Em dezembro de 2019, um aglomerado de casos graves de pneumonia de causa desconhecida foi relatado em Wuhan, província de Hubei, China. O cluster inicial estava epidemiologicamente ligado a um mercado grossista de frutos do mar em Wuhan, embora muitos dos 41 casos iniciais tenham sido posteriormente relatados como não tendo uma exposição conhecida ao Mercado (1). Uma nova estirpe de coronavírus pertencente à mesma família de vírus que causam síndrome respiratória aguda grave (SARS) e Síndrome Respiratória do Médio Oriente (MERS), bem como os 4 coronavírus humanos associados à constipação comum, foi subsequentemente isolada a partir de amostras do tracto respiratório inferior de 4 casos em 7 de janeiro de 2020 (2). A infecção pelo vírus, síndrome respiratória aguda grave coronavirus 2( SARS-COV-2), pode ser assintomática ou pode resultar em doença sintomática ligeira a grave (doença de coronavirus 2019) (3). Em 30 de janeiro de 2020, A Organização Mundial de Saúde declarou que o surto SARS-CoV-2 constituía uma emergência de Saúde Pública de interesse internacional, e mais de 80 000 casos confirmados foram relatados em todo o mundo a partir de 28 de fevereiro de 2020 (4, 5). Em 31 de janeiro de 2020, os Centros de controle e prevenção de doenças dos Estados Unidos anunciaram que todos os cidadãos que retornassem da província de Hubei, China, estariam sujeitos a quarentena obrigatória por até 14 dias (6).a nossa compreensão actual do período de incubação para o COVID-19 é limitada. Uma análise precoce baseada em 88 casos confirmados em províncias chinesas fora de Wuhan, utilizando dados sobre viagens conhecidas de e para Wuhan para estimar o intervalo de exposição, indicou um período de incubação médio de 6,4 dias (IC de 95%, 5,6 a 7,7 dias), com uma gama de 2,1 a 11,1 dias (7). Outra análise baseada em 158 casos confirmados fora de Wuhan estimou um período de incubação médio de 5, 0 dias (CI, 4, 4 a 5, 6 dias), com um intervalo de 2 a 14 dias (8). Estas estimativas são geralmente consistentes com estimativas de 10 casos confirmados na China (período médio de incubação, 5.2 dias ) e a partir de relatórios clínicos de um aglomerado familiar de COVID-19 no qual o início dos sintomas ocorreu 3 a 6 dias após a exposição presumida em Wu Han (1). Estas estimativas do período de incubação da SARS-CoV-2 também estão em linha com os de outros coronavírus humano conhecido, incluindo a SARS (média 5 dias; intervalo de 2 a 14 dias ), MERS (média, de 5 a 7 dias; intervalo de 2 a 14 dias ), e não SARS humanos coronavírus (média, 3 dias; intervalo de 2 a 5 dias ).o período de incubação pode informar várias atividades importantes de saúde pública para doenças infecciosas, incluindo monitoramento ativo, vigilância, controle e modelagem. A monitorização activa exige que as pessoas potencialmente expostas contactem as autoridades sanitárias locais para comunicarem o seu estado de saúde todos os dias. A compreensão da duração da monitorização activa necessária para limitar o risco de infecções SARS-CoV-2 em falta é necessária para que os departamentos de saúde utilizem eficazmente recursos limitados. Neste artigo, apresentamos estimativas do período de incubação de COVID-19 e do número de infecções sintomáticas perdidas em diferentes cenários de monitorização activa.

