os doentes que apresentam trombose venosa profunda (TVP) na ausência de quaisquer factores de risco identificáveis apresentam um TVP não provocado ou idiopático. Os acontecimentos recorrentes são muito mais frequentes nestes doentes (10% versus ≤ 3% ao fim de 1 ano) comparativamente com doentes com TVP provocada por um factor de risco reversível, e estes acontecimentos representam um grande problema de saúde.Três meses de anticoagulação é suficiente para diminuir o risco de trombose recorrente relacionada com a TVP inicial. No entanto, uma vez que a terapia é descontinuada, o risco de recorrência aumenta dramaticamente. Tem sido sugerido que 30% a 50% dos pacientes experimentam recorrência aos 10 anos.2,3 factores associados a uma maior probabilidade de recorrência são o sexo masculino, Dímero D, resolução incompleta da TVP, Índice de massa corporal ≥30 e síndrome pós-trombótica.4 Na verdade, uma série de ferramentas foram desenvolvidas para determinar o risco de recorrência após DVT.no actual paradigma de gestão, os doentes com TVP não provocada são avaliados para a anticoagulação a longo prazo após o tratamento inicial com 3 a 6 meses de anticoagulação. Os riscos de hemorragias major durante o tratamento prolongado são periodicamente ponderados em relação aos benefícios da continuação da anticoagulação em doentes de alto risco. Os dados que sustentam esta abordagem provêm de 4 estudos que demonstram uma diminuição de 90% no tromboembolismo venoso recorrente (TEV) com a terapêutica de antagonistas da vitamina K (VKA) em doses convencionais alargadas.5 hemorragia grave ocorre em 20 por 1000 doentes, e até agora não existe nenhuma ferramenta de previsão validada para prever a relação risco–benefício da terapêutica prolongada.Os factores associados a um risco aumentado de hemorragia incluem idade avançada >75 anos, história de hemorragia gastrointestinal, acidente vascular cerebral não cardioembólico, doença renal ou hepática, utilização concomitante de antiplaquetários e mau controlo da anticoagulação.No interesse da diminuição do risco hemorrágico, ao mesmo tempo que confere protecção contra tromboembolismo venoso recorrente, foram adoptadas várias abordagens para reduzir o risco hemorrágico.: anticoagulação subterapêutica com VKA, novos agentes anticoagulantes orais e aspirina.2 ensaios aleatorizados doentes após completar completamente a anticoagulação VKA (3–6 meses) para placebo ou terapêutica sub-terapêutica VKA (rácio normalizado internacional alvo de 1, 5-1, 9). Os doentes tratados com anticoagulação sub-terapêutica indefinida apresentaram uma redução de 62% a 64% do risco relativo de DTV recorrente.7, 8 Embora o VKA de baixa intensidade tenha sido mais eficaz do que o placebo, foi menos eficaz do que o VKA de dose completa. A utilização de uma razão internacional normalizada mais baixa não diminuiu o número de acontecimentos hemorrágicos clinicamente importantes, atenuando o entusiasmo geral por esta abordagem.Os novos anticoagulantes orais (NOACs) que não requerem monitorização nem ajuste posológico surgiram como uma alternativa conveniente para a prevenção a longo prazo de DTV recorrente. Até à data, 3 ensaios avaliaram o NOACs contra o placebo por mais 12 meses de tratamento para além da anticoagulação inicial 9–11 (tabela). Numa meta-análise conjunta dos dados, o NOAC diminuiu o risco de morte recorrente relacionada com DTV em 84%, com um número necessário para tratar 17 em comparação com o placebo.12 no Entanto, o sangramento permaneceu uma fonte significativa de morbidade com um maior risco de grandes ou de hemorragia clinicamente relevante (de 4,6% em relação a 2.0%; odds ratio, 2.69; 95% de intervalo de confiança, 1.25–5.77) no NOAC grupo e um número necessário para causar danos 39.12 Um estudo avaliou a dabigatrana em comparação com a varfarina para o tratamento prolongado de TEV. Neste ensaio, os doentes foram aleatorizados para dabigatrano 150 mg duas vezes por dia ou varfarina (com um rácio normalizado internacional objectivo de 2, 0–3, 0) durante 12 meses após a conclusão da anticoagulação aguda. O ponto final primário da TVP sintomática, embolia pulmonar fatal e mortalidade por todas as causas foi semelhante entre os 2 grupos. Menor risco de sangramento importante (de 5,6% contra 10,2%, P<0.001) foi compensado pelo aumento da incidência de síndrome coronariana aguda no grupo de dabigatrana (de 0,9% em relação a 0,2%, P=0,02).9 a despesa e a falta de quaisquer agentes de reversão normalmente disponíveis representam desvantagens para a utilização de NOACs.

