relato de CASO

Novo relato de dois pacientes com mosaico trissomia do cromossomo 9 apresentando características incomuns e uma maior sobrevivência

Novo relato de dois pacientes com uma trissomia fazer 9 em mosaico apresentando achados não usuais e uma sobrevida prolongada

Paulo Ricardo Gazzola ZenI; Rafael Fabiano Machado RosaII; Rosana Cardoso Manique RosaIII; Carla GraziadioIV; Giorgio Adriano PaskulinV

IPhD. Adjunct Professor of Clinical Genetics, Professor of the Postgraduate Pathology Program and Clinical Geneticist, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), and Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil
IIMD. Postgraduate Student and Clinical Geneticist, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), and Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil
IIIMD. Pediatrician and Postgraduate Student, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil
IVMD. Assistant Professor of Clinical Genetics and Clinical Geneticist, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), and Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil
VPhD. Professor associado de Genética Clínica, Professor da pós-Graduação Programa de Patologia, Clínica Geneticista e Cytogeneticist, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) e do Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil

Endereço para correspondência

RESUMO

o CONTEXTO do Mosaico do cromossomo 9 é considerado uma rara anomalia cromossômica com limitado de sobrevivência. Nosso objetivo era relatar dois pacientes com trissomia 9 mosaica apresentando achados incomuns e sobrevivência prolongada. relatórios de casos: O primeiro paciente era um menino com idade entre seis anos e cinco meses, apresentando peso de 14,5 kg (< P3), altura de 112 cm (P10), circunferência da cabeça com 49 cm (P2), testa proeminente, triangular assimétrica e face, lábios finos, direito microtia com overfolded hélice, mãos pequenas, micropênis (< P10), testículos pequenos e hálux valgo. Seu cariótipo linfocitário era mos 47, XY, + 9 / 46, XY . A avaliação citogenética adicional da pele mostrou resultados normais. O segundo paciente que foi um trabalho de dois anos de idade, que foi inicialmente avaliado em cinco meses de idade, quando ela apresentou peso de 5,3 kg (< P3), altura de 61,5 cm (P2-P10), perímetro cefálico de 40,5 cm (P25), de cabelos ralos, micrognatia, orelha direita com overfolded hélice e preauricular poço, triphalangeal polegares e sacral covinha. Ela também tinha antecedentes de doença cardíaca congênita, perda auditiva, hipotonia, desenvolvimento neuropsicomotor retardado e transtorno de de deglutição. O seu cariótipo linfocitário foi mos 47, XX, + 9 / 46, XX. Ambos os pacientes tiveram incomum achados clínicos (o primeiro, hemifacial hipoplasia associados com microtia, com um fenótipo de oculo-auriculo-vertebral do espectro, e a segunda, triphalangeal polegares e perda de audição) e de sobrevivência maior do que o que é geralmente descrito na literatura (< 1 ano). Outros relatórios serão críticos para delinear as características clínicas e determinar a evolução dos pacientes com trissomia do mosaico 9.

palavras-chave: mosaicismo. Cromossomas humanos, par 9. Aberrações cromossómicas. Síndrome de Goldenhar. Sobrevivência (Saúde Pública).