Methods

Data Collection

We searched for news and public health reports of confirmed COVID-19 cases in areas with no known community transmission, including provinces, regions, and countries outside Hubei. Buscamos relatórios em inglês e chinês e abstraímos os dados necessários para estimar o período de incubação de COVID-19. Dois autores analisaram de forma independente o texto completo de cada relatório de caso. As discrepâncias foram resolvidas por discussão e consenso.

para cada caso, registramos o tempo de possível exposição à SARS-CoV-2, qualquer sintoma, aparecimento de febre e detecção de casos. O tempo exato dos eventos foi usado quando possível; caso contrário, definimos limites superiores e inferiores conservadores para o intervalo possível de cada evento. Para a maioria dos casos, o intervalo de possível exposição SARS-CoV-2 foi definido como o tempo entre a chegada O MAIS CEDO POSSÍVEL e a última saída possível de Wuhan. Para os casos sem história de viagem para Wuhan, mas com assumiu a exposição a um infecciosas pessoa, o intervalo de possíveis SARS-CoV-2 exposição foi definido como o máximo possível o intervalo de exposição ao infecciosas pessoa, incluindo o tempo antes de o infecciosas pessoa foi sintomático. Nós permitimos a possibilidade de exposição contínua dentro de aglomerados conhecidos (por exemplo, famílias que viajam juntas) quando a ordenação da transmissão não era clara. Assumimos que a exposição sempre precedeu o início dos sintomas. Se não conseguimos determinar o último tempo de exposição a partir do relatório de caso disponível, definimos o limite superior do intervalo de exposição como sendo o último tempo possível de início dos sintomas. Quando não foi possível determinar o mais cedo possível o tempo de exposição, definimo-lo como 1 de dezembro de 2019, a data de início do sintoma no primeiro caso conhecido (1); realizamos uma análise de sensibilidade para a seleção deste limite inferior universal. Quando o mais cedo possível tempo de início dos sintomas não pôde ser determinado, assumimos que era o mais cedo tempo possível de exposição. Quando a última hora de possível aparecimento de sintomas não pôde ser determinada, assumimos que era a última hora de possível detecção de casos. Foram também recolhidos dados sobre a idade, o sexo, o país de residência e a possível via de exposição.os casos de análise estatística foram incluídos na análise se tivéssemos informação sobre o intervalo de exposição à SARS-COV-2 e início dos sintomas. Estimamos o tempo de incubação usando um modelo de tempo de falha paramétrico acelerado descrito anteriormente (13). Para nossa análise primária, assumimos que o tempo de incubação segue uma distribuição log-normal, como observado em outras infecções respiratórias agudas virais (12). Nós encaixamos o modelo a todas as observações, bem como a apenas casos em que o paciente teve febre e apenas aqueles detectados dentro ou fora da China continental em análises de subconjuntos. Finalmente, nós também encaixamos 3 outras distribuições do período de incubação comumente usadas (gamma, Weibull, e Erlang). Estimamos o tempo mediano de incubação e quantidades importantes (2,5 T, 25, 75 e 97,5 percentis), juntamente com o seu CIS de arranque para cada modelo.usando estas estimativas do período de incubação, quantificamos o número esperado de casos sintomáticos não detectados em um programa de monitoramento ativo, adaptando um método detalhado por Reich e colegas (14). Foram contabilizadas durações variáveis do programa de monitorização activa (1 a 28 dias) e risco individual de infecção sintomática (risco baixo: 1 em 10 000 hipóteses de infecção; risco médio: 1 em 1000 hipóteses; risco elevado: 1 em 100 hipóteses; infecção: 1 em 1 hipóteses). Para cada conjunto inicializado de estimativas de parâmetros a partir do modelo log-normal, calculamos a probabilidade de uma infecção sintomática se desenvolver após um programa de monitorização activa de um dado comprimento para um determinado nível de risco. Este modelo assume de forma conservadora que as pessoas são expostas à SARS-CoV-2 Imediatamente antes do programa de monitorização activa e assume uma perfeita verificação dos casos sintomáticos que se desenvolvem sob monitorização activa. Reportamos o percentil médio e 99 do número esperado de casos sintomáticos não detectados para cada cenário de monitorização ativa.todas as estimativas são baseadas em pessoas que desenvolveram sintomas, e este trabalho não faz inferências sobre infecção assintomática com SARS-CoV-2. As análises foram realizadas usando os pacotes coarsedatools e activemonitr na linguagem de programação estatística r, versão 3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing). Todos os códigos e dados estão disponíveis em https://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubation (versão no momento da apresentação em https://zenodo.org/record/3692048) (15).

