Fisiopatologia da DIC

Anormalidades do sistema hemostático em pacientes com DIC resultado da soma de vetores para hypercoagulation e hyperfibrinolysis (Figura 1). Quando o vector para a hiperfibrinólise é notável e dominante, a hemorragia é o sintoma primário.; este tipo chama-se o tipo de hemorragia ou o tipo de predominância de hiperfibrinólise da DIC. Esta forma de DIC é frequentemente observada em pacientes com leucemia, tais como leucemia promielocítica aguda (APL), doenças obstétricas, ou aneurismas da aorta . Por outro lado, quando o vetor para a hipercoagulação é notável e dominante, a falência de órgãos é o principal sintoma; este tipo de DIC é chamado o tipo de falência de órgãos, o tipo de predominância de hipercoagulação ou o tipo de hipofibrinólise de DIC. Esta forma de DIC é frequentemente observada em doentes com infecção, particularmente sepsis. Foi notificado um aumento do nível do inibidor do activador do plasminogénio i (PAI-I) induzido pelo aumento marcado dos níveis de citoquinas e lipopolissacarídeo (LPS) no sangue como causa de hipofibrinólise. Além disso , estão presentes em doentes com sépsis armadilhas extracelulares neutrofílicos (NETs) que libertam ADN com histona, elastase neutrofílica e catepsina G, A fim de capturar e matar agentes patogénicos. As histonas promovem a apoptose das células endoteliais vasculares e a agregação plaquetária , enquanto a elastase neutrofílica e a catepsina g decompõem o inibidor da Via do factor tecidular (TFPI) de modo a promover a formação de trombos . Além disso, o grupo de elevada mobilidade caixa 1 (HMGB-1) é emitido a partir de células feridas e mortas, a fim de aumentar a reacção inflamatória.

Sangramento, órgão failubre, hemorragia maciça, e não sintomática tipos de DIC.

Quando ambos os vetores de hypercoagulation e hyperfibrinolysis são marcantes e fortes, grandes hemorragias, seguida de morte, se uma quantidade suficiente de sangue não é transfundido; este tipo de DIC é chamado a hemorragia maciça ou de consumo tipo de DIC. Esta forma de DIC é observada em doentes que apresentam hemorragias major após cirurgia major ou em doentes com doenças obstétricas.quando ambos os vectores são fracos, quase não há sintomas clínicos, embora se observem anomalias nos testes laboratoriais clínicos. ; este tipo de DIC é chamado o tipo não sintomático de DIC ou pré-DIC . Num estudo retrospectivo, o tratamento de pré-DIC foi notificado como sendo eficaz. O diagnóstico e tratamento dos quatro tipos de DIC diferem . Além disso, o diagnóstico e tratamento de DIC é complicado pelo fato de que os tipos de DIC podem mudar ou mudar. Os doentes com DIC causada por sépsis (tipo de falência orgânica), malignidade hematológica ou obstetrícia (tipo de hemorragia) podem ser tratados com sucesso para DIC, enquanto que DIC associada a cancros sólidos pode não responder a tratamentos padrão . Como a DIC associada a cancros sólidos difere dos quatro tipos de DIC acima, ela deve ser analisada separadamente.

