os efeitos da atorvastatina na pressão arterial em repouso e no pico de exercício entre homens e mulheres normotensos
Abstract
Statinas são a medicação mais amplamente prescrita e eficaz para reduzir o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade. As estatinas também podem baixar a pressão arterial em repouso (BP); no entanto, os resultados são inconsistentes. Procurámos determinar se a dose máxima de atorvastatina reduz a pressão arterial em repouso e a pressão arterial sistólica máxima (pressão arterial sistólica) atingida num teste de esforço de exercício graduado (GEST) entre uma grande amostra de 419 homens saudáveis (48%) e mulheres (52%). Os indivíduos (419, yr) foram duplamente cegos e aleatorizados para 80 mgd-1 de Atorvastatina () ou placebo () durante 6 meses. Entre a amostra total, não houve diferenças na pressão arterial em repouso (BP SBP,; BP diastólica, pressão arterial média (); ou pressão arterial em Pico sobre um GEST ()) acima de 6 mo, independentemente do grupo de tratamento com drogas. No entanto, entre as mulheres na atorvastatina, repouso PAS/PAD ( mm hg, mm hg ) e o pico de PAS em uma GEST ( mmHg ) foram menores versus homens. A atorvastatina reduziu a pressão arterial em repouso de 3-4 mmHg e a pressão arterial diastólica grave de cerca de 7 mmHg mais nas mulheres do que nos homens com mais de 6 meses de tratamento. Os resultados inconsistentes relativos aos efeitos antihipertensores das estatinas podem ser parcialmente explicados por não se contabilizarem os efeitos sobre o sexo.
1. Introdução as estatinas
são a medicação mais frequentemente prescrita e eficaz para reduzir o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e, consequentemente, reduzir o risco de doença cardiovascular (CVD). Curiosamente, as estatinas podem produzir outros benefícios não lipídicos e pleiotrópicos para a saúde que podem adicionalmente reduzir o risco de DCV . Por exemplo, eles podem diminuir a pressão arterial em repouso (BP), que pode ter um impacto substancial na saúde pública, porque a hipertensão afeta um em cada três adultos dos EUA e um bilhão de pessoas em todo o mundo e é um importante fator de risco para doenças cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, e doença renal . De fato, um estudo recente mostrou que as estatinas, menor pressão arterial sistólica (PAS) até 8,0 mm hg em pacientes com dislipidemia e pa normal; 6.0 mm hg em pacientes sem dislipidemia e hipertensão; e 13,7 mm hg em pacientes com dislipidemia e hipertensão . Contudo, outros relatórios não relataram qualquer efeito das estatinas na pressão arterial em repouso, pelo que os resultados são inconsistentes no que respeita à influência da terapêutica com estatina na pressão arterial em repouso .
Estas inconsistências poderia ser atribuída a uma pequena efeito das estatinas sobre a pa de repouso, de forma que os benefícios das estatinas sobre a BP pode ser apenas aparente durante condições em que a BP é aumentada, tais como o exercício físico. Embora uma resposta hipertensiva ao exercício seja preditiva do desenvolvimento futuro de hipertensão e aumente o risco de DCV, tanto quanto sabemos, o efeito das estatinas na resposta de pico do PSB a um teste de exercício graduado (GEST) nunca foi examinado .
Portanto, o objetivo da presente análise foi verificar a influência de 80 mg de atorvastatina em pa de repouso e pico SBP resposta a uma GEST antes e depois de 6 meses entre homens e mulheres saudáveis, com idade variando de 20 a 76 anos.2. Métodos
o presente estudo faz parte de um ensaio clínico maior, “o efeito das estatinas na função e desempenho do músculo esquelético”, dos quais os métodos foram publicados previamente em pormenor (STOMP; NIH R01HL081893-01A2) . STOMP foi o primeiro estudo aleatoriamente atribuído, com dupla ocultação, projetado para examinar a incidência de queixas musculares induzidas pela estatina, definido como mialgia, e o efeito das estatinas na força muscular esquelética e resistência e aptidão cardiorrespiratória entre adultos saudáveis ao longo da vida .
