para doentes que apresentem síndrome de vena cava (VPC) superior, é fundamental estabelecer o diagnóstico de forma atempada e eficiente. A radioterapia (RT) pode alterar os achados patológicos e prejudicaria o diagnóstico preciso; assim, deve ser evitada, exceto EM circunstâncias extremas. Os doentes relativamente estáveis devem ser submetidos a uma avaliação de diagnóstico emergente (como resumido acima) seguida de início do tratamento. a quimioterapia combinada à base de antraciclinas é a principal base do tratamento para o linfoma primário das células B do mediastino (PMBCL). O regime padrão de linha de frente nos Estados Unidos é ciclofosfamida, doxorrubicina (Adriamicina), vincristina e prednisona combinadas com rituximab (CHOP-R). Rituximab é um anticorpo anti-CD20 monoclonal quimérico que transformou a forma como os linfomas das células B são tratados e se tornou um componente padrão do tratamento de todas as histologias de linfomas das células B Que expressam CD20. alguns estudos, principalmente da Europa, têm defendido o regime de metotrexato, doxorrubicina (Adriamicina), ciclofosfamida, vincristina (Oncovina), prednisona e bleomicina (MACOP-B), combinados com rituximab. O regime padrão CHOP-R está agora a ser desafiado por um programa de combinação que contém etoposido (época ajustada à dose) mais rituximab (da-EPOCH-R), Embora ensaios aleatorizados prospectivos para comparar com precisão estes 2 programas (CHOP-R vs da-EPOCH-R) não foram completados. No entanto, as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCN) recomendam DA-EPOCH-R como o tratamento preferencial de primeira linha para PMBCL.

como PMBCL foi reconhecido apenas recentemente como uma entidade distinta, os estudos originais que estabeleceram o CHOP-R como uma terapêutica padrão em linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) não incluíram doentes com PMBCL. Consequentemente, o grupo de estudo alemão do linfoma procurou confirmar o impacto da quimioimunoterapia especificamente no subgrupo de doentes com LMBCL que foram incluídos no seu ensaio Internacional sobre a hortelã (MabThera (Rituximab)).

neste ensaio, os doentes tinham menos de 60 anos de idade com DLBCL e apresentavam factores de risco 0-1 de acordo com o Índice de prognóstico Internacional ajustado à idade (aaIPI). Os doentes foram distribuídos aleatoriamente a 6 ciclos de regimes tipo CHOP com ou sem rituximab. A consolidação do XRT foi dada a locais de doença volumosa primária. Dos 824 doentes incluídos, 87 tinham PMBCL. O Rituximab aumentou as taxas de remissão completa (não confirmado) no PMBCL (de 54% para 80%; P =.015). No PMBCL, o rituximab eliminou virtualmente a doença progressiva (2, 5% vs 24%; P =.006).Com um tempo mediano de observação de 62 meses para PMBCL, a sobrevivência livre de acontecimentos de 5 anos foi melhorada (79, 1% vs 47, 3%; P =.011). Além disso, a sobrevivência sem progressão de 5 anos foi melhorada pelo rituximab (89, 8% vs 60, 1%; P =.006). Estes dados confirmaram ainda que a adição de rituximab a 6 ciclos de CHOP-likechemoterapia melhorou o resultado a longo prazo em doentes jovens com PMBCL.análises múltiplas indicaram uma melhoria nos resultados de PMBCL quando o rituximab é adicionado a uma coluna vertebral de poliquemoterapia. Isto, juntamente com a preocupação com as sequelas de longo prazo da RT, levaram a questões sobre a utilidade da radioterapia quando rituximab é adicionado à quimioterapia padrão. Um estudo da National Cancer Database (NCDB), realizado em 465 doentes a receber quimioterapia multiagente em 2006-2011, demonstrou um seguimento mediano de 36 meses, que a utilização da radioterapia como componente da terapêutica combinada de modalidade estava associada a uma melhoria significativa da sobrevivência global (redução de 56% do risco de morte na análise multivariada), quando comparada com a terapêutica sistémica isolada nos anos seguintes à aprovação do rituximab. A sobrevivência global (OS) ao longo de 5 anos em toda a coorte foi de 87%. Pacientes que receberam radioterapia (RT) tinha um SO de 93% em comparação com um sistema operacional de 83% entre aqueles que não receberam RT. Embora a falta de quimioterapia de dados é uma limitação do estudo, os dados não suporta o uso de RT em todos os PMBCL fases. os doentes devem ser avaliados clinicamente e radiograficamente de modo a assegurar a continuação da resposta. A avaliação da tomografia de emissão Pósitron interina (PET) é discutida separadamente abaixo. Os doentes são geralmente submetidos a 6 ciclos de CHOP-R administrados de 3 em 3 semanas. O regime prevê efeitos adversos e toxicidades, tal como referido a seguir, e a utilização de factores de crescimento (filgrastim ou peg-filgrastim) depende da idade e das co-morbilidades do doente. Dada a idade relativamente mais jovem na apresentação PMBCL, os autores defendem contra o uso rotineiro de fatores de crescimento como profilaxia primária. No entanto, recomenda-se profilaxia secundária para assegurar densidade e intensidade adequadas da dose.