o Diagnóstico de DIC

sistema de Pontuação

em Várias condições clínicas subjacentes podem ter um efeito sobre os parâmetros laboratoriais que são normalmente obtidos para diagnosticar DIC, tais como os testes de coagulação, a contagem de plaquetas, tempo de protrombina (PT), e o fibrinogênio, fibrinogênio e fibrina produtos de degradação (FDPs). A fim de facilitar o processo de diagnóstico para a detecção de DIC, a utilização de um sistema de pontuação é recomendada por cada uma das quatro orientações diferentes . Três critérios de diagnóstico diferentes que incorporam testes de coagulação globais semelhantes foram estabelecidos pelo ISTH / SSC , Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão (JMHLW) e pela Associação Japonesa de Medicina aguda (JAAM) . A pontuação JMHLW está bem correlacionada com a gravidade da DIC e pode ser usada para prever o resultado da doença . O escore DIC overt da ISTH é útil e específico para diagnosticar DIC devido a etiologias infecciosas e não infecciosas . A pontuação JAAM é sensível para detectar DIC séptica e está correlacionada com a pontuação ISTH e JMHLW e resultado da doença . Um estudo prospectivo no Japão não relatou diferenças significativas na razão de probabilidades para a previsão de resultados DIC entre estes três critérios diagnósticos , sugerindo que a identificação de marcadores hemostáticos moleculares e alterações dos testes de coagulação global é necessária, além da aplicação de sistemas de pontuação. O uso de uma combinação de testes repetidos ao longo do tempo em pacientes com suspeita de DIC pode ser usado para diagnosticar a doença com certeza razoável na maioria dos casos . Foi proposto um modelo para um sistema de pontuação não overt-DIC, incluindo testes globais de coagulação, alterações nos testes globais de coagulação, bem como marcadores moleculares hemostáticos .

o tipo de DIC hemorrágico pode ser facilmente diagnosticado usando os critérios ISTH overt-DIC e JMHLW, enquanto o tipo de DIC de falência do órgão é diagnosticado de acordo com os critérios de diagnóstico JAAM . O tipo massivo de DIC (consumptive) pode ser diagnosticado usando qualquer um dos três critérios de diagnóstico ; no entanto, é difícil diagnosticar o tipo não sintomático de DIC usando estes critérios. A utilização de marcadores moleculares hemostáticos é necessária para diagnosticar o tipo não sintomático de CID.os testes laboratoriais

os testes globais de coagulação fornecem provas importantes sobre o grau de activação e consumo do factor de coagulação. Embora o PT seja prolongado em aproximadamente 50% dos doentes com CID em algum momento durante o seu curso clínico , as anomalias são frequentemente observadas em doentes com doença hepática ou deficiência de vitamina K. Uma redução na contagem de plaquetas ou uma tendência clara para a diminuição nas medições subsequentes é um sinal sensível de CID , embora este padrão também seja observado em doentes com distúrbios da medula óssea. Um nível reduzido de fibrinogénio é um indicador valioso no que diz respeito ao diagnóstico de DIC devido a leucemia ou doenças obstétricas; no entanto, não é observado na maioria dos doentes com DIC séptica . Marcadores elevados relacionados com a fibrina (FRMs), tais como FDP , D-dímero , ou fibrina solúvel (SF), refletem a formação de fibrina. Os ensaios de SF oferecem vantagens teóricas na detecção de DIC, reflectindo mais de perto os efeitos da trombina sobre o fibrinogénio, embora a semi-vida seja curta. É importante considerar que muitas condições, tais como trauma, cirurgia recente, sangramento, ou tromboembolismo venoso (TEV), estão associados a FRMs elevados. As reduções nos níveis de anticoagulantes naturais, tais como antitrombina (AT) e proteína C, são comuns em doentes com DIC. Embora a medição da actividade AT seja útil para alcançar a eficácia total da heparina , este parâmetro não pode ser medido rápida e facilmente em todos os hospitais. Estas actividades estão correlacionadas com a função hepática e/ou concentração da albumina. Uma actividade reduzida de ADAMTS13 (tipo desintegrina e metaloproteinase com motivos de trombospondina tipo 1 13) e níveis elevados de trombomodulina solúvel (TM), PAI-I e propeptídeo do factor von Willebrand são frequentemente observados em doentes com CID e têm demonstrado ter significado prognóstico . A forma de onda bifásica do tempo parcial de tromboplastina activada (APTT) demonstrou estar associada à DIC e parece ter um valor preditivo positivo para a doença . Embora muitos marcadores atraentes para DIC tenham sido relatados, nenhum marcador único pode ser usado para diagnosticar DIC sozinho (Tabela 2). Portanto, as quatro diretrizes acima recomendam que a DIC não poderia ser diagnosticada de acordo com o nível de um único marcador, mas sim com base na combinação de marcadores laboratoriais. Entre os quatro tipos de DIC, PT, fibrinogênio e plaquetas são parâmetros importantes para diagnosticar o tipo de hemorragia massiva de DIC, enquanto fibrinogênio, FDP e complexo inibidor de plasmina-plasmina (PPC) são importantes para detectar o tipo de hemorragia de DIC. Enquanto isso, as plaquetas, PT e TA são importantes para diagnosticar o tipo de falha do órgão de marcadores moleculares DICand hemostáticos, tais como SF e o complexo trombina-AT, são importantes para diagnosticar o tipo não sintomático de DIC.

