Demografia e história familiar

um total de 130 doentes com síndrome de Leigh foram incluídos no estudo, entre os quais 11 pares irmãos. Havia uma ligeira preponderância masculina (78 homens; 52 mulheres). A maioria dos pacientes eram europeus (73,1%), seguidos pelos norte-africanos (9,2%), turcos (3,8%), curdos (2,3%) e outros grupos étnicos (11,6%).a consanguinidade Parental esteve presente em 31 doentes de 24 famílias. Estes eram europeus (n = 7), norte-africanos (n = 7), turcos (n = 4), curdos (n = 2), paquistaneses (n = 2), libaneses (n = 1) e iraquianos (n = 1). A presença de distúrbios mitocondriais que não cumpriram os critérios da síndrome de Leigh foi relatada em irmãos A Três de nossos pacientes com síndrome de Leigh. Dois deles, um com encefalopatia neonatal e outro com cardiomiopatia infantil, morreram cedo e a autópsia não foi realizada. O terceiro refere-se a um irmão com características clínicas e curso semelhante ao seu irmão com síndrome de Leigh, mas sem os resultados de neuroimagem descritos em nosso critério de inclusão (ii).foram notificados resultados neurológicos anormais em três mães para crianças com síndrome de Leigh, que apresentavam as mesmas mutações que os seus filhos-duas com deficiência de PDHc e uma com mutação patogénica no MT-ATP6. Uma destas mães sofria de polineuropatia e ataxia, uma mãe tinha tremores intencionais, hiperreflexia das extremidades inferiores, pes cavus e dificuldade em andar sobre os calcanhares, e a terceira mãe tinha tremores intencionais e em repouso.

história Perinatal

19 doentes (14, 6%) nasceram prematuramente. A maior parte das gravidezes foram sem acontecimentos (77, 7%); as causas mais comuns de gravidez complicada foram pré-eclampsia e oligoidrâmnios. Os doentes (10, 0%) nasceram pequenos para a idade gestacional, enquanto dois doentes apresentaram restrição do crescimento intra-uterino. A microcefalia foi evidente no nascimento em seis doentes (4, 6%). A mediana da pontuação Apgar em 1, 5 e 10 minutos foi 9-9-10 (Q25: 7-9-9; Q75: 9-10-10). Nove pacientes (6,9%) tiveram dificuldades respiratórias no nascimento, dos quais oito necessitaram das seguintes intervenções: intubação/ventilação (n = 4), oxigênio por máscara (n = 2) e CPAP nasal (n = 2). 30 doentes (23, 1%) tiveram sinais patológicos à nascença, os quais, para além das dificuldades respiratórias, eram hipotonia/floppiness( n = 7); complicações cardíacas (n = 5); acidose láctica (n = 4); dificuldades de alimentação/Sucção (n = 3); dysmaturity (n = 2); hipoglicemia (n = 2); hiperbilirrubinemia (n = 2); hyperammonaemia (n = 2); ataques epilépticos (n = 1); hipertonia (n = 1); contraturas (n = 1), dismorfismo características (n = 1) e o aumento plasmático de lactato com hiponatremia (n = 1).

início da doença e idade nos testes de diagnóstico

a idade média de início da doença foi de 7 meses, com 80, 8% apresentando-se aos 2 anos de idade (Figura 1). Não se observou diferença entre gêneros em relação à idade de início (p = 0, 775). O aparecimento Perinatal da doença foi notificado em 17 doentes (13.1%), enquanto três doentes foram notificados como tendo início intra-uterino. Um destes doentes teve cardiomegalia e aumento dos ventrículos e quistos germinolíticos em ecografia pré-natal, bem como hipotonia e acidose láctica à nascença; a etiologia genética neste doente ainda é desconhecida. O segundo doente com início intra-uterino notificado apresentou contracções à nascença, teve uma pontuação Apgar de 2-5-8 e complicações respiratórias que necessitaram de intubação. Descobriu-se que este doente tem mutações SUCLA2. O terceiro doente tinha síndrome de Leigh associada ao MT-ND3 e uma história perinatal desconhecida.

Mediana de idade de manifestação da doença.

Os pacientes com as mais recentes idade de início -acima do percentil 90 da idade de início de distribuição de todos os pacientes incluídos foram 13 pacientes com idade de início acima de 4,9 anos. As suas apresentações clínicas e a evolução da doença estão resumidas na Tabela 1.