terapia de Consolidação e provisório PET scan

Antes de ampla utilização e a capacidade de adaptação para os exames PET, a maioria dos pacientes foram submetidos a consolidative RT ou altas doses de quimioterapia e autólogo de transplante de células-tronco hematopoéticas (auto-HSCT) após a conclusão da terapia sistêmica. Embora esta abordagem continue a ser comumente utilizada, tornou-se cada vez mais controversa, especialmente em pacientes que atingem a negatividade completa da tomografia computadorizada após a conclusão da quimioimunoterapia sistémica.

vários relatórios sugeriram sobrevivência inferior em doentes com DLBCL que têm positividade residual na tomografia computadorizada no final da quimioterapia e outros estudos demonstraram que os doentes que têm uma tomografia computadorizada interina positiva (após 2-4 ciclos de tratamento) prevêem um risco mais elevado de recidiva subsequente. No entanto, as decisões de tratamento em doentes que permanecem PET positivos após a conclusão da terapêutica sistémica nunca devem ser baseadas apenas na interpretação da tomografia computadorizada (PET). Moskowitz et al demonstrou, num grande estudo de fase II, que a maioria dos doentes com DLBCL que permaneceram PET positivos não apresentavam doença residual quando foram realizadas biópsias de diagnóstico. Nesse relatório, 30% dos 98 doentes incluídos tinham PMBCL.

Se A TR deve ser administrada a todos os doentes com PMBCL independentemente dos resultados da tomografia computadorizada ou se esta abordagem deve ser individualizada com base na PET e / ou outras características clínicas ou de prognóstico permanecem desconhecidas.Savage et al relataram a experiência da Colúmbia Britânica. CHOP-R seguido por consolidative RT foi a abordagem adaptada para todos os doentes com LMBCL diagnosticados e tratados entre 2001 e 2005. Após 2005, a tomografia de PET foi usada para guiar a RT seguindo 6 ciclos de CHOP-R. para esse fim, se a tomografia de PET foi negativa, os pacientes foram observados e se a tomografia de PET foi positiva, foi dada RT consolidativa. No total, 176 doentes foram identificados: 96 receberam CHOP-R e 80 receberam CHOP. Para os doentes tratados com CHOP-R, 46 foram tratados na ” era RT “com 80% a receber RT; 50 foram tratados na” era PET”; 38% receberam RT. Comparando entre eras, não foi sugerida qualquer sobrevivência global pela adição de RT.além disso, quando os doentes PET-positivos receberam consolidação de RT, não foi observada qualquer diferença significativa no resultado entre os doentes PET-positivos e PET-negativos, sugerindo que alguns doentes podem evitar submeter-se a RT quando o PET é utilizado para orientar a terapêutica.

numa tentativa de eliminar a RT, Dunleavy et al notificaram recentemente um ensaio de fase II em 51 doentes que foram tratados com da-EPOCH-R E apresentaram excelentes resultados. Com um seguimento mediano de 5 anos, a sobrevivência sem acontecimentos foi de 93% e a sobrevivência global foi de 97%. Para os pacientes que tiveram um PET neste estudo, o valor preditivo negativo foi 100%, enquanto o valor preditivo positivo foi 17%. Este achado está em linha com os dados de Moskowitz et al (ver acima), para os quais os pacientes têm tomografias de PET falso-positivas após a conclusão da terapia, e sublinha a importância de não tomar decisões terapêuticas baseadas apenas em achados de PET. Ao todo, apenas 2 doentes (4%) foram submetidos a RT quando foi utilizado da-EPOCH-R.

a utilização de auto-HSCT consolidativo em doentes com PMBCL decorre da eficácia desta abordagem em doentes com DLBCL recidiva. A hipótese de doença Residual radiograficamente era de representar linfoma persistente e os doentes foram submetidos à terapia de recuperação agressiva, uma vez que os exames de PET não estavam disponíveis na altura. Com o advento do PET e a padronização contínua de sua interpretação, as diretrizes da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) recomendam contra o uso rotineiro do auto-HSCT como uma abordagem consolidativa primária. Desconhece-se se os doentes com doença residual estabelecida histologicamente devem ser submetidos a RT ou a auto-HSCT. Inscrever estes doentes em ensaios clínicos é uma opção, se disponível. Fora dos ensaios clínicos, a decisão precisa ser individualizada e teria fatores de prognóstico, condições mórbidas e desejos dos pacientes. enquanto PMBCL é frequentemente curado com terapias padrão de primeira linha, aproximadamente 200 pacientes por ano nos Estados Unidos são diagnosticados com PMBCL recidivante/refractário, que tem um prognóstico ruim com uma sobrevivência de dois anos de 15%. Devido à sua raridade, não foi identificado nenhum padrão de cuidados e a doença recidiva/refractária é geralmente tratada de acordo com protocolos para outros subtipos de DLBCL. os doentes com recidiva da doença têm frequentemente envolvimento sistémico e muitos também têm doença extranodal. Recomenda-se que estes doentes sejam submetidos a quimioterapia sistémica de recurso seguida de colheita de células estaminais e transplante subsequente. Rituximab, ifosfamida, carboplatina e etoposido (arroz) é uma abordagem comum de salvamento, embora outros regimes são aceitáveis. Os doentes que demonstram doença quimiossensível (melhoria radiográfica e PET) são transplantados. Aos doentes com doença refractária devem ser oferecidos ensaios clínicos, embora alguns possam ser considerados para transplante alogénico de medula óssea.