o Tratamento de DIC

o Tratamento da doença de base

A pedra angular da DIC de tratamento é proporcionar o tratamento para os distúrbios subjacentes, tal como a administração de antibióticos ou drenagem cirúrgica em pacientes com doenças infecciosas e quimioterapia ou cirurgia em pacientes com doenças malignas. Todas as quatro diretrizes concordam neste ponto, embora não haja evidência de alta qualidade para a eficácia do tratamento da doença subjacente em pacientes com DIC. DIC espontaneamente resolve-se em muitos casos quando a desordem subjacente é adequadamente controlada e melhorada. No entanto, alguns casos requerem um tratamento de suporte adicional especificamente destinado a anomalias no sistema de coagulação. Um ensaio controlado aleatorizado (RCT) da utilização de ácido retinóico all-trans (ATRA) em comparação com a quimioterapia convencional em doentes com Lap demonstrou que a taxa de mortalidade foi significativamente inferior no grupo ATRA . O ATRA exerce efeitos diferenciais na progressão da LAP, bem como efeitos anticoagulantes e antifibrinolíticos . Da mesma forma, vários RCTs do tratamento da sépsis e DIC mostraram melhorias paralelas no descarrilamento da coagulação e DIC, embora os dados nem sempre tenham sido concordantes. O tratamento da perturbação subjacente é primeiramente necessário em doentes com hemorragia, falência de órgãos e tipos não sintomáticos de DIC, enquanto que são necessárias transfusões de sangue em doentes com o tipo de hemorragia massiva de DIC (Tabela 3).

