 (4): p. 256-65.
15. Joglekar M, van Golen KL. Molecule care conduc Invazia și metastazele cancerului de sân inflamator, în cancerul de sân inflamator: o actualizare, N. T. C. Ueno, M., Editor. 2012, Springer: New York, NY SUA. p. 161-184.
16. Chang S, Parker SL, Pham T, și colab. Incidența și supraviețuirea carcinomului mamar inflamator: programul de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale al Institutului Național al cancerului, 1975-1992. Cancer. 1998; 82(12): p. 2366-72.
17. Gonzalez-Angulo AM, Hennessy BT, Broglio K, și colab. Tendințe pentru cancerul de sân inflamator: supraviețuirea se îmbunătățește. Oncolog. 2007; 12 (8): p. 904-12.
18. Kell MR, Morrow M. aspecte chirurgicale ale cancerului de sân inflamator. Piept De Dis. 2005; 22: p. 67-73.
19. Yamauchi H, Woodward WA, Valero V, și colab. Cancerul de sân inflamator: ceea ce știm și ce trebuie să învățăm. Oncologul. 2012; 17 (7): p. 891-899.
20. Wecsler JS, Tereffe W, Pedersen RC și colab. Starea ganglionilor limfatici în cancerul de sân inflamator. Cercetarea și tratamentul cancerului de sân. 2015; 151 (1): p. 113-120.
21. Jaiyesimi IA, Buzdar AU, Hortobagyi G. cancerul de sân inflamator: o recenzie. J Clin Oncol. 1992; 10 (6): p. 1014-1024.
22. Cristofanilli M, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Actualizare privind gestionarea cancerului de sân inflamator. Oncolog. 2003; 8(2): p. 141-148.
23. Giordano SH, Hortobagyi GN. Cancerul de sân inflamator: progresul clinic și principalele probleme care trebuie abordate. Cancer de sân Res. 2003; 5 (6): p. 284-288.
24. Li BD, Sicard MA, Ampil F, și colab. Terapia trimodală pentru cancerul de sân inflamator: perspectiva unui chirurg. Oncologie. 2010; 79 (1-2): p. 3-12.
25. Singletary SE. Managementul chirurgical al cancerului de sân inflamator. Seminarii în oncologie. 2008; 35(1): p. 72-77.
26. Chevallier B, Asselain B, Kunlin A, și colab. Cancer de sân inflamator. Determinarea factorilor prognostici prin analize univariate și multivariate. Cancer. 1987; 60(4): p. 897-902.
27. Stearns V, Ewing CA, Slack R, și colab. Limfadenectomia santinelă după chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân poate reprezenta în mod fiabil axila, cu excepția cancerului de sân inflamator. Ann Surg Oncol. 2002; 9(3): p. 235-42.
28. Cristofanilli M, Broglio KR, Guarneri V, și colab. Celulele tumorale circulante în cancerul de sân metastatic: stadializarea biologică dincolo de povara tumorii. Clin Cancer De Sân. 2007; 7(6): p. 471-9.
29. Fidler IJ. Factori critici în biologia metastazelor cancerului uman: douăzeci și opt G. H. A. Clowes Memorial Award lecture. Res. Cancer 1990; 50 (19): p. 6130-6138.
30. Levine PH, Steinhorn SC, Ries LG, și colab. Cancerul de sân inflamator: experiența programului de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale (SEER). J Natl Cancer Inst. 1985; 74 (2): p. 291-297.
31. Hance KW, Anderson WF, Devesa SS și colab. Tendințe în incidența și supraviețuirea carcinomului mamar inflamator: programul de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale la Institutul Național al cancerului. J Natl Cancer Inst. 2005; 97(13): p. 966-75.
32. Il ‘ yasova D, Siamakpour-Reihani s, Akushevich I, și colab. Ce putem învăța din ratele specifice vârstei și rasei/etniei carcinomului mamar inflamator? Cercetarea și tratamentul cancerului de sân. 2011; 130 (2): p. 691-697.
