miopatia/rabdomiólise

sinvastatina, tal como outros inibidores da HMG-CoA redutase, causa ocasionalmente miopatia manifestada como dor, sensibilidade ou fraqueza muscular com creatina cinase (CK) acima de dez vezes o limite superior normal (LSN). A miopatia, por vezes, assume a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria, tendo ocorrido casos fatais muito raros. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de actividade inibidora da HMG-CoA redutase no plasma (I.E., níveis plasmáticos elevados de sinvastatina e ácido da sinvastatina), que podem dever-se, em parte, a fármacos interactivos que interferem com o metabolismo e/ou vias de transporte da sinvastatina (ver secção 4.5).tal como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia/rabdomiólise está relacionado com a dose. Em um ensaio clínico de banco de dados em que 41,413 os pacientes foram tratados com sinvastatina, 24,747 (aproximadamente 60%), dos quais foram inscritos em estudos com uma mediana de acompanhamento de, pelo menos, 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03%, 0,08% e de 0,61% a 20, 40 e 80 mg/dia, respectivamente. Nestes ensaios, os doentes foram cuidadosamente monitorizados e alguns medicamentos com interacção foram excluídos.

Em um estudo clínico em pacientes com história de infarto do miocárdio foram tratados com sinvastatina 80 mg/dia (média de seguimento de 6,7 anos), a incidência de miopatia foi de, aproximadamente, 1,0% em comparação com 0,02 % para os pacientes em 20 mg/dia. Aproximadamente metade destes casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0, 1 % (ver secções 4.8 e 5. 1).

o risco de miopatia é maior em doentes com 80 mg de sinvastatina comparativamente com outras terapêuticas baseadas em estatinas com eficácia similar na redução do C-LDL. Assim, a dose de 80 mg de sinvastatina só deve ser utilizada em doentes com hipercolesterolemia grave e com elevado risco de complicações cardiovasculares que não atingiram os seus objectivos de tratamento com doses mais baixas e quando se espera que os benefícios superem os potenciais riscos. Em doentes a tomar sinvastatina 80 mg para os quais a interação agente é necessário, diminuir a dose de sinvastatina ou uma estatina alternativa baseada no regime, com menor potencial para interacções fármaco-fármaco deve ser usado (veja abaixo as Medidas para reduzir o risco de miopatia causado por medicamentos, interações e seções 4.2, 4.3 e 4.5).

num ensaio clínico no qual os doentes com elevado risco de doença cardiovascular foram tratados com 40 mg / dia de sinvastatina (seguimento médio de 3, 9 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0, 05% para doentes não chineses (n = 7367) comparativamente com 0.24 % para doentes chineses (n = 5468). Embora a única população asiática avaliada neste ensaio clínico seja a Chinesa, deve ter-se precaução ao prescrever sinvastatina a doentes asiáticos e deve ser utilizada a dose mais baixa necessária.a função Reduzida das proteínas de transporte hepáticas pode aumentar a exposição sistémica do ácido da sinvastatina e aumentar o risco de miopatia e rabdomiólise. A função reduzida pode ocorrer como resultado da inibição pela interacção de medicamentos (por exemplo ciclosporina) ou em doentes portadores do SLCO1B1 C.521t>c genótipo. os doentes portadores do alelo do gene SLCO1B1 (C. 521T>C) que codifica para uma proteína OATP1B1 menos activa apresentam uma exposição sistémica aumentada do ácido da sinvastatina e um risco aumentado de miopatia. O risco de miopatia relacionada com doses elevadas (80 mg) com sinvastatina é de cerca de 1% em geral, sem testes genéticos. Com base nos resultados do ensaio de pesquisa, os portadores de alelos homozigotos C (também chamados CC) tratados com 80 mg apresentam um risco de miopatia de 15% em um ano, enquanto que o risco em portadores de alelos heterozigotos C (CT) é de 1,5%. O risco correspondente é de 0, 3% nos doentes com o genótipo mais comum (TT) (ver secção 5.2). Quando disponível, a determinação do genótipo para a presença do alelo C deve ser considerada como parte da avaliação benefício-risco antes de se prescrever 80 mg de sinvastatina a doentes individuais e devem ser evitadas doses elevadas nos doentes que apresentem o genótipo CC. No entanto, a ausência deste gene após a genotipagem não exclui que a miopatia ainda possa ocorrer.

