CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. La animalele de laborator, nu s-au observat efecte de blocare a receptorilor anticolinergici sau alfa1-adrenergici. Mai mult, nu s-au observat efecte sedative sau alte efecte asupra sistemului nervos central. Studiile privind distribuția tisulară marcată radioactiv la șobolani au indicat faptul că fexofenadina nu traversează bariera hematoencefalică.

clorhidratul de pseudoefedrină este o amină simpatomimetică activă pe cale orală și exercită o acțiune decongestionantă asupra mucoasei nazale. Clorhidratul de pseudoefedrină este recunoscut ca un agent eficient pentru ameliorarea congestiei nazale datorată rinitei alergice. Pseudoefedrina produce efecte periferice similare cu cele ale efedrinei și efecte centrale similare, dar mai puțin intense decât amfetaminele. Are potențial de efecte secundare excitatorii.

farmacocinetica

farmacocinetica clorhidratului de fexofenadină la subiecții cu rinită alergică sezonieră a fost similară cu cea a voluntarilor sănătoși.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.La 5 ore după o masă bogată în lipide, biodisponibilitatea fexofenadinei a scăzut cu aproximativ 50% (ASC 42% și Cmax 54%). Farmacocinetica pseudoefedrinei nu a fost afectată în cazul administrării concomitente cu o masă bogată în lipide. Prin urmare, ALLEGRA-D 24 oră trebuie luată pe stomacul gol cu apă (vezi dozare și administrare).

Un studiu farmacocinetic după administrarea orală de doze unice și multiple pe parcursul a 7 zile de ALLEGRA-D 24 ore (fexofenadină hcl 180 și pseudoefendrină hcl 240) la 66 de voluntari sănătoși a arătat că fexofenadina, componenta cu eliberare imediată a ALLEGRA-D 24 ore (fexofenadină hcl 180 și pseudoefendrină hcl 240) , a fost absorbită rapid, cu concentrații plasmatice maxime medii de 634 ng/mL și 674 ng/mL și, respectiv, doze multiple. Timpul median până la concentrația maximă de fexofenadină a fost de 1,8-2,0 ore după administrare. În același studiu, concentrațiile plasmatice maxime medii ale pseudoefedrinei, componenta cu eliberare prelungită a ALLEGRA-D 24 de ore (fexofenadină hcl 180 și pseudoefendrină hcl 240) , au fost de 394 ng/mL și 495 ng/mL după doze unice și, respectiv, multiple, cu timpul median până la concentrația maximă de 12 ore după administrare. Concentrațiile de pseudoefedrină la sfârșitul intervalului de dozare (medie: 172 ng/mL) la starea de echilibru au fost echivalente cu cele observate la un comprimat comparator de pseudoefedrină clorhidrat de 240 mg.

distribuție

clorhidratul de fexofenadină se leagă de 60% până la 70% de proteinele plasmatice, în principal de albumină și de glicoproteina acidă de la 7xc1. Legarea pseudoefedrinei de proteine la om nu este cunoscută. Clorhidratul de pseudoefedrină este distribuit extensiv în situsuri extravasculare (volum aparent de distribuție cuprins între 2, 6 și 3, 5 L/kg).

metabolizare

aproximativ 5% din doza totală de clorhidrat de fexofenadină și mai puțin de 1% din doza orală totală de clorhidrat de pseudoefedrină au fost eliminate prin metabolizare hepatică.

eliminare

timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al fexofenadinei a fost de 14,6 ore după administrarea comprimatelor ALLEGRA-D 24 ore (fexofenadină hcl 180 și pseudoefendrină hcl 240) la voluntari sănătoși, ceea ce este în concordanță cu observațiile din administrarea separată. Studiile de echilibru al masei umane au evidențiat o recuperare de aproximativ 80% și 11% din doza de clorhidrat de-fexofenadină în fecale și, respectiv, în urină. Deoarece biodisponibilitatea absolută a clorhidratului de fexofenadină nu a fost stabilită, nu se cunoaște dacă componenta fecală este în principal medicament neabsorbit sau rezultatul excreției biliare. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică terminal al pseudoefedrinei a fost de 7 ore după administrarea unei doze unice de ALLEGRA-D 24 de ore (fexofenadină hcl 180 și pseudoefendrină hcl 240) comprimate.s-a demonstrat că pseudoefedrina are un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 4-6 ore, care depinde de pH-ul urinei. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este scăzut la un pH urinar mai mic de 6 și poate fi crescut la un pH urinar mai mare de 8.

populații speciale

farmacocinetica la populații speciale (pentru insuficiență renală, hepatică și vârstă), obținută după o doză unică de 80 mg clorhidrat de fexofenadină, a fost comparată cu cele de la voluntari sănătoși într-un studiu separat cu un design similar.

efectul vârstei. La subiecții mai în vârstă (cu vârsta de 65 de ani), concentrațiile plasmatice maxime ale fexofenadinei au fost cu 99% mai mari decât cele observate la subiecții mai tineri (<65 de ani). Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al fexofenadinei a fost similar cu cel observat la subiecții mai tineri.