a Função da Fonte de Financiamento

Os resultados e conclusões neste manuscrito são as dos seus autores e não representam necessariamente as opiniões dos Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças, o Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, Instituto Nacional de Medicina Geral Ciências, e a Fundação Alexander von Humboldt. Os financiadores não tiveram papel no desenho do estudo, na coleta e análise de dados, na preparação do manuscrito, ou na decisão de submeter o manuscrito para publicação.

resultados

recolhemos dados de 181 casos com infecção confirmada SARS-CoV-2 detectada fora da província de Hubei antes de 24 de fevereiro de 2020 (Quadro 1). Destes, 69 (38%) eram do sexo feminino, 108 eram do sexo masculino (60%), e 4 (2%) eram do sexo desconhecido. A Idade Média foi de 44, 5 anos (intervalo interquartil, 34, 0 a 55, 5 anos). Os casos foram coletados de 24 países e regiões fora da China continental (n = 108) e 25 províncias dentro da China continental (n = 73). A maioria dos casos (n = 161) tinha uma história recente conhecida de viagem ou residência em Wuhan; outros tinham evidências de contato com viajantes de Hubei ou pessoas com infecção conhecida. Entre os que desenvolveram sintomas na comunidade, o tempo médio desde o início dos sintomas até à hospitalização foi de 1, 2 dias (intervalo de 0, 2 a 29, 9 dias) (Figura 1).

Tabela 1. Características dos Pacientes Com diagnóstico Confirmado COVID-19 Incluídos Nesta Análise (n = 181)*

a Montagem da log-normal modelo para todos os casos, estimou-se a mediana do período de incubação de COVID-19 para ser 5,1 dias (CI, de 4,5 a 5,8 dias) (Figura 2). Estimamos que menos de 2.5% das pessoas infectadas irão mostrar sintomas dentro de 2,2 dias (CI, de 1,8 a 2,9 dias) de exposição e o início dos sintomas vai ocorrer dentro de 11,5 dias (CI, de 8,2 15,6 dias) para 97,5% das pessoas infectadas. A estimativa do parâmetro de dispersão foi de 1,52 (IC, 1,32 a 1,72), e o período de incubação médio estimado foi de 5,5 dias.

Para controle de possível viés de sintomas de tosse ou dor de garganta, que poderiam ter sido causados por outros patógenos mais comuns, foi realizada a mesma análise sobre o subconjunto de casos conhecidos de tempo, de febre de início (n = 99), utilizando o tempo de exposição e a manifestação de febre como o tempo de incubação. Estimou-se a mediana do período de incubação da febre de início para ser 5.7 dias (CI, de 4,9 6,8 dias), com 2,5% das pessoas em situação de febre dentro de 2,6 dias (CI, de 2,1 a 3,7 dias) e 97,5% de ter febre dentro de 12,5 dias (CI, 8.2, para 17,7 dias) de exposição.

porque pressupostos sobre a ocorrência de transmissão local e, portanto, o período de possível exposição pode ser menos firme dentro da China continental, também analisamos apenas casos detectados fora da China continental (n = 108). A mediana do período de incubação para esses casos foi de 5,5 dias (CI, 4.4 7.0 dias), com 95% de intervalo que abrange 2.1 (CI, de 1,5 a 3,2) para 14,7 (CI, de 7,4 para 22,6) dias. Alternativamente, as pessoas que deixaram a China continental podem representar um subconjunto de pessoas com períodos de incubação mais longos, pessoas que foram capazes de viajar internacionalmente antes do início dos sintomas dentro da China, ou pessoas que podem ter optado por adiar a notificação dos sintomas até que eles deixaram a China. Com base em casos detectados no interior da China continental (n = 73), a mediana do período de incubação é de 4,8 dias (CI, 4.2, para 5,6 dias), com 95% de intervalo de 2,5 (IC, de 1,9 a 3,5) para 9.2 (CI, de 6,4 12,5) dias. Os resultados completos destas análises de sensibilidade são apresentados no quadro 1 do apêndice.