creatina cinase a medição

creatina cinase (CK) não deve ser medida após exercício extenuante ou na presença de qualquer causa alternativa plausível de aumento de CK, uma vez que isso torna difícil a interpretação do valor. Se os níveis basais de CK forem significativamente elevados (> 5 x LSN), os níveis devem ser re-medidos 5 a 7 dias depois para confirmar os resultados.todos os doentes que iniciem o tratamento com sinvastatina, ou cuja dose de sinvastatina está a ser aumentada, devem ser avisados do risco de miopatia e aconselhados a notificar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares inexplicáveis.deve ter-se precaução em doentes com factores predisponentes para rabdomiólise. Para estabelecer um valor de referência inicial, deve medir-se um nível de CK antes de iniciar o tratamento nas seguintes situações::

• Idosos (idade ≥65 anos)

• gênero Feminino

• insuficiência Renal

• Descontrolada, hipotireoidismo

• Pessoal ou história familiar de distúrbios musculares hereditários

• história prévia de toxicidade muscular com uma estatina ou fibrate

• abuso de Álcool.nestas situações, o risco de tratamento deve ser considerado em relação ao possível benefício, sendo recomendada a monitorização clínica. Se um doente já teve anteriormente uma perturbação muscular com fibrato ou estatina, o tratamento com um membro diferente da classe só deve ser iniciado com precaução. Se os níveis basais de CK forem significativamente elevados (> 5 x LSN), o tratamento não deve ser iniciado.se ocorrerem dores musculares, fraqueza ou cãibras enquanto um doente está a receber tratamento com uma estatina, os seus níveis de CK devem ser medidos. Se, na ausência de exercício físico intenso, estes níveis forem significativamente elevados (> 5 x LSN), o tratamento deve ser interrompido. Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, mesmo que os níveis de CK sejam< 5 x LSN, pode considerar-se a interrupção do tratamento. Se houver suspeita de miopatia por qualquer outra razão, o tratamento deve ser interrompido.foram notificados muito raros casos de miopatia necrosante mediada pelo sistema imunitário (IMNM) durante ou após o tratamento com algumas estatinas. A IMNM é clinicamente caracterizada por fraqueza muscular proximal persistente e elevação da creatina quinase sérica, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina.se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK voltarem ao normal, pode considerar-se a reintrodução da estatina ou a introdução de uma estatina alternativa na dose mais baixa e com monitorização cuidadosa.foi observada uma taxa mais elevada de miopatia em doentes titulados para a dose de 80 mg (ver secção 5.1). São recomendadas medições periódicas de CK, pois podem ser úteis para identificar casos subclínicos de miopatia. No entanto, não há qualquer garantia de que essa monitorização irá impedir a miopatia. a terapêutica com sinvastatina deve ser temporariamente interrompida alguns dias antes de uma grande cirurgia electiva e quando qualquer condição médica ou cirúrgica grave se sobrepuser.medidas para reduzir o risco de miopatia causada por interacções medicamentosas (ver também Secção 4.5)

O risco de miopatia e rabdomiólise está significativamente aumentado pela utilização concomitante de sinvastatina com potentes inibidores da CYP3A4 (tais como itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, HIV, os inibidores da protease , boceprevir, o telaprevir, nefazodona, medicamentos que contenham cobicistat), bem como gemfibrozil, ciclosporina e danazol. A utilização destes medicamentos está contra-indicada (ver secção 4.3).

O risco de miopatia e rabdomiólise está também aumentado pelo uso concomitante ou pelo uso concomitante de amiodarona, amlodipina, verapamil ou diltiazem, com certas doses de sinvastatina (ver secções 4.2 e 4.5). O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico com estatinas (ver secção 4.5). Para doentes com HoFH, este risco pode ser aumentado pelo uso concomitante de lomitapide com sinvastatina.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5). se o tratamento com inibidores potentes do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC aproximadamente 5 vezes ou mais) for inevitável, a terapêutica com sinvastatina deve ser suspensa (e considerada a utilização de uma estatina alternativa) durante o tratamento. Além disso, deve ter-se precaução ao combinar sinvastatina com outros inibidores do CYP3A4 menos potentes: fluconazol, verapamilo, diltiazem (ver secções 4.2 e 4. 5). A ingestão concomitante de sumo de toranja e sinvastatina deve ser evitada.

a utilização de sinvastatina com gemfibrozil está contra-indicada (ver secção 4.3). Devido ao risco aumentado de miopatia e rabdomiólise, a dose de sinvastatina não deve exceder 10 mg por dia em doentes a tomar sinvastatina com outros fibratos, excepto fenofibrato. (Ver secções 4.2 e 4. 5.) Recomenda-se precaução ao prescrever fenofibrato com sinvastatina, uma vez que qualquer um dos agentes pode causar miopatia quando administrado isoladamente.