RESUMO

CONTEXTO: A trissomia do cromossomo 9 em mosaico é considerada uma anormalidade cromossômica rara e com limitada sobrevida. Nosso objetivo foi realizar o relato de dois pacientes com trissomia do 9 em mosaico, apresentando achados não usuais e sobrevida prolongada.
RELATO DE CASOS: O primeiro paciente era um menino de seis anos e cinco meses apresentando peso de 14,5 kg (< P3), altura de 112 cm (P10), perímetro cefálico de 49 cm (P2), proeminência frontal, face triangular e assimétrica, lábios finos, microtia à direita com hélix sobredobrado, mãos pequenas, micropênis (< P10), testículos pequenos e hálux valgo. Seu cariótipo em linfócitos foi mos 47,XY,+9 /46,XY . O estudo citogenético complementar da pele foi normal. A segunda paciente era uma menina de dois anos, avaliada inicialmente aos cinco meses, quando apresentava peso de 5,3 kg (< P3), estatura de 61,5 cm (P2-P10), perímetro cefálico de 40,5 cm (P25), cabelos esparsos, micrognatia, orelha direita com sobredobramento do hélix e fosseta pré-auricular, polegares trifalangeanos e fosseta sacral. Ela possuía também história de cardiopatia congênita, perda auditiva, hipotonia, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e distúrbio da deglutição. Seu cariótipo de linfócitos foi mos 47,XX,+9 /46,XX . Os dois pacientes apresentam achados clínicos não usuais (o primeiro, hipoplasia hemifacial associada à microtia lembrando um fenótipo de espectro óculo-aurículo-vertebral, e o segundo, polegares trifalangeanos e perda auditiva) e uma sobrevida maior àquela usualmente descrita na literatura (< 1 ano). Mais relatos serão fundamentais para delinear o quadro clínico e determinar a evolução de pacientes com trissomia do 9 em mosaico.

Palavras-chaves: Mosaicismo. Cromossomos humanos par 9. Aberrações cromossômicas. Síndrome de Goldenhar. Sobrevida.a Trisomia 9 é considerada uma anomalia cromossómica rara. Desde as primeiras descrições, que foram feitas em 1973, mais de 50 pacientes foram descritos na literatura, embora os relatos do Brasil sejam incomuns.1 Trisomia 9 tem sido relatada tanto sozinha e, especialmente, em mosaico com uma linha celular normal.2,3 contudo, os doentes apresentam geralmente características clínicas semelhantes, independentemente da presença do mosaicismo, caracterizadas por atraso de crescimento, deficiência mental e anomalias cerebrais, Faciais, cardíacas, renais e esqueléticas.2

é interessante notar que as células cromossómicas normais são identificadas em doentes com um diagnóstico prévio de trisomia 9 isoladamente, quando um grande número de células é analisado através de técnicas moleculares citogenéticas tais como a hibridização por fluorescência in situ, como demonstrado por Cantú et al.4 No entanto, a sobrevivência dos pacientes com mosaicismo é maior do que a dos indivíduos com trissomia 9 sozinhos. Enquanto trisomy 9 pacientes sobrevivem por uma média de 20 dias, 3 o acompanhamento de pacientes com mosaicismo pode chegar além do primeiro ano de vida.3, 5,6

assim, reportamos aqui dois pacientes com trissomia do mosaico 9 apresentando características clínicas incomuns e um seguimento mais longo. Estes pacientes foram avaliados por geneticistas médicos do setor de Genética Clínica da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) e Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), um serviço que existe no Estado do Rio Grande do Sul, Brasil, há quase 35 anos.o doente foi um rapaz Caucasiano de seis anos e cinco meses de idade, o terceiro filho de um casal não consanguíneo de 38 anos (mãe) e 47 anos (pai). A história da família era normal. A criança nasceu por parto vaginal, com 30 semanas de gestação, pesando 1.660 g (P50-90) e com uma pontuação Apgar de 9 no quinto minuto. A mãe relatou que tinha usado diazepam (10 mg três vezes por semana), fumava 40 cigarros por dia e consumia álcool todos os dias durante a gravidez. Após o nascimento, a criança evoluiu com um aumento de peso inadequado e icterícia, com a necessidade de fototerapia.

O menino passou por orquidopexia esquerda com a idade de um ano e oito meses. Seu desenvolvimento neuropsicomotor foi atrasado, uma vez que ele começou a andar sem suporte com a idade de dois anos e seis meses, falou suas primeiras palavras com a idade de cinco anos e, nesta idade, ainda não tinha controle de esfíncter. A avaliação adicional através de uma tomografia computadorizada cerebral mostrou resultados normais.