transfusão de Sangue

Marcadamente níveis baixos de plaquetas e fatores de coagulação, particularmente fibrinogênio, pode aumentar o risco de sangramento. As quatro directrizes acima recomendadas recomendam a administração de concentrado plaquetário (PC) e plasma fresco congelado (FFP) em doentes com DIC com hemorragia activa ou com elevado risco de hemorragia que necessitem de procedimentos invasivos, sem evidência de alta qualidade. O limiar para transfusão de plaquetas depende do estado clínico do doente com DIC. De um modo geral, o controlo positivo é administrado em doentes com DIC com hemorragia activa e uma contagem de plaquetas de ≦50 × 109/L. um limiar muito inferior de 10 a 20 × 109/l é adoptado em doentes sem hemorragia que desenvolvam DIC após a realização de quimioterapia. A PC pode ser administrada a níveis mais elevados em doentes que se considere terem um risco elevado de hemorragia com base noutras características clínicas ou laboratoriais . A transfusão de PC ou FFP é geralmente realizada em pacientes com sangramento maciço ou tipos de hemorragia. É necessário utilizar grandes volumes de plasma para corrigir os defeitos de coagulação associados a um APTT prolongado ou PT (superior a 1, 5 vezes o valor normal) ou a uma diminuição do nível de fibrinogénio (inferior a 1, 5 g/dl). Uma dose inicial de 15 ml/kg de FFP é clinicamente recomendada e geralmente administrada. Como as consequências da sobrecarga de volume devem ser consideradas neste contexto, volumes menores de concentrado complexo de protrombina podem ser úteis neste cenário. Uma vez que as deficiências específicas no fibrinogénio associadas ao tipo hemorrágico maciço de DIC podem ser corrigidas com a administração de Concentrados de fibrinogénio Purificado ou crioprecipitado, três das directrizes recomendaram estes tratamentos (Quadro 3). A resposta à terapêutica com componentes sanguíneos deve ser monitorizada clinicamente e com avaliações repetidas do número de plaquetas e dos parâmetros de coagulação após a administração destes componentes. Desconhece-se a eficácia e segurança do factor VIIa recombinante em doentes com DIC com hemorragia potencialmente fatal, e este tratamento deve ser utilizado com precaução ou como parte de um ensaio clínico.embora a administração de tratamento anticoagulante seja uma abordagem racional baseada na noção de que a DIC é caracterizada pela activação extensiva da coagulação, existem várias diferenças nas recomendações para a utilização de heparina em doentes com DIC entre as quatro orientações (Tabela 1) . Devem ser consideradas doses terapêuticas de heparina nos casos de CID nos quais predomina a trombose. Um pequeno RCT mostrou que a heparina de baixo peso molecular (LMWH) é superior à heparina não fraccionada (UFH) para o tratamento de DIC , sugerindo que o uso de LMWH é preferido AO de UFH nestes casos. O nível de inibição obtido com LMWH é mais elevado para o factor Xa (Xa) de coagulação activado do que para a trombina. Os doentes com DIC apresentam um risco elevado de acontecimentos tromboembólicos venosos, e a administração de profilaxia da DTV utilizando HNF, LMWH e/ou métodos mecânicos tornou-se o padrão de cuidados em doentes com DIC . Embora estudos experimentais tenham demonstrado que a heparina pode , pelo menos parcialmente, inibir a activação da coagulação no contexto da DIC, não existem RCTs que demonstrem que a utilização da heparina em doentes com DIC resulta em melhorias nos resultados clinicamente relevantes. Um grande ensaio recente de doentes com sépsia grave demonstrou um benefício não significativo da baixa dose de heparina na mortalidade de 28 dias e sublinhou a importância de não interromper o tratamento com heparina em doentes com CID e parâmetros anormais de coagulação . Entretanto, a mortalidade de 28 dias é menor nos grupos de placebo tratados com heparina do que nos grupos de placebo sem heparina, de acordo com análises de subclasse de RCT de sépsis grave . Embora não seja fácil medir rapidamente o nível de AT em todos os hospitais, a fim de decidir se deve administrar tratamento urgente com heparina, a medição deste parâmetro é útil para alcançar a plena eficácia da heparina. A administração de heparina não é recomendada em doentes com hemorragia ou com um tipo de DIC hemorrágico maciço devido ao risco aumentado de hemorragia, embora seja recomendada nos doentes com o tipo não sintomático de DIC de modo a prevenir o aparecimento de trombose venosa profunda (TVP) (Tabela 3).tanto Fondaparinux® como Danaparoid sódico® activam – se especificamente para inibir Xa. O tratamento com Fondaparinux® é recomendado para a profilaxia da TVP após cirurgia ortopédica; no entanto, existem poucas evidências que sustentem a sua utilização em doentes criticamente doentes e em doentes com outro tipo de DIC. Danaparoid sódico® é utilizado para tratar DIC no Japão, embora nenhum RCTs tenha mostrado quaisquer reduções na mortalidade ou na taxa de resolução de DIC. Há evidências significativas para o uso destas drogas como profilaxia para a TVP ; no entanto, há pouca evidência para a utilização destes fármacos em doentes com CID, e não são recomendados nos doentes com o tipo de CID hemorrágico ou hemorragia massiva (Tabela 3). Estes medicamentos também não são recomendados em doentes com insuficiência renal.os inibidores sintéticos da protease, tais como Gabexate mesilato® e nafamostat®, apresentam múltiplas funções, incluindo efeitos antagónicos no sistema cinin/kallikreina, fibrinólise, sistema de complemento e sistema de coagulação. Gabexate mesilate® e nafamostat® têm sido freqüentemente utilizados e avaliados no Japão ; no entanto, não existem estudos Randomizados mostrando quaisquer reduções na mortalidade ou melhorias na taxa de resolução de DIC. Como estes medicamentos têm efeitos anticoagulantes ligeiros e antifibrinolíticos, são frequentemente utilizados em doentes com Hemorragia, hemorragia maciça e tipos não sintomáticos de DIC (Tabela 3).o uso de agentes capazes de restaurar as vias anticoagulantes disfuncionais em doentes com DIC foi extensamente estudado. Embora existam muitos RCTs de doentes clinicamente doentes, quase todos os RCTs foram realizados em doentes com sepsis, com poucos RCTs de doentes com DIC, sugerindo que a BCSH e o SISET determinaram as suas recomendações para o tratamento DIC com base em estudos de sepsis, e não DIC.

