NAD+ foi identificado pela primeira vez Sir Arthur Harden e William John Young em 1906, quando os dois tinham como objetivo compreender melhor a fermentação — na qual a levedura metaboliza o açúcar e cria álcool e CO2. Levou quase 20 anos para mais reconhecimento NAD+, quando Harden compartilhou o Prêmio Nobel de Química de 1929 com Hans von Euler-Chelpin por seu trabalho na fermentação. Euler-Chelpin identificou que a estrutura de NAD+ é composta por dois nucleótidos, os blocos de construção para ácidos nucleicos, que compõem o DNA. A descoberta de que a fermentação, um processo metabólico, dependia do NAD+ prenunciava o que agora sabemos sobre o NAD+ desempenhando um papel crítico nos processos metabólicos em humanos.

Euler-Chelpin, em seu discurso do Prêmio Nobel de 1930, se refere a NAD+ como cozymase, o que foi chamado uma vez, enfatizando sua vitalidade. “A razão para fazermos tanto trabalho na purificação e determinação da constituição desta substância”, disse ele, “é que a cozymase é um dos ativadores mais difundidos e biologicamente mais importantes no mundo vegetal e animal.Otto Heinrich Warburg — conhecido por “o efeito Warburg” – empurrou a ciência para a frente na década de 1930, com pesquisas explicando NAD+ desempenhando um papel em reações metabólicas. In 1931, The chemists Conrad A. Elvehjem and C. K. Koehn identified that nicotinic acid, a precursor to NAD+, was the mitigating factor in pelagra. O médico do serviço público de saúde dos Estados Unidos Joseph Goldberger já havia identificado que a doença fatal estava ligada a algo faltando na dieta, que ele então chamou PPF para “pellagra preventive factor”. Goldberger morreu antes da derradeira descoberta de que era ácido nicotínico, mas suas contribuições levaram à descoberta, que também informou a eventual legislação que mandava a fortificação de farinhas e arroz em uma escala internacional.na década seguinte, Arthur Kornberg, que mais tarde ganhou o Prêmio Nobel por mostrar como DNA e RNA são formados, descobriu NAD synthetase, a enzima que faz NAD+. Esta pesquisa marcou o início da compreensão dos blocos de construção do NAD+. Em 1958, os cientistas Jack Preiss e Philip Handler definiram o que agora é conhecido como o caminho do Preiss-Handler. A via mostra como o ácido nicotínico — a mesma forma de vitamina B3 que ajudou a curar pelagra-se torna NAD+. Isto ajudou os cientistas a compreender melhor o papel do NAD+ na dieta. Handler mais tarde ganhou a Medalha Nacional de Ciência do presidente Ronald Reagan, que citou as “contribuições de Handler para a pesquisa biomédica”…promover o estado da ciência Americana.embora os cientistas tivessem agora percebido a importância da NAD+, ainda não tinham descoberto o seu intrincado impacto a nível celular. As tecnologias futuras na investigação científica, combinadas com o reconhecimento abrangente da importância da coenzima, em última análise, encorajaram os cientistas a continuar a estudar a molécula.