Figura 2. Distribuția compușilor metalici în interiorul unei singure celule, așa cum a fost studiată prin fluorescență cu raze X: (a) Cp2TiCl2 este abia găsit în interiorul celulei, (B) Cp2MoCl2 este bine preluat și parțial acumulat în nucleu și (c) K servește ca referință.

Ruthenium arenes sunt o altă clasă interesantă de organometalici cu activitate anticanceroasă dovedită.102 cel mai activ complex + 1 (Schema 11) a avut o activitate comparabilă cu carboplatina împotriva unei linii celulare de cancer ovarian uman.103.104 interacțiunea acestui compus cu diferite biomolecule a fost studiată și, din nou, ADN-ul a fost sugerat ca țintă principală.105.106 cu toate acestea, nu este clar în prezent ce evenimente care au urmat legării inițiale a medicamentului duc la moartea celulelor. Sadler și colegii au rezolvat structura co-cristalină a cu lizozima pentru a arunca mai multă lumină asupra posibilelor interacțiuni ale acestei clase de organometalice cu proteine.107 după cum se poate observa în schema 12, compusul organometalic ocupă un buzunar al proteinei, dar ambii ioni de clorură rămân coordonați cu Ru în condițiile cristalizării și un inel de imidazol dintr-o histidină se leagă de atomul Ru.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative („ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108.109 Tamoxifen, un așa-numit modulator selectiv al receptorilor de estrogen (SERM), este medicamentul de primă linie pentru pacienții cu cancer de sân dependent de hormoni. Funcționează prin legarea competitivă la receptorul de estrogen (ERa), reprimând astfel transcripția ADN mediată de estradiol în țesutul tumoral.110 deși tamoxifenul este un medicament foarte activ, acesta nu acționează asupra cancerelor independente de hormoni, care constituie aproximativ o treime din toți pacienții. În plus, expresia erei poate deveni reglementată în jos sub tratamentul cu tamoxifen, transformând medicamentul ineficient.

schema 13.

Ferrocifenul este un derivat de tamoxifen, în care unul dintre inelele fenil a fost înlocuit cu o grupare ferocenil (schema 13). Este la fel de activ ca tamoxifenul pe liniile celulare canceroase dependente de hormoni. În mod surprinzător, este activ și împotriva liniilor celulare canceroase independente de hormoni.109 alte fragmente organometalice în locul grupării ferocenil au fost, de asemenea, testate, dar s-a constatat că sunt inactive în testul ulterior.88,109,111 acest lucru sugerează două moduri diferite de acțiune pentru ferrocifen. În plus față de legarea asemănătoare tamoxifenului la receptorul ERa,care a fost arătat independent, 109 trebuie să existe o a doua cale care depinde în mod critic de metal. Într-un studiu elegant, activarea redox a fost propusă ca al doilea mod de acțiune.112 metabolitul activ hidroxiferrocifen este ușor oxidat producând un intermediar chinonă methide care este activat pentru atac nucleofil de nucleofili. Studii extinse de relație structură-activitate în corelație cu proprietățile electrochimice susțin această ipoteză. Este deosebit de demn de remarcat și foarte încurajator pentru chimistul organometalic că activitatea redox a metalocenului este cheia pentru o activitate biologică suplimentară care o depășește pe cea a unui analog pur organic. Această idee, care este legată de conceptul de „stres oxidativ” în legătură cu speciile reactive de oxigen (ROS), a fost de fapt sugerată anterior113 și câștigă o nouă popularitate recent.72

complexele Co2(CO)6(alchine) reprezintă o altă clasă de molecule cu proprietăți anti-proliferative în celulele canceroase. Derivații inhibitorilor bine cunoscuți ai enzimelor ciclooxigenazei (COX) au fost deosebit de activi.114-117 multe analgezice și antiinflamatoare sunt inhibitori ai COX. Această clasă este cunoscută în mod obișnuit ca medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). A fost evidențiată legătura dintre inflamație și cancer118 și au fost publicate inhibitori organici ireversibili COX-2.119 cel mai activ derivat metalic de astăzi este complexul dicobalt hexacarbonil al acetilsalicilatului (2-propin-1-il) (Co-ASS, 4; schema 13). care este derivat din acidul acetilsalicilic de droguri (aspirină XV).120 acest compus este un inhibitor puternic al COX. Efectul său anti-proliferativ este mai mare decât cel al cisplatinei, iar complexele Co au fost în general mai active decât derivații fără metale. Au fost evaluate și alte ținte celulare, iar absorbția celulară a Co a fost cuantificată prin spectroscopie de absorbție atomică (AAS).117.120 în ceea ce privește ferrocifenul, pare să fie implicat un mod de acțiune suplimentar, specific metalului. În acest context, dar aparent fără legătură, intermediarii reactivi derivați din Co2(CO)6 (alchine) au fost investigați computațional.121

în cele din urmă, încă o clasă de carbonili metalici cu proprietăți anti-neoplazice a fost descoperită recent de Schmalz și colegii săi.122 au testat derivații de carbonil de fier ai nucleozidelor, cum ar fi 5 (Schema 13). Pentru această serie de compuși, apare o relație clară structură–activitate.123 cei mai activi derivați au valori IC90 în intervalul scăzut de valori de la xqqm față de liniile celulare BJAB. În plus, derivații selectați din această clasă de compuși au prezentat o bună activitate in vitro împotriva celulelor leucemice de la pacienții cu rezistență dobândită împotriva medicamentelor anticanceroase comune. Mecanismul morții celulare a fost, de asemenea, investigat. Deși celulele BJAB au fost în cele din urmă apoptotice, apoptoza nu părea să fie inițiată de cascadele de semnalizare regulate.122.123 investigații suplimentare sunt în desfășurare,124 și este cu siguranță interesant de observat că compușii organometalici pot invoca un nou mecanism de acțiune.