AT E o complexo heparina/heparinóide inibe principalmente o Xa e a trombina, enquanto o sistema APC / TM inibe a trombina, o FVa e a FVIIIa (Figura 2). Cada uma das quatro orientações apresenta recomendações diferentes relativamente à utilização de Concentrados de factores anticoagulantes (Quadro 1). Um RCT multicêntrico de grande escala que avaliou directamente os efeitos do concentrado de Ta na mortalidade em doentes com sépsis grave não mostrou reduções significativas nos doentes tratados com concentrado de Ta . Curiosamente, o subgrupo de doentes com DIC e que não receberam heparina mostrou um benefício de sobrevivência notável ; no entanto, este achado requer validação prospectiva. Num estudo multicêntrico prospectivo, a eficácia das ta foi maior no grupo de 3.000 unidades/dia do que no grupo de 1500 unidades/dia .

o Regulamento do sistema de coagulação. a eficácia clínica da proteína C activada humana recombinante (rhAPC) em doentes com sépsia grave foi demonstrada num grande RCT , embora um ensaio prospectivo de doentes sépticos com gravidade relativamente baixa da doença não tenha demonstrado quaisquer benefícios da terapêutica com rhAPC . A retirada do rhAPC dos regimes de tratamento da sépsis foi proposta após um RCT de choque séptico não ter mostrado quaisquer benefícios . Enquanto isso, o tratamento com APC derivado do plasma melhorou os resultados em um pequeno RCT no Japão; no entanto, a droga não é aprovada para o tratamento de DIC. Não existem RCTs úteis da administração de concentrado de proteína C para o tratamento da sépsis ou DIC.

um RCT comparando o tratamento com o rhTM com o da HNF mostrou que a terapêutica com rhTM aumentou significativamente a taxa de resolução da DIC, embora a mortalidade não tenha diminuído significativamente. Num outro estudo de DIC, o tratamento com rhTM reduziu relativamente a mortalidade e reduziu significativamente a gravidade da falência orgânica em comparação com um placebo . Um outro RCT de septicemia grave mostrou que a administração de rhTM tendia a melhorar a mortalidade .a administração de AT, rhTM ou APC pode ser considerada em doentes com DIC. São necessárias outras provas prospectivas da RCTs que confirmem um benefício. Recomenda-se o tratamento com AT e rhTM em doentes com falência Orgânica do Tipo CID (Tabela 3).

o tratamento antifibrinolítico

os agentes antifibrinolíticos são eficazes no tratamento da hemorragia, embora o uso destes fármacos em doentes com falência orgânica ou com tipo não sintomático de DIC não seja geralmente recomendado . Pode ser feita uma excepção nos doentes com hemorragia ou com o tipo de hemorragia grave. As quatro orientações apresentam algumas diferenças nestas recomendações (Quadro 1). Um estudo da APL demonstrou um efeito benéfico dos agentes antifibrinolíticos nesta situação. ; no entanto, foram documentados casos complicados com trombose grave devido à utilização combinada de ATRA e ácido tranexâmico . Um RCT recente mostrou que o tratamento com ácido tranexâmico reduz significativamente a mortalidade de pacientes com trauma. Nestes casos, a administração de agentes antifibrinolíticos deve ocorrer no período inicial de gestão antes de os níveis de PAI-1 e de outros antifibrinolíticos endógenos se tornarem elevados.