Dois estudos recentes em uma desordem genética rara que causa o excesso de osso de forma muito têm contribuído para o nosso entendimento de como a doença progride, e de ter identificado promissoras opções de tratamento. Os estudos, financiados em parte pelo Instituto Nacional de artrite e doenças músculo-esqueléticas e cutâneas (NIAMS), foram realizados em ratinhos e publicados no Journal of Bone and Mineral Research.Fibrodisplasia ossificans progressiva (FOP) é uma doença debilitante que leva à ossificação heterotópica (HO), um processo anormal no qual o osso extra se desenvolve fora do esqueleto em tecidos moles, tais como músculos, tendões e ligamentos. A doença é causada por uma mutação no gene ACVR1, que codifica um receptor tipo I de proteína morfogenética óssea (BMP) que promove a formação de cartilagem e osso. O gene mutante ativa anormalmente a via BMP, levando a episódios de HO, também chamados flare-ups. As lesões HO eventualmente resultam em articulações fundidas e perda de mobilidade. À medida que a doença progride, pode causar dificuldade em respirar e engolir, e, eventualmente, a morte.o excesso de osso pode formar-se espontaneamente, mas também é estimulado por uma lesão ou trauma. Um evento tão ligeiro como a vacinação pode provocar o desenvolvimento de uma lesão. A cirurgia para remover as lesões é impossível porque o procedimento só desencadeia mais formação e crescimento ósseos em excesso. Os corticosteróides são, por vezes, utilizados para tentar acalmar um surto de HO, mas estas drogas não podem evitá-lo. Não existe outro tratamento.”a FOP é uma doença muito incomum, mas devastadora”, disse o especialista da FOP, Frederick Kaplan, M. D., da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia. “Pessoas com FOP essencialmente acabam com um segundo esqueleto que os imobiliza completamente.”

Em um estudo recente, o Dr. Kaplan, Robert Pignolo, M. D., Ph. D., e outros da Universidade da Pensilvânia, atentamente observado o HO processo em amostras de tecidos de pacientes com FOP, observando que as células de HO lesões foram profundamente a falta de oxigênio, ou hipóxicas. Este estado hipóxico amplifica a sobre-actividade da proteína ACVR1. Em testes de laboratório, os pesquisadores observaram que ao inibir outra proteína chamada HIF-1α—que é fundamental para controlar a resposta de uma célula à hipoxia—eles poderiam amortecer a resposta da proteína acvr1.

os investigadores analisaram então vários agentes conhecidos por dificultar o HIF-1α—um composto chamado apigenina, que é encontrado na salsa; o medicamento cancerígeno imatinib; e um agente experimental conhecido como PX-478. Quando administraram estas substâncias a ratos que foram projetados para ter FOP, eles descobriram que todos os três compostos dissuadiram o trauma induzido HO e protegeram os ratos contra a imobilização das articulações.”saber quão crítica é a regulação do oxigénio irá ajudar a informar os esforços para desenvolver tratamentos mais eficazes para a FOP e condições relacionadas, especialmente se considerarmos o HIF-1α como um alvo terapêutico”, disse o Dr. Pignolo.

O segundo estudo foi conduzido por uma equipa de investigação liderada por Eileen Costa, Ph. D., da Universidade da Pensilvânia, juntamente com o Dr. Kaplan e Masahiro Iwamoto, D. D. S., Ph. D., e Maurizio Pacifici, Ph. D., tanto no Hospital infantil da Filadélfia. A equipa testou um medicamento de investigação chamado palovaroteno em ratinhos, concebido para transportar a mutação humana FOP ACVR1. Palovaroteno tinha sido mostrado anteriormente para dificultar a formação da cartilagem, um passo necessário na formação HO. Após alimentar os ratinhos palovaroteno durante 14 dias, eles descobriram que o fármaco inibiu significativamente a formação de HO após lesão e preveniu a fusão das articulações, também.”se pudermos bloquear a formação óssea induzida por lesões, poderemos ser capazes de remover cirurgicamente as lesões existentes com segurança, o que poderia melhorar muito a qualidade de vida das pessoas que vivem com esta doença”, disse o Dr. Shore.além disso, quando os investigadores deram o medicamento a ratinhos fêmea amamentados, os descendentes Portadores de uma mutação ACVR1 tiveram menos probabilidade de experimentar formação espontânea de HO. Os ratos jovens também mantiveram o movimento quase normal dos Membros e o crescimento normal dos ossos. Se os efeitos da droga se traduzirem para os seres humanos, este achado sugere que os bebês humanos diagnosticados com FOP poderiam ser tratados antes de qualquer lesão se desenvolver.

“embora precisemos de compreender melhor os mecanismos através dos quais o palovaroteno opera, estes achados representam um passo promissor no estabelecimento de uma estratégia de tratamento eficaz para as pessoas com FOP, possivelmente mesmo começando na infância”, concluiu Dr. Kaplan.

Palovaroteno, fabricado pela Clementia Pharmaceuticals, está actualmente a ser testado em pessoas com FOP para determinar a sua segurança e eficácia.este trabalho foi apoiado pelos NIAMS do NIH (R01-AR056837 e R01-AR041916). Adicionais apoiadores incluem o Internacional Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Associação, o Centro de Pesquisas em FOP e doenças Relacionadas da Perelman School of Medicine, da Universidade da Pensilvânia, o Ian Cali Investidura para FOP Pesquisa, o Whitney Weldon Investidura para o HTMLDOC de Investigação, de Isaac e de Rosa de Nassau, Professor de Ortopedia Medicina Molecular, o Cali-Weldon Pesquisa de livre-docência para a FOP Pesquisa, o Brinkman Família, a Ashley Martucci FOP Fundo de Pesquisa, o McGuire FOP Fundo de Pesquisa, o Penn Centro de lesões músculo-Esqueléticas e estados unidos. Actividades de aquisição de Investigação Médica do exército (W81XWH)-07-1-0212).a hipoxia celular promove ossificação heterotópica amplificando a sinalização BMP. Wang H, Lindborg C, Lounev V, Kim JH, McCarrick-Walmsley R, Xu M, Mangiavini L, Groppe JC, Shore EM, Schipani e, Kaplan FS, Pignolo RJ. Bone Miner Res. 2016 Mar 30. Doi: 10.1002 / jbmr.2848. PMID: 27027798.

Palovaroteno inibe a ossificação heterotópica e mantém a mobilidade dos Membros e o crescimento em ratinhos com a mutação Ossificans Progressiva (FOP) da ACVR1R206HFibrodysplasia humana. Chakkalakal SA, Uchibe K, Convente MR, Zhang D, Economides AN, Kaplan FS, Pacifici M, Iwamoto m, Shore EM. J Bone Miner Res. 2016 Fev 20. Doi: 10.1002 / jbmr.2820. PMID: 26896819.