Apêndice 1. Percentis de SARS-CoV-2 Período de Incubação, Selecionados a Partir de Análises de Sensibilidade*

Nós ajustar-se a outras comumente usado parametrizações do período de incubação (gama, Weibull e distribuição de Erlang). As estimativas do período de incubação para essas parametrizações alternativas foram semelhantes às do modelo log-normal (Apêndice Tabela 2).

Appendix Table 2. Estimativas de parâmetros para Várias Distribuições Paramétricas de o Período de Incubação da SARS-CoV-2, com 181 Casos Confirmados*

Dado que estas estimativas do período de incubação, prevíamos o número de infecções sintomáticas que seria de esperar para perder durante o curso de um ativo programa de monitoramento. Nós classificamos as pessoas como estando em alto risco se elas têm uma chance de 1 em 100 de desenvolver uma infecção sintomática após a exposição. Para um programa de monitorização activa com a duração de 7 dias, o número esperado de infecções sintomáticas não observadas por cada 10 000 pessoas de alto risco monitorizadas é de 21, 2 (percentil 99, 36, 5) (Tabela 2 e Figura 3). Após 14 dias, é altamente improvável que outras infecções sintomáticas não sejam detectadas entre pessoas de alto risco (média, 1, 0 infecções não detectadas por 10 000 pessoas ). No entanto, continua a existir uma incerteza substancial na classificação das pessoas como apresentando um risco “elevado”, “médio” ou “baixo” de serem sintomáticas, e este método não considera o papel de infecção assintomática. Criamos um aplicativo para estimar a proporção de casos de COVID-19 perdidos em qualquer duração de monitoramento ativo até 100 dias e vários níveis de risco da população (16).

Tabela 2. Número esperado de Sintomático SARS-CoV-2 Infecções Que Seria Detectado Durante a Monitorização Activa, Dada Variável de Monitoramento de Durações e os Riscos de Infecção Sintomática Após a Exposição*