Em um exame físico realizado na idade de seis anos e cinco meses, o paciente apresentou um peso de 14.500 g (< P3), altura de 112 cm (P10), circunferência da cabeça com 49 cm (P2), mão comprimento de 11,5 cm (< P3), o dedo médio comprimento de 4.5 cm (< P3), testa proeminente, triangular e assimétrico da face (hemiface direita era menor), liso philtrum, de lábios finos, desvio da comissura labial durante o discurso, microtia da orelha direita com overfolded hélice, diástase retos, micropênis , pequenos testículos e hálux valgo (Figura 1). Ele apresentou um sopro cardíaco, mas a ecocardiografia mostrou resultados normais.

: mos 47, XY, + 9 / 46, XY (Figura 2). A análise do cariótipo em fibroblastos foi normal: 46, XY .

doente 2

O doente era uma rapariga caucasiana de dois anos, filha de pais com 37 anos (mãe) e 54 anos (pai). Os dados gestacionais e familiares não estavam disponíveis. Foi diagnosticado à nascença um defeito septal atrial associado a um defeito septal ventricular e a um canal arterial patente. Ela também apresentou uma doença de deglutição e refluxo gastroesofágico.num exame físico, aos cinco meses de idade, apresentou uma altura de 61.5 cm( P2-10), Peso de 5, 3 kg ( P3), circunferência da cabeça de 40, 5 cm (P25), cabelo esparso, micrognathia, ouvido direito com uma hélice sobrefoldada e um poço pré-Auricular, polegares longos, covinha sacral e dedos longos e cónicos dos pés. A avaliação radiográfica das mãos e pés revelou polegares trifalângeos. A criança também tinha antecedentes de perda auditiva (com potencial evocado auditivo anormal), hipotonia significativa e atraso neuropsicomotor significativo. Seu eletroencefalograma estava normal, e ela não apresentou convulsões. Ela estava usando uma prótese auditiva e estava sendo acompanhada com fisioterapia e terapia da fala.a avaliação citogenética do sangue periférico nos cariotipos de bandas GTG mostrou trissomia em mosaico 9: mos 47, XX, + 9 / 46, XX. A avaliação dos fibroblastos não foi realizada.a trissomia em mosaico 9 é uma condição pouco frequente associada a sobrevivência limitada. A nossa revisão das bases de dados PubMed, Scirus, Embase, Cochrane Library, Lilacs e SciELO utilizando descritores específicos pode ser vista na Tabela 1. Um cromossoma 9 adicional em análises ao sangue, que não foi detectado em outros tecidos como a pele,6 Como observado com o paciente 1, ou apenas identificado em fibroblastos,7 foi descrito na literatura. Schwartz et al., avaliando diferentes tecidos, tais como células hepáticas, pulmonares e cardíacas, demonstrou uma elevada variabilidade do mosaicismo encontrada num único indivíduo com trisomia de mosaico 9, 8

a variabilidade clínica observada na trisomia de mosaico 9 pode resultar de um grau variável de mosaicismo ou dos diferentes tecidos envolvidos. Além disso, pode estar associada à existência de disomia não-parental não detectada na linhagem cromossómica normal, que terá ocorrido durante o resgate cromossómico.6 isto só foi investigado em alguns casos de trissomia do mosaico 9, e em nossa revisão, encontramos apenas um relatório com esta anormalidade.Adicionalmente, foi raramente notificada disomia uniparental do cromossoma 9 isolado. Todos os casos foram de uniparental materna disomy, e os pacientes descritos apresentou características de herança autossômica recessiva doenças, tais como a cartilagem-cabelo hipoplasia e síndrome de Leigh, para que os genes estão localizados no cromossomo 9.9-11