33. Tabbane F, el mai A, Hachiche M, și colab. Cancerul de sân la femeile Sub 30 de ani. Cancerul De Sân Res Trata. 1985; 6(2): p. 137-144.
34. Nichini FM, Goldman L, Lapayowker MS, și colab. Carcinomul inflamator al sânului la o fată de 12 ani. Arch Surg. 1972; 105 (3): p. 505-508.
35. Hirko ka, Soliman AS, Banerjee M, și colab. Caracterizarea cancerului de sân inflamator în rândul americanilor arabi din registrele de supraveghere, Epidemiologie și rezultate finale (SEER) din California, Detroit și New Jersey (1988-2008). Springerplus. 2013; 2(1): p. 3.
36. l mg, Arriagada R, Bahi J, și colab. Sunt factori de risc pentru cancerul de sân similari la femeile cu cancer de sân inflamator și la cele cu cancer de sân neinflamator. Piept. 2005.
37. Mohamed MM, al-Raawi D, Sabet SF, și colab. Cancerul de sân inflamator: noi factori contribuie la etiologia bolii: o revizuire. Jurnalul de Cercetări Avansate. 2014; 5 (5): p. 525-536.
38. Atkinson RL, El-Zein R, Valero V, și colab. Factorii de risc epidemiologici asociați cu subtipurile inflamatorii ale cancerului de sân. Cauzele cancerului & control : CCC. 2016; 27(3): p. 359-366.
39. Schairer C, Li Y, Frawley P, și colab. Factori de risc pentru cancerul de sân inflamator și alte tipuri de cancer de sân invaziv. Jurnalul JNCI al Institutului Național al cancerului. 2013; 105 (18): p. 1373-1384.
40. Stecklein SR, Reddy JP, Wolfe AR, și colab. Lipsa istoricului alăptării la femeile paroase cu Cancer de sân inflamator prezice o supraviețuire slabă fără boli. Jurnalul de Cancer. 2017; 8(10): p. 1726-1732.
41. Sun YS, Zhao Z, Yang ZN, și colab. Factorii de risc și prevenirea cancerului de sân. Jurnalul Internațional de științe Biologice. 2017; 13 (11): p. 1387-1397.
42. Chang S, Alderfer JR, Asmar L, și colab. Supraviețuirea inflamatorie a cancerului de sân: rolul obezității și statutul menopauzei la diagnostic. Cancerul De Sân Res. Trata., 2000. 64 (2): p. 157-163.
43. Chang S, Buzdar AU, Hursting SD. Cancerul de sân inflamator și indicele de masă corporală. J Clin Oncol. 1998; 16 (12): p. 3731-3735.
44. Anderson WF, Schairer C, Chen BE, și colab. Epidemiologia cancerului de sân inflamator (IBC). Piept De Dis. 2005; 22: p. 9-23.
45. Soliman AS, Kleer CG, Mrad K, și colab. Cancerul de sân inflamator în Africa de Nord: compararea caracteristicilor epidemiologice clinice și moleculare ale pacienților din Egipt, Tunisia și Maroc. Boala de sân. 2011; 33(4): p. 159-169.
46. Ismaili N, Elyaakoubi H, Bensouda Y, și colab. Caracteristicile demografice, clinice, patologice, moleculare, de tratament și rezultatele cancerului de sân inflamator nemetastatic în Maroc: 2007 și 2008. Hematologie experimentală& Oncologie. 2014; 3: p. 1-1.
47. Boussen H, Bouzaiene H, Ben Hassouna J, și colab. Cancerul de sân inflamator în Tunisia: tendințe epidemiologice și clinice. Cancer. 2010; 116 (11 Suppl): p. 2730-5.