STOMP investigou os efeitos de 80 mg de atorvastatina em comparação com o placebo para 6 mo em adultos saudáveis com idades compreendidas entre os 20 e os 76 anos. Os temas STOMP foram recrutados por propaganda de jornal, panfletos locais, cartazes e anúncios de sala de aula em cada um dos três locais de teste. Antes de participar no estudo, os indivíduos foram rastreados por telefone e assinaram um consentimento informado por escrito aprovado pelos Conselhos institucionais de revisão das instituições participantes. Homens e mulheres saudáveis foram incluídos se não estavam previamente em uma estatina, tinham função tiroideia normal, e não tinham antecedentes de DCV, diabetes, ou câncer dentro dos 5 anos anteriores. O colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) não foi um critério de inclusão/exclusão no estudo principal, dado que muitos doentes com DCV ou outros factores de risco cardiovascular recebem actualmente terapêutica com estatina, independentemente dos seus valores basais de LDL.foram obtidas a altura, peso, circunferência da cintura e sangue em jejum para avaliar os lípidos sanguíneos-lipoproteínas. A altura e o peso foram medidos e depois utilizados para calcular o índice de Massa Corporal (IMC) (kg/m2). A pressão arterial em repouso e a frequência cardíaca foram medidas após um período de repouso sentado de 5 minutos por pessoal de investigação treinado. Os sujeitos então completaram um teste usando o protocolo de Balke modificado para determinar o pico do consumo de oxigênio () . Os participantes foram então duplamente cegos e aleatorizados para receberem 80 mg de Atorvastatina () ou um placebo () e instruídos para tomarem duas cápsulas à noite, diariamente, durante os próximos 6 meses. O pessoal da pesquisa telefonava a sujeitos a cada duas semanas perguntando sobre mudanças no uso de medicação, a adesão à medicação do estudo, e quaisquer sintomas de mialgia. A conformidade do fármaco em estudo foi calculada com 3 e 6 mo através da contagem de cápsulas de comprimidos. Todos os procedimentos do estudo (isto é, tensão arterial em repouso, hemograma em jejum e GEST) foram repetidos após 6 mo de tratamento. A análise deste sub-estudo não incluiu indivíduos que relataram mialgia no estudo principal, uma vez que teriam posttested mais cedo do que 6 mo.
2, 1. Foram obtidas amostras de lípidos sanguíneos
e os lípidos medidos conforme descrito anteriormente . Brevemente, foram colhidas amostras antes e depois de 6 mo de tratamento da veia antecubital para análise do perfil lipoproteína-lipídico (isto é, colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL de alta densidade lipoproteína (HDL) e triglicéridos). O colesterol LDL foi calculado usando a equação de Friedewald .
2, 2. Pressão arterial em repouso e Frequência Cardíaca
a pressão arterial em repouso foi medida após um período de repouso de 5 minutos antes do teste máximo. Os sujeitos estavam sentados com ambos os pés no chão, pernas abertas e costas sustentadas. A trained research associate measured SBP and diastolic BP (DBP) by auscultation in the right arm supported at heart level according to standard procedures for BP assessment . Um monitor da frequência cardíaca (Polar Vantage NV HR Monitor, Polar Electro Inc., Port Washington,NY, USA) . A pressão arterial média (mapa) foi calculada como .
2, 3. O teste de exercício de classe cardiopulmonar de pico
foi determinado numa esteira com um protocolo de Balke modificado . Os indivíduos sentaram-se durante 5 minutos para estabelecer o equilíbrio gasoso, altura em que a pressão arterial pré-GEST em repouso foi medida por auscultação no braço direito. The Parvomedics True One 2400 Metabolic Cart (ParvoMedics Corp, Sandy, UT) was used for breath-by-breath analysis of expired oxygen and carbon dioxide to determine .
os indivíduos começaram o GEST máximo caminhando a uma velocidade de 2 km / h numa inclinação de 0% durante 2 minutos. Após este aquecimento, o pessoal de pesquisa aumentou a velocidade da passadeira para um ritmo que o sujeito poderia manter para completar o teste. A inclinação da esteira aumentou 1% a cada minuto até à conclusão do ensaio. Batimentos cardíacos, tensão arterial, e a escala Borg de percepção de esforço foram registrados . O sujeito continuou a fazer exercício até atingir a fadiga volitiva, ou se o pessoal de pesquisa teve que parar o teste por qualquer outra razão, como o caso, se o sujeito sentiu que não poderia continuar.