apesar da disponibilidade universal, custo barato e perfil de segurança do medicamento bem estabelecido, o uso de aspirina anteriormente não foi extensivamente estudado fora da população de cirurgia ortopédica para o tratamento ou prevenção de TEV. Praticamente, a aspirina pode representar uma terapêutica intermédia conveniente entre ausência de tratamento e anticoagulação indefinida, equilibrando o risco de hemorragia com o benefício de prevenir trombose recorrente numa população de risco moderado. Dois ensaios foram recentemente concluídos para abordar esta questão: o estudo warfarina e aspirina (WARFASA) 13 e a aspirina para prevenir tromboembolismo venoso recorrente (ASPIRE).Em ambos os ensaios, a aspirina foi comparada com o placebo após conclusão de um mínimo de 6 semanas de anticoagulação em doentes com TEV não provocado. Os doentes foram tratados com 100 mg de aspirina ou placebo durante 2 a 4 anos. Em ambos os ensaios foi demonstrada uma diminuição na DTV recorrente com um baixo risco de hemorragia major. No entanto, nenhum dos estudos foi alimentado para detectar efeitos moderados do tratamento entre os diferentes subgrupos de doentes.

A Aspirina para a prevenção de recorrentes de tromboembolismo venoso estudo (INSPIRE)15 foi projetado para delinear com mais precisão os efeitos do tratamento da WARFASA e ASPIRE ensaios pré-especificadas subgrupos, combinando os resultados de cada paciente antes de desvendamento dos 2 braços. O estudo foi inicialmente direcionado para detectar com 80% de confiança, uma redução de 30% na TEV recorrente, embora, como resultado de uma lenta inscrição foi finalmente posta para detectar uma redução de 35% recorrência de TEV. VTE ocorreu em 18.4% dos pacientes com placebo e 13,1% dos pacientes alocados para a aspirina (hazard ratio, de 0,68; 95% de intervalo de confiança, de 0,51–de 0,90; P=0,008), correspondente a um número necessário para tratar de 42 para evitar a 1 TEV sintomático ocorrência. Os dados adicionais obtidos com esta análise foram mais valiosos na identificação das populações mais susceptíveis de beneficiar (homens e indivíduos com idade ≥65 anos) e na avaliação do efeito do tratamento ao longo do tempo. A redução absoluta dos acontecimentos recorrentes foi significativamente maior no primeiro ano, quando o risco de recorrência foi mais elevado.é surpreendente, dado que se sabe que as plaquetas são centrais à trombose, que a terapêutica antiagregante plaquetária não tenha sido considerada mais cedo para ser comparada num ensaio rigoroso aleatorizado, de controlo para prevenção da TVP. No entanto, em geral, não existiam dados experimentais que apoiassem directamente o papel das plaquetas na TVP. Um relatório inicial com um modelo experimental de roedores sugere que as plaquetas contribuíram diretamente para a trombose venosa aguda,16, mas a maioria das pesquisas experimentais de trombose venosa ao longo das últimas 2 décadas tem focado no papel do leucócito e da parede venosa.17,18 isto é devido ao dogma clássico de que a formação rica em fibrina de coágulos vermelhos em trombose venosa é principalmente impulsionada pela via de coagulação, enquanto a trombose arterial é pensado para ser mais induzida por plaquetas. No entanto, dados experimentais recentes usando modelos murine sugerem que a plaquetas é um componente crítico da TVP inicial. Em primeiro lugar, a montagem e a colocalização da cascata de coagulação ocorre na superfície plaquetária em justaposição ao endotélio.Em segundo lugar, a libertação do factor von Willebrand fornece uma ponte entre as plaquetas e o endotélio. Os estudos que utilizaram ratinhos com eliminação do Factor Von Willebrand confirmaram a diminuição da dimensão do trombo que não foi revertida com o factor VIII exógeno, num modelo de trombose venosa limitada pelo fluxo.20 extrapolação de dados para os seres humanos é um pouco limitada com qualquer modelo animal de Sistema de doença humana, incluindo modelos de DVT parcial ou total de estase.21 particularmente relevante para o actual estudo INSPIRE é o facto de não existirem modelos animais (ainda) de DVT recorrente.