de anomalias Faciais são comuns em casos de mosaico trissomia do cromossomo 9. No entanto, a maior parte das anomalias observadas em nossos pacientes difere os mais frequentemente descritos na literatura, que incluem altos ou estreitos, testa, microcefalia, curta e upslanting palpebral fissuras profundas-ajustar os olhos, microphthalmus, epicanthal dobras, hypertelorism, amplo ponte nasal, nariz bulboso, de alta palato arqueado, fenda lábio-palatina, micrognatia e grande fontanela.2 As anomalias Auriculares, identificadas em nossos pacientes (com exceção do buraco pré-Auricular observado no paciente 2), são consideradas muito comuns e foram descritas em mais de 90% desses pacientes.3 por outro lado,a assimetria facial causada pela hipoplasia hemifacial é uma característica incomum,2,4, 6 e isso pode estar relacionado com o mosaicismo apresentado pelos pacientes.6 A associação desta função com ipsilateral microtia observado no paciente 1, pode também sugerir a presença do fenótipo de uma outra condição, o oculo-auriculo-vertebral espectro (OAVS), também conhecido como hemifacial microsomia ou síndrome de Goldenhar. Este é considerado um fenótipo caracterizado por características clínicas e etiológicas variáveis. Embora a maioria dos casos tenham sido esporádicos e não tenham apresentado qualquer causa conhecida, diferentes anomalias cromossómicas foram descritas em indivíduos com este fenótipo, e a trisomia 9 do mosaico é uma delas12 (Tabela 1). Curiosamente, o paciente descrito por Willatt et al., com disomia uniparental do cromossomo 9 na linhagem cromossômica normal, apresentou assimetria facial.No entanto, não foi notificado qualquer caso de disomia uniparental do cromossoma 9 isolado com estas características de OAVS.As anomalias cardíacas são frequentes (cerca de 70% dos casos) e os tipos mais comuns correspondem aos apresentados pelo doente 2, ou seja, defeitos do septo ventricular e auricular e patent ductus arteriosus. As anomalias genitourinárias afetam 73% dos pacientes, e micropenis e criptorquidismo, como observado no paciente 1, são muito comuns entre os indivíduos do sexo masculino.3 em relação a malformações esqueléticas, deslocamentos e ausências ósseas envolvendo especialmente os quadris, joelhos, pélvis, costelas, mãos e pés são frequentes em casos de trissomia em mosaico 9.3, no entanto, nenhum dos nossos pacientes apresentou tais anormalidades. A nossa atenção foi atraída para a descoberta de polegares trifalângeos observados no paciente 2, porque esta foi uma anomalia que não tinha sido descrita anteriormente em casos de trissomia do mosaico 9 (Tabela 1) ou mesmo em disomia uniparental do cromossoma 9. Nestes casos, a deficiência dos polegares consistiu apenas em rapto limitado. As anomalias gastrintestinais também são pouco frequentes, e a doença de deglutição e refluxo gastroesofágico observados no doente 2 foram descritos apenas em alguns casos.3

atraso neuropsicomotor e atraso mental são características comuns entre os sobreviventes. No entanto, há também Descrições na literatura de indivíduos com mosaicismo e desenvolvimento normal.3 em nossos casos, ambos os pacientes apresentaram atraso neuropsicomotor. No entanto, não podemos descartar a possibilidade de que a exposição gestacional ao tabaco e ao álcool e a prematuridade observada no caso do primeiro paciente possam ter influenciado o seu desenvolvimento. Não foram observadas anomalias do sistema nervoso Central nos nossos doentes, mas anomalias como a malformação Dandy-Walker foram identificadas em trissomia 9 indivíduos sem mosaicismo. Não encontramos nenhuma Descrição da perda auditiva na literatura, entre pacientes com trissomia 9 do mosaico, como observado no paciente 2. nenhum dos nossos doentes morreu. No entanto, a sobrevivência média de indivíduos com trissomia 9 mosaica ainda não é conhecida, porque,como ressaltado por outros autores, 5 uma proporção significativa dos pacientes relatados com esta condição não estavam mortos e eram muito jovens na época de suas descrições (Tabela 1). No entanto, a sobrevivência para além do primeiro ano é considerada incomum.3,5,6 parece que o paciente 1 tem boas perspectivas de sobrevivência, porque não apresenta grandes anomalias, tais como defeitos cardíacos congênitos ou complicações respiratórias e gastrintestinais. Não podemos descartar a possibilidade de que esta sobrevivência mais longa possa estar relacionada ao grau de mosaicismo observado ou mesmo à distribuição tecidular da Trissomia. É possível que em tais casos as células trisômicas possam estar especialmente presentes em tecidos “menos primos”. No paciente 1, por exemplo, o mosaicismo foi detectado apenas em linfócitos e não em fibroblastos. Outro ponto a considerar é a melhoria dos cuidados de saúde para esses pacientes que tem vindo ao longo das últimas décadas, o que pode representar uma influência na sua sobrevivência.