2, 4. O pico da pressão arterial sistólica
o pico da pressão arterial sistólica atingido no teste GEST foi o nível mais elevado registado 1 min antes do fim do exercício. Se o pico SBP não pôde ser atingido durante o exercício, o pico SBP foi obtido no prazo de 30 segundos após a cessação do exercício. Se o SBP foi medido a 1 min antes e imediatamente após um GEST, este último foi utilizado como pico SBP. Apenas 49 indivíduos tiveram medições de pico de SBP obtidas antes e depois do estudo devido a um movimento excessivo no exercício de pico. Estes assuntos servem como subamostra para examinar a influência das estatinas na resposta SBP de pico a um GEST.
2, 5. A análise estatística
As diferenças nas características basais entre os grupos de placebo e atorvastatina foram avaliadas com uma análise 1-way da variância (ANOVA) com um conjunto de significância . Os dados são reportados como erro médio ± padrão da média (SEM). Foram utilizados testes de amostras independentes para comparar as características basais entre homens e mulheres por grupos de atorvastatina e placebo. Foram realizadas correlações bivariadas para testar relações significativas entre alterações no colesterol LDL e alterações no repouso e no pico de pressão arterial sistólica. Análise de medidas repetidas de covariância (ANCOVA) testado diferenças entre os grupos na alteração da pa de repouso e pico SBP em uma GEST em 6 meses a partir da linha de base com o sexo, status menopausal, e a BP uso de medicamentos como fixa os factores e a idade, IMC, e como covariáveis. As interações sexuais com fármacos foram analisadas usando ANCOVA com correção Bonferroni. Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o pacote estatístico para o programa de Ciências Sociais (SPSS) 14.0 Para Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).
3. Resultados
a amostra total para esta análise () incluiu homens saudáveis () e mulheres () que tinham, em média, meia idade e excesso de peso e tinham uma pressão arterial óptima, acima do colesterol LDL óptimo, colesterol total desejável e níveis normais de triglicéridos (Tabelas 1 e 2) . Os níveis de aptidão cardiorrespiratória variaram entre pobres (mulheres) e justos (homens) quando comparados com os valores normativos da idade (Tabela 1) . Os homens tinham um IMC maior, níveis de triglicéridos e níveis de colesterol HDL mais baixos do que as mulheres (todos ) (Tabela 1). O SBP (), o DBP (), o MAP () e o pico SBP em um GEST () também eram mais altos entre os homens do que entre as mulheres (Tabelas 2 e 3). As mulheres afectadas ao grupo da atorvastatina tiveram um pad em repouso mais elevado () do que as mulheres afectadas ao grupo placebo (Tabela 2). Entre a amostra total, 19 homens (53%) e mulheres (47%) foram medicados com anti-hipertensores.
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| BMI, body mass index; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; HR, heart rate; VO2peak, peak oxygen consumption. , , and †; men versus women. |
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| Adjusted for age, baseline BMI, baseline VO2peak, and sex. Pre, baseline; , after 6 months; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure. ; men versus women. ‡, atorvastatin versus placebo. |
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| ajustado para a idade, IMC de base, VO2peak de base e sexo. Pre, baseline;, after 6 months; SBP, systolic blood pressure; GEST, graded exercise stress test. ,†; homens versus mulheres. ‡, atorvastatina versus placebo. |
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3.1. A pressão arterial em repouso
entre a amostra total, a alteração da pressão arterial em repouso SBP (), DBP () e MAP () não foi diferente da linha de base ao longo de 6 mo de tratamento entre os grupos (Quadro 2). No entanto, houve efeitos significativos de interacção entre o sexo do fármaco e o SBP em repouso () e DBP (). As mulheres em tratamento com atorvastatina reduziram a SBP () e a DBP () em repouso desde o início do tratamento com mais de 6 mo (Tabela 2), enquanto que a alteração na BP não foi diferente entre os homens em tratamento com atorvastatina (). No entanto, estes efeitos da atorvastatina dependente do sexo não foram diferentes do placebo (PSB, PBD ).