a sinvastatina não pode ser co-administrada com formulações sistémicas de ácido fusídico ou no prazo de 7 dias após a interrupção do tratamento com ácido fusídico. Nos doentes em que a utilização de ácido fusídico Sistémico é considerada essencial, o tratamento com estatina deve ser interrompido durante todo o tratamento com ácido fusídico. Foram notificados casos de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais) em doentes tratados com ácido fusídico e estatinas em associação (ver secção 4.5). O doente deve ser aconselhado a procurar aconselhamento médico imediatamente se apresentar quaisquer sintomas de fraqueza, dor ou sensibilidade musculares.a terapêutica com estatina pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico. em circunstâncias excepcionais, em que é necessário ácido fusídico Sistémico prolongado, por exemplo, para o tratamento de infecções graves, a necessidade de co-administração de sinvastatina e ácido fusídico só deve ser considerada caso a caso e sob estreita supervisão médica.

a utilização combinada de sinvastatina em doses superiores a 20 mg por dia com amiodarona amlodipina, verapamilo ou diltiazem deve ser evitada. Em pacientes com vamos nos, a utilização combinada de sinvastatina em doses superiores a 40 mg diários, com lomitapide deve ser evitada (ver secções 4.2, 4.3 e 4.5).os doentes a tomar outros medicamentos rotulados como tendo um efeito inibitório moderado no CYP3A4 concomitantemente com sinvastatina, particularmente doses mais elevadas de sinvastatina, podem ter um risco aumentado de miopatia. Quando se administra concomitantemente sinvastatina com um inibidor moderado do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC aproximadamente 2-5 vezes), pode ser necessário um ajuste da dose de sinvastatina. Para certos inibidores moderados da CYP3A4, p.ex. diltiazem, recomenda-se uma dose máxima de 20 mg de sinvastatina (ver secção 4. 2).a sinvastatina é um substrato do transportador de efluxo da proteína resistente ao cancro da mama (BCRP). A administração concomitante de medicamentos inibidores da BCRP (por exemplo, elbasvir e grazoprevir) pode levar a um aumento das concentrações plasmáticas da sinvastatina e a um aumento do risco de miopatia; por conseguinte, deve ser considerado um ajuste da dose da sinvastatina, dependendo da dose prescrita. A Co-administração de elbasvir e grazoprevir com sinvastatina não foi estudada.; no entanto, a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg por dia em doentes a tomar medicação concomitante com produtos contendo elbasvir ou grazoprevir (ver secção 4.5).casos raros de miopatia/rabdomiólise têm sido associados à administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase e doses modificadoras dos lípidos (≥ 1 g/dia) de niacina (ácido nicotínico), uma das quais pode causar miopatia quando administrada isoladamente.

num ensaio clínico (mediana do seguimento 3.9 anos) envolvendo doentes com elevado risco de doença cardiovascular e com níveis bem controlados de C-LDL de sinvastatina 40 mg/dia com ou sem ezetimibe 10 mg, não houve benefício incremental nos resultados cardiovasculares com a adição de doses modificadoras dos lípidos (≥1 g/dia) de niacina (ácido nicotínico). Portanto, os médicos contemplando combinado de terapia com a sinvastatina e lipídios-modificação de doses (≥ 1 g/dia) de niacina (ácido nicotínico) ou produtos que contêm niacina deve avaliar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos e devem monitorar cuidadosamente os pacientes para qualquer sinal e sintomas da dor muscular, ternura, ou fraqueza, particularmente durante os meses iniciais de tratamento e quando a dose de medicamento é maior. além disso, neste ensaio, a incidência de miopatia foi aproximadamente 0.24 % para pacientes Chineses sinvastatina 40 mg ou ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg em comparação com o de 1,24 % para pacientes Chineses sinvastatina 40 mg ou ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg coadministered com modificado-liberação de ácido nicotínico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Embora a única população asiática avaliada neste ensaio clínico seja Chinesa, uma vez que a incidência de miopatia é mais elevada em chineses do que em doentes não chineses, não se recomenda a co-administração de sinvastatina com doses modificadoras dos lípidos (≥1 g/dia) de niacina (ácido nicotínico) em doentes Asiáticos. o Acipimox está estruturalmente relacionado com a niacina. Embora o acipimox não tenha sido estudado, o risco de efeitos tóxicos relacionados com os músculos pode ser semelhante à niacina.foram notificados casos de miopatia e/ou rabdomiólise com inibidores da HMG-CoA redutase (p.ex. sinvastatina), co-administrados com Daptomicina. Recomenda-se precaução ao prescrever inibidores da HMG-CoA redutase com Daptomicina, uma vez que qualquer dos fármacos pode causar miopatia e/ou rabdomiólise quando administrado isoladamente. Deve considerar-se a suspensão temporária da sinvastatina em doentes a tomar Daptomicina, a menos que os benefícios da administração concomitante superem o risco. Consultar a informação de prescrição da Daptomicina para obter mais informação sobre esta potencial interacção com inibidores da HMG-CoA redutase (p.ex., sinvastatina) e para mais orientações relacionadas com a monitorização. (Ver secção 4.5.em estudos clínicos, ocorreram aumentos persistentes (para> 3 x LSN) nas transaminases séricas em alguns doentes adultos que receberam sinvastatina. Quando a sinvastatina foi interrompida ou interrompida nestes doentes, os níveis das transaminases desceram lentamente para níveis pré-tratamento.recomenda-se a realização de testes da função hepática antes do início do tratamento e posteriormente quando clinicamente indicado. Os doentes titulados para a dose de 80 mg devem receber um teste adicional antes da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 80 mg e periodicamente a partir daí (por exemplo, semestralmente) durante o primeiro ano de tratamento. Deve ser prestada especial atenção aos doentes que desenvolvam níveis séricos elevados de transaminases e, nestes doentes, as medições devem ser repetidas imediatamente e depois realizadas com maior frequência. Se os níveis das transaminases mostrarem evidência de progressão, particularmente se subirem para 3 x LSN e forem persistentes, a sinvastatina deve ser descontinuada.Note – se que a ALT pode emanar do músculo, pelo que o aumento da ALT com CK pode indicar miopatia (ver acima miopatia/rabdomiólise).após comercialização foram notificados casos raros de insuficiência hepática fatal e não fatal em doentes a tomar estatinas, incluindo sinvastatina. Se ocorrerem lesões hepáticas graves com sintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com sinvastatina, interromper imediatamente a terapêutica. Se não for encontrada uma etiologia alternativa, não reinicie a sinvastatina