a fisiopatologia da TVP recorrente não provocada pode ser diferente da TVP primária. Como? É provável que a parede da veia esteja danificada com o insulto trombo inicial, mesmo naqueles que lêem completamente a TVP. Embora os exemplos histopatológicos directos dos tecidos sejam raros, as alterações na parede da veia pós-DVT são exemplificadas fisiologicamente pelo refluxo da válvula e paredes das veias espessadas e não conformes, que, em conjunto, culminam na síndrome pós-trombótica. Assim, o endotélio que é regenerado após a eliminação do trombo pode ter maior probabilidade de trombose. Curiosamente, então, os dados clínicos atuais sugerem que as plaquetas podem ser mais centrais na TVP recorrente do que na TVP primária.como tomar esta informação e fazer as recomendações actuais? Nós sugerimos que para pacientes que têm TEV não provocado (idiopático) e estão em alto risco de recorrência e que normalmente precisam de anticoagulação de longo prazo ou de vida longa, eles permanecem em VKA oral ou 1 dos NOACs e não sofrem o tratamento com aspirina (figura). Por outro lado, para pacientes com TEV não provocado e risco moderado de recorrência, o uso de 1 aspirina por dia em vez de nada seria indicado. Para os doentes com DTV não provocada e baixo risco de recorrência, não está indicada qualquer outra terapêutica. Para doentes com TEV provocada, está indicado um total de 3 meses de anticoagulação. Muitas questões permanecem e não são respondidas a partir dos dados atuais, incluindo o seguinte:

1 Episódio de trombose venosa. O ácido acetilsalicílico indica aspirina e TEV, tromboembolismo venoso.

1. Existe uma duração óptima da terapêutica com aspirina em doentes com DTV não provocada e um risco moderado de recorrência?a aspirina deve ser utilizada nos doentes com DTV não provocada e com baixo risco de recorrência?

2. Para pacientes com provocado TEV, que normalmente não teria necessidade de longo prazo de anticoagulação (um paciente com um primeiro episódio de TEV e uma causa que tem revertido como TEV associado com a cirurgia ou com o uso de contraceptivos orais), é tomar 1 aspirina por dia, no final de um curso completo de anticoagulação benéfico?outros medicamentos, tais como estatinas, sinergem com a aspirina para reduzir a incidência de TEV recorrente?as antiplaquetinas mais potentes serão mais ou menos eficazes do que a aspirina?como os doentes com cancro representavam apenas uma pequena proporção de doentes e os doentes com doença arterial coronária foram excluídos, quais são as recomendações nestes grupos de doentes?por fim, os dados actuais sobre apenas um pouco de > 1200 doentes aguentam a utilização clínica diária?

Como é o caso de todos os bons estudos, mais perguntas continuam a ser respondidas e são as sementes para futuros estudos.

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