3, 2. A pressão arterial sistólica de pico
entre a amostra total, a resposta de pico da pressão arterial sistólica num teste GEST não foi diferente ao longo de 6 mo de tratamento, independentemente do grupo de fármacos () (Tabela 3). No entanto, houve efeitos significativos de interacção entre o sexo e o fármaco (). Entre as mulheres em atorvastatina, o pico de PAS em uma GEST diminuiu de linha de base ao longo de 6 mo entre os grupos (), mas não foi diferente entre as mulheres no grupo com placebo () (Tabela 3).
3, 3. O perfil lipídico-lipoproteína e as correlações da pressão arterial
ao longo de 6 mo do tratamento do fármaco, o colesterol LDL (− mgdL−1), o colesterol total (− mgdL−1) e os níveis de triglicéridos (−28, 3 3, 1 mgdL-1) diminuíram entre a amostra total e o grupo da atorvastatina (), mas não o grupo placebo (). Mais de 6 meses de tratamento da toxicodependência, não houve correlações significativas entre as alterações de qualquer componente do perfil lipoproteína lipídica e em repouso ou a alteração no SBP, DBP, MAP, e o pico de resposta do SBP a um teste entre a amostra total ou por grupo de drogas (all ). Ao longo de 6 meses de tratamento, verificou-se uma correlação fraca mas significativa entre a alteração dos níveis de DBP em repouso e de triglicéridos (, ) entre o grupo da atorvastatina.4. Discussão
o objectivo do presente estudo foi determinar se a dose máxima de atorvastatina utilizada no tratamento da dislipidemia reduz a pressão arterial em repouso e o pico da pressão arterial sistólica atingido com um estopim. Entre a amostra total, não houve diferenças significativas na BP em repouso, no mapa ou no pico de BP num teste GEST superior a 6 mo, independentemente do grupo de tratamento da toxicodependência. No entanto, a atorvastatina reduziu a pressão arterial em repouso de 3-4 mmHg e a pressão arterial diastólica grave de aproximadamente 7 mmHg mais entre as mulheres do que entre os homens com mais de 6 meses de tratamento. Estes resultados sugerem que o efeito pleiotrópico das estatinas pode ser dependente do sexo e que as inconsistências anteriores na literatura sobre estatinas e BP podem ser atribuíveis em parte a essas diferenças sexuais.os mecanismos pelos quais as estatinas podem reduzir a tensão arterial foram notificados como envolvendo o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), a via do óxido nítrico endotelial (eNOS) e o sistema nervoso simpático (SNS) . Por exemplo, a hipercolesterolemia está associada à Sobre-expressão do receptor AT1, aumentando a BP . As estatinas podem reduzir o BP através da redução da expressão dos receptores AT1, enquanto aumentam a actividade dos receptores AT2. Do mesmo modo , as estatinas aumentam a biodisponibilidade do óxido nítrico vasodilatador, diminuem a expressão do vasoconstritor endotelina-1 (ET-1) e reduzem a actividade nervosa simpática , todas as alterações vasculares favoráveis que podem servir para reduzir a pressão arterial após a terapêutica com estatinas.os efeitos específicos das estatinas sobre a TA podem ser atribuíveis à influência do estrogénio nas vias acima mencionadas, tais como as acções das estatinas nas RAA . Sabe-se que o estrogénio diminui a regulação da enzima de conversão da angiotensina e do receptor AT1, reduzindo a pressão arterial . A baixa regulação do receptor AT1 também pode ativar o receptor AT2, que promove a ausência de liberação e melhora a função endotelial . Portanto, parece possível que a acção sinérgica das estatinas e estrogênio para promover a vasodilatação, através de seus counterregulatory ações no SRAA AT1 e AT2 receptores pode explicar a menor BP observou-se, tanto em repouso e durante o pico de exercício, entre as mulheres na atorvastatina, mas não os homens. Da mesma forma, o estrogénio também influencia o controlo da BP através do sistema nervoso autónomo, bloqueando a resposta vascular aos estímulos SNS através do tampão adrenérgico do receptor . As mulheres pré-menopáusicas têm menos controlo do receptor α-adrenérgico da pressão arterial em repouso e vasodilatação mediada pelo receptor β2-adrenérgico maior do que os homens . Isso poderia explicar também o sexo-dependente efeitos de repouso e o pico de exercício BP-redução dos efeitos da atorvastatina, embora não tenhamos o cuidado de que o pequeno número de pacientes com um pico SBP em uma GEST () na análise atual garante cauteloso interpretação destes dados. Além disso, o estado da menopausa no momento da inscrição não foi um fator significativo no presente estudo.