Os pacientes foram submetidos a testes de diagnóstico para suspeita de doença mitocondrial em uma idade mediana de 2,3 anos (intervalo interquartil Q25-Q75: 0.8-de 6,3 anos). O tempo mediano decorrido desde o início da doença até aos testes de diagnóstico foi de 0, 9 anos (intervalo interquartil Q25-Q75: 0, 2-3, 1 anos).características clínicas no início da síndrome de Leigh apresentaram inicialmente resultados motores anormais na grande maioria dos doentes (82, 8%). Outras características comuns foram achados oculares anormais (25,0%), dificuldades de alimentação/sucção (14,1%), crises epilépticas (13,3%) e incapacidade de prosperar (10,2%). As características clínicas no início em relação à idade no início são descritas na Figura 2.

descrição das características clínicas no início.

características clínicas ao longo do curso da doença

uma visão geral das características clínicas dos doentes é apresentada na Tabela 2. As características clínicas mais comuns foram resultados motores anormais (99, 2%), seguidos de resultados oculares anormais (60, 8%) (Tabela 2). Mais de metade dos doentes apresentaram pelo menos três sistemas de órgãos afectados no decurso da doença. Os três sistemas mais frequentemente envolvidos foram o sistema motor, visual e gastrointestinal (Tabela 2).

Anormal do motor resultados

Hipotonia foi o mais comum de motor de encontrar (74.6%), seguido de anormal tendon (47.7%) e distonia (44.6%) (Tabela 3). As características motoras mais comuns foram a hipotonia observada em 59, 2%, reflexos anormais dos tendões (14, 6%) e ataxia (12, 3%) (ficheiro adicional 2: Tabela S2). A relação entre os achados motores no início e na idade no início da síndrome de Leigh é mostrada na Figura 3. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).

Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.

Anormal achados oculares

Anormal achados oculares estavam presentes em 79 pacientes (60.8%), os mais prevalentes, sendo nistagmo (23.8%), seguido por estrabismo (19.2%), deficiência visual (16.2%), atrofia óptica (14.6%), ptose (13.1%) e oftalmoplegia (12.3%).

as crises Epilépticas

de Epilepsia e convulsões foram relatados em 51 pacientes (39.2%) e foram classificados de acordo com a ILAE da seguinte forma: crises generalizadas (22.3%), convulsões focais (14.6%) e espasmos epilépticos (6.1%). No subgrupo de doentes com crises generalizadas, foram notificadas crises mioclónicas em oito doentes e ausência de epilepsia em três doentes. Foi notificada resistência ao tratamento antiepiléptico em 16 doentes.

a disfunção Respiratória

a disfunção Respiratória esteve presente em 37.7% com hiperventilação e/ou o padrão de respiração anormal, sendo o mais prevalente tipo (20.0%), seguido de apnéia (16.1%), obstrutiva ou restritiva, doenças respiratórias (13,8%) e hipoventilação central (10.0%).em 23 doentes (17.7%), com mais de metade com cardiomiopatia hipertrófica (9, 2%). Foram notificados defeitos de arritmia / condução em cinco doentes e foi notificada cardiomiopatia dilatada em dois doentes.

Outras características clínicas

59 pacientes manifestada com dificuldades de amamentação (45.4%) suficiente para exigir o tubo de alimentação (20,0%) e/ou gastrostomia (33.0%). Foi detectado atraso Mental em 48 doentes (36, 9%). A gravidade do atraso mental foi classificada como ligeira em 11 doentes, moderada em 17, grave em 15, profunda em três e não especificada em dois doentes. A deficiência auditiva foi identificada em 25 pacientes e foi sensorineural em 22, condutora em dois e misturada em um paciente. A disfunção hepática esteve presente em 16 doentes (12, 3%), com transaminases hepáticas elevadas em 12; anomalias estruturais definidas por ecografia ou biópsia, incluindo esteatose hepática e/ou fibrose em quatro; insuficiência hepática grave em dois doentes e hepatomegalia em dois. A microcefalia esteve presente em 15 doentes (11, 5%).outros resultados notificados por ordem decrescente de frequência foram:: disfunção gastrintestinal, incluindo constipação, diarréia, disfagia, vômitos, gastrite, megacolon, paralisia intestinal (11.5%); disartria (11.5%); hiperidrose/suor excessivo (9.2%); motor de atraso (9.2%); neuropatia periférica (6.9%); escoliose (6.9%); atraso de linguagem (6.1%); disfunção renal (5.4%); distúrbios do sono (2.3%); hipotermia/hipertermia (2.3%); transtornos psicóticos (1.5%) e disfunção hematológica em dois pacientes, um dos quais tinha b-talassemia menor e outro desenvolvido anemia e trombocitopenia mais tarde no curso da doença.os principais resultados bioquímicos, histológicos e genéticos estão resumidos na Tabela 4. 25% dos doentes com valores de lactato disponíveis apresentavam um lactato máximo no sangue e/ou líquido cefalorraquidiano (LCR) inferior ou igual a 2, 4 mmol/l, os quais foram considerados normais. Dos doentes com níveis normais de lactato ao longo do curso da doença, 10 doentes apresentaram doença geneticamente verificada (Tabela 4). Lactato elevado no LCR (>2.4 mmol/l) foi associado com o início precoce da síndrome de Leigh antes dos 6 meses de idade (p = 0,013), presença de hipotonia (p = 0,002), exacerbações agudas e/ou recorrência (p = 0,014), lesões do tronco cerebral em neuroimagem (p = 0,002) e a ausência de distonia (p = 0,011). Não se observaram correlações entre os níveis de lactato no líquido cefalorraquidiano e antecedentes de convulsões, resultados clínicos anormais para além da hipotonia, resultados específicos do neuroimagamento ou resultados de sobrevivência.