48. Schairer C, Soliman AS, Omar S, și colab. Evaluarea diagnosticului cazurilor de cancer mamar inflamator la două centre de cancer din Egipt și Tunisia. Medicamente Pentru Cancer. 2013; 2(2): p. 178-184.
49. Hirko ka, Soliman AS, Banerjee M, și colab. O comparație a criteriilor pentru identificarea cazurilor de cancer mamar inflamator din dosarele medicale și baza de date de supraveghere, Epidemiologie și rezultate finale, 2007-2009. Jurnalul de sân. 2014; 20(2): p. 185-191.
50. Stross JK, Harlan WR. Educația medicală continuă obligatorie revizuită. M oktibius: un jurnal pentru profesioniștii din domeniul educației continue în științele sănătății. 1987; 7(1): p. 22-27.Verbeek AL, Hendriks JH, Olanda R, și colab. REDUCEREA MORTALITĂȚII PRIN CANCER MAMAR PRIN SCREENING ÎN MASĂ CU MAMOGRAFIE MODERNĂ: Primele rezultate ale proiectului Nijmegen, 1975-1981. Lanceta. 1984; 323(8388): p. 1222-1224.
51. Olsen O, G Inktzsche PC. Cochrane revizuire privind screening-ul pentru cancerul de san cu mamografie. Lanceta. 2001; 358(9290): p. 1340-1342.
52. Kerlikowske K. eficacitatea mamografiei de Screening. JAMA: Jurnalul Asociației Medicale Americane. 1995; 273(2): p. 149-154.
53. Lexchin J. interacțiunile dintre medici și industria farmaceutică: ce spune literatura. Poate Med Assoc J. 1993; 149(10): p. 1401-1407.
54. Schofferman J. Complexul medico-Industrial, asociațiile medicale profesionale și educația medicală continuă. Medicamente Pentru Durere. 2011; 12 (12): p. 1713-1719.
55. Curran VR, Fleet LJ, Kirby F. O evaluare comparativă a efectului formatului de livrare CME bazat pe internet asupra satisfacției, cunoștințelor și încrederii. BMC med Educ. 2010; 10(10).
56. Steinman MA, Landefeld CS, Baron RB. Suport industrie de CME — suntem la punctul critic? New England Journal of Medicine. 2012; 366(12): p. 1069-1071.
57. Osborne BM. Mastita granulomatoasă cauzată de histoplasma și imitarea carcinomului mamar inflamator. Hum Pathol. 1989; 20(1): p. 47-52.
58. Dahlbeck SW, Donnelly JF, Theriault RL. Theriault, diferențierea cancerului de sân inflamator de mastita acută. Sunt Medic De Familie. 1995; 52 (3): p. 929-34.
59. Chambler AF. Carcinom mamar inflamator. Surg Oncol. 1995; 4(5): p. 245-54.
60. Dvoretsky PM, Woodard E, Bonfiglio TA, și colab. Patologia cancerului de sân la femeile iradiate pentru mastita acută postpartum. Cancer. 1980; 46(10): p. 2257-62.
61. Paradiso a, Tommasi S, Brandi M, și colab. Cinetica celulară și starea receptorilor hormonali în cancerul de sân inflamator. Comparație cu boala avansată local. Cancer. 1989; 109: p. 1922-1927.
62. Charpin C, Bonnier P, Khouzami A, și colab. Carcinom mamar inflamator: un studiu imunohistochimic care utilizează anti-pHER-2/neu monoclonal, pS2, catepsină, ER și PR. Res. Anticancer 1992; 12(3): p.591-7.
63. Moll UM, Riou G, Levine AJ. Două mecanisme distincte modifică p53 în cancerul de sân: mutația și excluderea nucleară. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992; 89 (15): p. 7262-6.
64. van Golen KL, Davies S, Wu ZF, și colab. O nouă proteină de legare a factorului de creștere asemănător insulinei cu afinitate scăzută, LIBC (pierdută în cancerul de sân inflamator) și RHOC GTPase se corelează cu fenotipul inflamator al cancerului de sân. Res. 1999; 5(9): p. 2511-9.