O medicamento deve ser utilizado com precaução em doentes que consomem quantidades substanciais de álcool.tal como com outros agentes hipolipemiantes, foram notificadas elevações moderadas (< 3 x LSN) das transaminases séricas após a terapêutica com sinvastatina. Estas alterações surgiram logo após o início da terapêutica com sinvastatina, foram frequentemente transitórias, não foram acompanhadas por quaisquer sintomas e não foi necessária a interrupção do tratamento.algumas evidências sugerem que as estatinas como Classe aumentam a glicose no sangue e em alguns doentes, com alto risco de diabetes futura, podem produzir um nível de hiperglicemia onde os cuidados formais com a diabetes são apropriados. No entanto, este risco é compensado pela redução do risco vascular com estatinas, pelo que não deve ser uma razão para interromper o tratamento com estatinas. Os doentes em risco (glicose em jejum de 5,6 6,9 mmol/L, IMC>30 kg/m2, levantou triglicérides, hipertensão) deve ser monitorada, tanto clinicamente e bioquímica, de acordo com as orientações nacionais.foram notificados casos de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, incluindo sinvastatina, especialmente com terapêutica a longo prazo (ver secção 4.8). As características de apresentação podem incluir dispneia, tosse não produtiva e deterioração da saúde em geral (fadiga, perda de peso e febre). Se se suspeitar que um doente desenvolveu doença pulmonar intersticial, a terapêutica com estatina deve ser interrompida.a segurança e eficácia da sinvastatina em doentes com 10-17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas num ensaio clínico controlado em rapazes adolescentes com Grau II de Tanner e superior e em Raparigas com pelo menos um ano de pós-menarche. Os doentes tratados com sinvastatina tiveram um perfil de experiência adversa geralmente semelhante ao dos doentes tratados com placebo. Não foram estudadas Doses superiores a 40 mg nesta população. Neste limitado estudo controlado de 3, não se verificou qualquer efeito detectável no crescimento ou na maturação sexual dos rapazes ou raparigas adolescentes, nem qualquer efeito na duração do ciclo menstrual das raparigas. (Ver secções 4.2, 4. 8 e 5. 1.) As mulheres adolescentes devem ser aconselhadas a utilizar métodos contraceptivos adequados durante a terapêutica com sinvastatina (ver secções 4.3 e 4. 6). Em pacientes com idade <18 anos, eficácia e segurança não foram estudadas para períodos de tratamento >48 semanas de duração e efeitos a longo prazo no físico, intelectual e maturação sexual são desconhecidos. A sinvastatina não foi estudada em doentes com menos de 10 anos de idade, nem em crianças pré-pubertais e em raparigas pré-menarchais.

excipiente

Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.