conclusão

trisomia mosaica 9 é uma anomalia cromossómica rara que parece apresentar uma variabilidade fenotípica significativa. Os doentes que apresentam melhoria da sobrevivência foram descritos na literatura. Assim, mais relatórios, especialmente com acompanhamento a longo prazo, serão fundamentais tanto para melhor delinear o quadro clínico e para determinar a evolução e seguimento do mosaico trisomy 9. Esta informação será de grande importância para os pais e parentes de assuntos com esta condição.1.Moskovitz M, Brener D, Annick RR. Dental management of a child with trisomy 9 mosaicism: a case report. Pediatra Dent. 2006;28(3):265-8. 2.Arnold GL, Kirby RS, Stern TP, Sawyer JR. Trisomy 9: review and report of two new cases. Am J Med Genet. 1995;56(3):252-7. 3.Wooldridge J, Zunich J. Trisomy 9 syndrome: report of a case with Crohn disease and review of the literature. Am J Med Genet. 1995;56(3):258-64. 4.Cantú ES, Eicher DJ, Pai GS, Donahue CJ, Harley RA. Mosaic vs. nonosaic trisomy 9: report of a liveborn infant avauated by fluorescence in situ hybridization and review of the literature. Am J Med Genet. 1996;62(4):330-5. 5.Okumura A, Hayakawa F, Kato T, Kuno K, Watanabe K. dois pacientes com trissomia 9 mosaicismo. Pediatr Int. 2000;42(1):89-91. 6.Willatt LR, Davison BC, Goudie D, et al. Um homem com trissomia 9 mosaicismo e disomia uniparental materna para o cromossoma 9 na linha celular euplóide. J Med Genet. 1992;29(10):742-4. 7.Lindor NM, Michels VV, Jalal S, Shaughnessy W. Trissomia 9 mosaicismo em uma criança com corda amarrada. Clin Dysmorphol. 1995;4(2):169-72. 8.Schwartz S, Ashai s, Mejboom EJ, et al. Detecção pré-natal de trissomia 9 mosaicismo. Prenat Diagn. 1989;9(8):549-54. 9.Sulisalo T, Mäkitie o, Sistonen P, et al. Disomia Uniparental em hipoplasia cartilaginosa. Eur J Hum Genet. 1997;5(1):35-42. 10.Tiranti V, Lamantea E, Uziel G, et al. Síndrome de Leigh transmitida por disomia uniparental do cromossoma 9. J Med Genet. 1999;36(12):927-8. 11.Slater HR, Ralph A, Daniel A, Worthington S, Roberts C. Um caso de disomia uniparental materna do cromossoma 9 foi diagnosticado pré-natal e o problema relacionado com trisomia residual. Prenat Diagn. 2000;20(11):930-2. 12.Wilson GN, Barr M Jr. Trisomy 9 mosaicism: another etiology for the manifestations of Goldenhar syndrome. J Craniofac Genet Dev Biol. 1983;3(4):313-6.

endereço para correspondência:
Giorgio Adriano Paskulin
Clínica Genética – Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre e Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre
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