65. van Golen CM, van Golen KL. Celulele Stem inflamatorii ale cancerului de sân: contribuie la agresivitate, răspândire metastatică și somnolență. Biomarkeri moleculari și diagnostic. 2012; S-8: p. 1-4.
66. Gong Y, Wang J, Huo L, și colab. Aldehidă dehidrogenază 1 expresie în cancerul de sân inflamator măsurată prin colorare imunohistochimică. Cancer De Sân Clinic. 2014; 14 (3): p. E81-e88.
67. Charafe-Jauffret E. ALDH1-pozitiv celulele stem canceroase mediază metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân inflamator. Cercetarea clinică a cancerului: un jurnal oficial al Asociației Americane pentru cercetarea cancerului. 2010; 16 (1): p. 45-55.
68. Leiter U. cursul natural al melanomului cutanat. Jurnalul de Oncologie chirurgicală. 2004; 86(4): p. 172-178.
69. Rose ae, Christos PJ, Lackaye D. relevanța clinică a detectării invaziei limfovasculare a melanomului primar utilizând markeri endoteliali D2-40 și CD34. Jurnalul American de patologie chirurgicală. 2011; 35(10): p. 1441-1448.
70. Haupt HM, Hood AF, Cohen MH. Melanom inflamator. Sunt Acad Dermatol. 1984; 10 (1): p. 52-5.
71. Perrot CY, Javelaud D, Mauviel A. perspective asupra transformării căii de semnalizare beta a factorului de creștere în melanomul cutanat. Ann Dermatol. 2013; 25(2): p. 135-144.
72. Schmid P, Itin P, Rufli T. analiza in situ a factorului de creștere transformant-XQC (TGF-xqc1, TGF-xqc2, TGF-xqc3și expresia receptorului de tip II TGF-3 în melanomul malign. Carcinogeneza. 1995; 16 (7): p. 1499-1503.Barcellos-Hoff MH. Factorul de creștere transformant indus de radiații și reorganizarea ulterioară a matricei extracelulare în glanda mamară murină. Res. Cancer 1993; 53 (17): p. 3880-3886.
73. Cichon MA, Radisky ES, RADISKY DC. Identificarea stromei ca jucător critic în dezvoltarea tumorii mamare induse de radiații. Celule Canceroase. 2011; 19 (5): p. 571-572.
74. Ehrhart EJ, Segarini P, Tsang ML și colab. Activarea in situ a factorului de creștere transformant latent beta1: dovezi cantitative și funcționale după iradierea gamma cu doze mici. FASEB. 1997; 11: p. 991-1002.
75. Giampieri s, Manning C, Hooper S, și colab. Semnalarea tgfbeta localizată și reversibilă comută celulele cancerului de sân de la motilitatea coezivă la cea a unei singure celule. Biol De Celule Nat. 2009; 11 (11): p. 1287-96.
76. Gotzmann J, Mikula M, Eger A, și colab. Aspecte moleculare ale plasticității celulelor epiteliale: implicații pentru invazia tumorală locală și metastaze. Mutat Res. 2004; 566 (1): p. 9-20.
77. Mukai M, Endo H, Iwasaki T, și colab. RhoC este esențial pentru capacitatea invazivă indusă de TGF-beta1 a celulelor hepatomului ascitei de șobolan. Biochem Biophys Res Comun. 2006; 346(1): p. 74-82.
78. Lehman HL, Dashner EJ, Lucey M, și colab. Modelarea și caracterizarea emboli inflamatorii cancer de San cultivate in vitro. Int J Cancer, 2012.
79. Robertson FM. Profilarea genomică a modelelor preclinice de cancer mamar inflamator identifică o semnătură a plasticității epiteliale și suprimarea semnalizării TGFbeta. J Clin Exp Pathol. 2012.