Discussão

apresentamos estimativas do período de incubação para o romance nos reservatórios da doença (COVID-19), que surgiu em Wuhan, província de Hubei, na China, em 2019. Estimamos que o período médio de incubação de COVID-19 seja de 5, 1 dias e esperamos que quase todas as pessoas infectadas que tenham sintomas o façam dentro de 12 dias após a infecção. Descobrimos que o atual período de monitoramento ativo recomendado pelos Centros de controle e prevenção de doenças dos EUA (14 dias) é bem apoiado pelas evidências (6). A doença sintomática está frequentemente associada à transmissibilidade de um agente patogénico. No entanto, dados recentes evidências de transmissão SARS-CoV-2 por pessoas ligeiramente sintomáticas e assintomáticas (17, 18), notamos que o tempo desde a exposição ao início da infecciosidade (período latente) pode ser mais curto do que o período de incubação estimado aqui, com importantes implicações para a dinâmica da transmissão.os nossos resultados são largamente consistentes com outras estimativas do período de incubação (1, 7-9). A nossa análise, baseada em 181 casos confirmados da COVID-19, fez suposições mais conservadoras sobre a possível janela de início dos sintomas e o potencial de exposição contínua através de aglomerados de transmissão fora de Wuhan. Note-se que o uso de tempos fixos de início dos sintomas, como usado em 3 das 4 análises anteriores, truncará a distribuição do período de incubação diminuindo o período máximo possível de incubação (se for utilizado o mais cedo tempo possível de início dos sintomas) ou aumentando o período mínimo possível de incubação (se for utilizado o ponto médio ou o mais recente tempo possível de início dos sintomas). Portanto, o uso de uma janela de início de sintomas é responsável pela distribuição completa de possíveis períodos de incubação.embora os nossos resultados apoiem as actuais propostas relativas à duração da quarentena ou à monitorização activa das pessoas potencialmente expostas à SARS-CoV-2, em casos extremos podem justificar-se períodos de monitorização mais longos. Entre os infectados e que irão desenvolver sintomas, esperamos que 101 em 10 000 (percentil 99, 482) o façam após o final de um período de monitorização de 14 dias (Tabela 2 e Figura 3), e as nossas análises não impedem que esta estimativa seja mais elevada. Embora seja essencial para avaliar os custos de estender o monitoramento ativo ou de quarentena contra o potencial ou a percepção de custos de não identificar um sintomático caso, pode ser de alto risco, cenários (por exemplo, um profissional de saúde que cuidaram uma COVID-19 paciente ao não uso de equipamento de proteção individual), onde ele poderia ser prudente para estender o período de monitoramento ativo.esta análise tem várias limitações importantes. Os nossos dados incluem relatórios de casos precoces, com incerteza associada nos intervalos de exposição e início dos sintomas. Nós usamos limites conservadores de possível exposição e início dos sintomas onde os tempos exatos não eram conhecidos, mas pode haver mais imprecisão nestes dados que não temos considerado. Temos considerado exclusivamente casos relatados, confirmados de COVID-19, que podem representar em demasia pessoas hospitalizadas e outras com sintomas graves, embora notemos que a proporção de casos leves detectados aumentou à medida que os sistemas de vigilância e monitoramento foram reforçados. O período de incubação para estes casos graves pode diferir do período de infecções menos graves ou subclínicas e não é tipicamente uma medida aplicável para aqueles com infecções assintomáticas.o nosso modelo assume um risco constante para a infecção pela SARS-CoV – 2 em Wuhan de 1 de dezembro de 2019 a 30 de janeiro de 2020, com base na data de início do sintoma do primeiro caso conhecido e na última exposição possível conhecida dentro de Wuhan no nosso conjunto de dados. Trata-se de uma simplificação do risco de infecção, uma vez que o surto passou de um provável surto de origem comum associado a um mercado de produtos do mar para a transmissão humana. Além disso, a análise filogenética de 38 genomas SARS-CoV-2 sugere que o vírus pode ter circulado antes de dezembro de 2019 (19). Para testar a sensibilidade das nossas estimativas a essa suposição, realizamos uma análise em que os casos com limites inferiores desconhecidos de exposição foram definidos para 1 de dezembro de 2018, Um ano inteiro antes do da nossa análise primária. A alteração deste pressuposto teve pouco efeito nas estimativas da mediana (0,2 dia mais longo do que para a estimativa global) e da 97,5ª quantil (0,1 dia mais longo) do período de incubação. Em conjuntos de dados como o nosso, onde temos observações adequadas com períodos de incubação mínimos e máximos bem definidos para muitos casos, estender o limite inferior universal pouco tem a ver com as estimativas globais.

Este trabalho fornece evidência adicional para um período de incubação mediano para COVID-19 de aproximadamente 5 dias, semelhante à SARS. Assumindo que a infecção ocorre no início da monitorização, as nossas estimativas sugerem que 101 em cada 10 000 casos irão desenvolver sintomas após 14 dias de monitorização activa ou quarentena. Se esta taxa é aceitável depende do risco esperado de infecção na população sendo monitorado e considerado julgamento sobre o custo dos casos em falta (14). A combinação destes acórdãos com as estimativas aqui apresentadas pode ajudar os funcionários de saúde pública a definir políticas de controlo COVID-19 racionais e baseadas em provas.

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