Anormal cadeia respiratória a atividade da enzima foi encontrada em 70% dos pacientes examinados, com o mais prevalente ser complexo e eu deficiência. Em 24 de 57 doentes com resultados histológicos anormais no músculo, foi detectado pelo menos um dos seguintes casos:: deficiência em citocromo c oxidase, deficiência em Succinato desidrogenase, fibras vermelhas esfarrapadas e sinais de proliferação mitocondrial anormal. A etiologia genética foi confirmada em 77 doentes (59, 2%) dos quais as mutações de ADN nuclear eram muito mais comuns do que as mutações de ADN mitocondrial (37, 7% e 21, 5%, respectivamente) (Tabela 4).

exacerbações agudas

a população do estudo foi seguida durante um tempo médio de 9, 6 anos desde o início da doença. No total, 56, 9% dos doentes experimentaram pelo menos uma exacerbação aguda que requereu hospitalização durante o curso da doença, 43.8% no ano anterior. Destes, um quarto teve pelo menos três exacerbações no ano anterior. Foram necessários cuidados intensivos em 39, 2% dos pacientes hospitalizados. A principal causa de exacerbação aguda foi de infecção (60.8%); outras causas incluído complicações respiratórias (13.5%), acidente vascular cerebral episódios (4.0%) e a má nutrição ou a desidratação (4.0%).

Estado de Sobrevivência

53 doentes estavam vivos no momento da análise dos dados (40, 8%), 51 estavam mortos (39, 2%) e 26 (20, 0%) perderam-se no seguimento. A idade mediana no momento da morte foi de 2, 4 anos (intervalo: 1 mês – 21 anos). O tempo mediano decorrido desde o início da doença até à morte foi de 1, 8 anos. As principais causas de morte foram complicações respiratórias (51, 0%), progressão da síndrome de Leigh (17, 6%) ou infecção (17, 6%). A análise de sobrevivência para a população em estudo é mostrada na Figura 4.

de Kaplan-Meier curva de sobrevivência.

os Fatores associados com exacerbações agudas e/ou recidivas

Os seguintes fatores foram analisados por meio de uma análise univariada: sexo, idade de manifestação abaixo versus acima de 6 meses, sinais patológicos no nascimento, no complexo IV deficiência, geneticamente doença verificado, mutações no DNA mitocondrial, nuclear mutações, presença de defeitos genéticos específicos (i.e. SUCLA2; SLC19A3; SURF1; MT-ATP6; mitocondrial NADH desidrogenase subunidades de 1 a 6), patologia muscular, disfunção do tronco cerebral em neuroimagem, gânglios basais disfunção sozinho em neuroimagem e a presença de qualquer uma das seguintes características clínicas – distonia, ataxia, epilepsia e convulsões, disfunção cardíaca, insuficiência de crescimento, disfunção hepática. Destes, a presença de sinais patológicos à nascença e uma história de crises epilépticas mostraram uma associação significativa com uma maior ocorrência de exacerbações agudas e/ou recidivas. A presença de disfunção basal dos gânglios isoladamente no neuroimaging foi significativamente associada a uma menor ocorrência de exacerbações agudas e/ou recidivas.

em seguida, testamos estes fatores usando análise de regressão logística múltipla. Confirmou-se que a presença de sinais patológicos no nascimento e uma história de crises epilépticas são os dois fatores significativamente associados com maior ocorrência de exacerbações agudas e/ou recorrência (p = 0.0081 e p = 0.0005, respectivamente).os mesmos factores foram analisados quanto à sua associação com a sobrevivência do doente, juntamente com a ocorrência de exacerbações/recidivas agudas e a necessidade de cuidados intensivos. A análise univariada mostrou que os seguintes estavam associados a uma sobrevivência mais pobre: idade de início inferior ou igual a 6 meses, história de crises epilépticas, incapacidade de prosperar, hospitalização na unidade de cuidados intensivos, doença geneticamente verificada, mutações SLC19A3, mt.8993 T > g mutação, mutações SURF1 e lesões cerebrais no neuroimaging. A análise multivariada confirmou que a idade de início antes dos 6 meses, a incapacidade de prosperar, as lesões cerebrais no neuroimaging e a necessidade de cuidados intensivos são indicadores de menor sobrevivência (figuras 5, 6, 7 e 8, arquivo adicional 3: Figura S1).

de Kaplan-Meier curva de sobrevivência para o aparecimento da doença antes versus depois de 6 meses de idade.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.