insuficiență renală. La subiecții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 41-80 mL/min) până la severă (clearance-ul creatininei 11-40 mL/min), concentrațiile plasmatice maxime ale fexofenadinei au fost cu 87% și, respectiv, cu 111% mai mari, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost cu 59% și, respectiv, cu 72% mai mare decât cel observat la voluntarii sănătoși. Concentrațiile plasmatice maxime la subiecții dializați (clearance-ul creatininei < 10 mL/min) au fost cu 82% mai mari, iar timpul de înjumătățire plasmatică a fost cu 31% mai mare decât cel observat la voluntarii sănătoși. Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica pseudoefedrinei la subiecții cu insuficiență renală. Cu toate acestea, cea mai mare parte a dozei orale de clorhidrat de pseudoefedrină (43 96%) este excretată nemodificată în urină. Prin urmare, este probabil ca o scădere a funcției renale să scadă semnificativ clearance-ul pseudoefedrinei, prelungind astfel timpul de înjumătățire și ducând la acumulare. (Vezi precauții și dozare și administrare.)

insuficiență hepatică. Farmacocinetica clorhidratului de fexofenadină la subiecții cu boală hepatică nu a fost substanțial diferită de cea observată la voluntarii sănătoși. Nu se cunoaște efectul asupra farmacocineticii pseudoefedrinei.

efectul genului. În mai multe studii clinice, nu s-au observat diferențe semnificative clinic legate de sex în farmacocinetica clorhidratului de fexofenadină.

farmacodinamică

Wheal și Flare. Studiile cu histamină cutanată umană și flare după doze unice și de două ori pe zi de 20 mg și 40 mg clorhidrat de fexofenadină au demonstrat că medicamentul prezintă un efect antihistaminic cu 1 oră, atinge efectul maxim la 2-3 ore și un efect este încă observat la 12 ore. Nu au existat dovezi de toleranță la aceste efecte după 28 de zile de administrare. Semnificația clinică a acestor observații nu este cunoscută.

efecte asupra QTc. La câini (30 mg/kg oral de două ori pe zi timp de 5 zile) și iepuri (10 mg/kg intravenos timp de 1 oră), clorhidratul de fexofenadină nu a prelungit QTc la concentrații plasmatice care au fost de cel puțin 7 și, respectiv, de 15 ori mai mari decât concentrațiile plasmatice terapeutice la om (pe baza unei doze de 180 mg clorhidrat de fexofenadină o dată pe zi atunci când a fost administrat ca ALLEGRA-D 24 de ore). Nu s-a observat niciun efect asupra curentului canalului de calciu, a curentului canalului k+ întârziat sau a duratei potențiale de acțiune la miocitele de cobai, a curentului Na+ la miocitele neonatale de șobolan sau asupra canalului redresor k+ întârziat clonat din inima umană la concentrații de până la 1 x 10-5 m de fexofenadină. Această concentrație a fost de cel puțin 8 ori mai mare decât concentrația plasmatică terapeutică la om (pe baza unei doze de clorhidrat de fexofenadină de 180 mg o dată pe zi).

nu s-a observat o creștere semnificativă statistic a intervalului QTc mediu comparativ cu placebo la 714 subiecți cu rinită alergică sezonieră cărora li s-au administrat capsule de clorhidrat de fexofenadină în doze de 60 mg până la 240 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni sau la 40 de voluntari sănătoși cărora li s-a administrat clorhidrat de fexofenadină sub formă de soluție orală în doze de până la 400 mg de două ori pe zi timp de 6 zile.

Un studiu de 1 an conceput pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea a 240 mg clorhidrat de fexofenadină (n=240) comparativ cu placebo (N=237) la voluntari sănătoși, nu a evidențiat o creștere semnificativă statistic a intervalului QTc mediu pentru grupul tratat cu clorhidrat de fexofenadină atunci când a fost evaluat înainte de tratament și după 1, 2, 3, 6, 9, și 12 luni de tratament.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

studii clinice

studiile clinice de eficacitate și siguranță nu au fost efectuate cu ALLEGRA-D 24 ore (fexofenadină hcl 180 și pseudoefendrină hcl 240) comprimate cu eliberare prelungită. Eficacitatea ALLEGRA-D 24 de ore (fexofenadină hcl 180 și pseudoefendrină hcl 240) pentru tratamentul rinitei alergice sezoniere se bazează pe o extrapolare a eficacității demonstrate a ALLEGRA 180 mg și a proprietăților decongestionante nazale ale clorhidratului de pseudoefedrină.

într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, cu durata de 2 săptămâni, la subiecți cu vârsta cuprinsă între 12 și 65 de ani cu rinită alergică sezonieră (n=863), clorhidratul de fexofenadină 180 mg o dată pe zi a redus semnificativ scorurile totale ale simptomelor (suma scorurilor individuale pentru strănut, rinoree, mâncărime la nivelul nasului/Palatului/gâtului, mâncărime/apoasă/ochi roșii) comparativ cu placebo. Deși numărul de subiecți din unele subgrupe a fost mic, nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește efectul clorhidratului de fexofenadină în rândul subgrupurilor de subiecți definite în funcție de sex, vârstă și rasă.