Existem várias limitações ao sub-estudo. Em primeiro lugar, o presente estudo consiste numa análise post hoc do maior ensaio STOMP e, portanto, não foi originalmente impulsionado para examinar a BP em repouso ou a resposta SBP de pico a um GEST como resultados principais. No entanto, com 200 pacientes em atorvastatina e um poder de 0,80, fomos movidos para detectar uma diferença de 0,3 mmHg em repouso ou pico SBP em uma GEST em um alfa de 0,05, o que sugere que os resultados negativos nos homens e para o total da amostra não foram devido ao tipo II erro estatístico. Também reduzimos a variabilidade da resposta BP através da análise do efeito de uma dose única diária máxima de atorvastatina (80 mg) para 6 mo versus placebo, com uma avaliação Muito rigorosa da BP realizada num ambiente laboratorial tanto em repouso como no exercício de pico . Estudos anteriores utilizaram estatinas de várias doses e tipos e avaliações menos rigorosas da BP, o que também pode contribuir para a heterogeneidade na literatura publicada sobre a influência das estatinas na BP. Em segundo lugar, faltavam-nos medições chave de biomarcadores que poderiam possivelmente explicar as nossas descobertas (i.e., angiotensina II, aldosterona, no, ET-1, e estrogênio); portanto, os mecanismos propostos são puramente especulativos. Em terceiro lugar, a rubrica utilizada para determinar o pico SBP num teste GEST rendeu 49 participantes da amostra total, pelo que estas conclusões são preliminares e justificam uma investigação mais aprofundada. Por último, embora não tenhamos detectado efeitos dependentes do colesterol das estatinas na BP, a falta de correlação não é suficientemente forte para excluir este mecanismo potencial. Tal deve-se provavelmente ao facto de o colesterol LDL não ter sido um critério de inclusão/exclusão no estudo principal. Dado que os indivíduos eram saudáveis e provavelmente não estariam a receber terapêutica com estatina, estes resultados podem não ser representativos desta população. No entanto, muitos doentes com DCV ou outros factores de risco de DCV recebem actualmente terapêutica com estatina independentemente dos níveis de BP e LDL.as estatinas são a medicação mais prescrita no mundo, enquanto a hipertensão afeta um bilhão de pessoas em todo o mundo . Dado que a hiperlipidemia e a hipertensão coexistem frequentemente , a eficácia das estatinas como uma única intervenção farmacológica para reduzir o colesterol e a tensão arterial é clinicamente intrigante. A utilização de estatinas como monoterapia para tratar as condições coexistentes pode beneficiar algumas populações, reduzindo os custos dos doentes e os potenciais efeitos secundários, bem como melhorando a adesão ao fármaco . As nossas descobertas apoiam o benefício não lipídico e pleiotrópico da saúde das estatinas para a pressão arterial em repouso e a resposta SBP máxima num teste, especialmente entre as mulheres. No entanto, é necessária mais investigação com um ensaio controlado aleatorizado intencionalmente projetado para determinar a influência de estatinas na BP entre homens e mulheres com hipertensão para confirmar os efeitos dependentes do sexo que observamos.
conflito de interesses
o Dr. Paul Thompson é também consultor da AstraZenica International, Merck & Company, Inc., A Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer, e Genomas e é membro do gabinete do Presidente da Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc. Abbott Labs, AstraZenica International e GlaxoSmithKline. A Dra. Beth Taylor recebeu um honorário da Amgen Pharmaceuticals para os Serviços de consulta do Comité de monitorização de segurança de estatina. Todos os outros autores não têm outro conflito de interesses.
agradecimentos
os autores reconhecem com gratidão a assistência de pesquisa fornecida pelo Hartford Hospital, Universidade de Connecticut, e Universidade de Massachusetts e o apoio financeiro fornecido pela NIH (STOMP; NIH R01HL081893-01A2 (P. Thompson). Priscilla Clarkson falecida.
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