p > PMBCL frequentemente envolve sobre-expressão de ligando PD-1, potencialmente tornando PMBCL suscetível ao bloqueio PD-1. NCCN incluiu pembrolizumab, um anticorpo monoclonal anti–PD-1 humanizado bloqueando a interacção de PD-1 com os seus ligantes, PD-L1 e PD-L2, entre os tratamentos recomendados para PMBCL recidivante/refractário. algumas doentes são mulheres jovens que podem estar grávidas no momento do diagnóstico. O tratamento da malignidade durante a gravidez levanta questões específicas e complexas. A preocupação com a saúde do paciente deve ser equilibrada com a potencial teratogenicidade da quimioterapia e da radiação administrada para exames de diagnóstico ou como parte do tratamento.é frequentemente recomendada a interrupção da gravidez se o diagnóstico for feito no primeiro trimestre. No entanto, isto não é aceitável para todos os doentes. Nos casos em que a gravidez é continuada, a administração de medicamentos de quimioterapia sem teratogenicidade indevida é frequentemente possível. Os exames de encenação e de reestabelecimento são minimizados. Evita-se a radiografia e utilizam-se Procedimentos de IRM ou ultra-sonografia.

a administração de corticosteróides pode exacerbar problemas como a pré-eclampsia ou intolerância à glucose. É necessária uma estreita colaboração com um obstetra.

as consultas

os doentes devem ser encaminhados a um hematologista ou oncologista médico para tratamento.

Follow-up

a grande maioria dos doentes pode ser tratada com sucesso em ambulatório para cuidados de linha da frente.

após a conclusão do tratamento, os doentes são geralmente observados na clínica ambulatória a intervalos regulares de 2-3 meses durante o primeiro ano. Os doentes são observados a cada 3-4 meses até 5 anos. Os autores recomendam ver pacientes anualmente depois disso indefinidamente. Não são recomendadas tomografias de vigilância de rotina e/ou tomografias de PET após o estabelecimento da remissão completa. Os autores consideram a realização de tomografias de alguns pacientes a seu pedido, especialmente se eles têm alta probabilidade de recaída.as complicações

os medicamentos quimioterapêuticos utilizados no tratamento do linfoma têm numerosos efeitos adversos. Náuseas e vómitos são comuns, mas podem ser evitados com o uso de antieméticos apropriados. A perda de cabelo ocorre na maioria dos doentes, mas é completamente reversível após a conclusão do tratamento.é frequente a neuropatia periférica ligeira devido à quimioterapia. Os pacientes sentem dormência nas pontas dos dedos e dedos dos pés. A neuropatia motora é invulgar.

mielossupressão (supressão da medula óssea) e pancitopenia moderada ocorrem após cada ciclo de tratamento. As contagens sanguíneas atingem normalmente o seu limiar aproximadamente 10 dias após a conclusão de um ciclo de tratamento. A fadiga é comum.febre Neutropénica e infecção são complicações comuns da quimioterapia e requerem tratamento imediato. Aproximadamente 10-20% dos doentes desenvolvem neutropenia excessiva ou uma complicação infecciosa. A profilaxia primária com antibióticos não é recomendada, embora seja utilizada em alguns doentes. A utilização de factores de crescimento é discutida acima.

a toxicidade cardíaca devido à quimioterapia é invulgar, mas pode ocorrer. A toxicidade cardíaca das antraciclinas é dependente da dose e rara no doente jovem típico com PMBCL. A monitorização em série com ecocardiogramas ou exames de aquisição múltipla (MUGA) pode ser necessária em casos individuais. Normalmente, os doentes são submetidos a um exame MUGA para avaliar a fracção de ejecção ventricular esquerda antes do início da quimioterapia. Uma varredura MUGA é realizada na maioria dos centros apenas se surgirem preocupações clínicas sobre cardiomiopatia. Os doentes não devem receber mais de 400 mg/m2 de doxorrubicina durante a sua vida. A incidência de cardiomiopatia se esta dose for excedida é de 7-8%. A utilização de agentes cardioprotectores pode permitir a administração de doses mais elevadas de antraciclinas, mas estes agentes cardioprotectores podem afectar a eficácia da quimioterapia. Assim, os agentes cardioprotectores não são habitualmente recomendados.o Rituximab é geralmente seguro. Pode causar febre e arrepios, particularmente durante a primeira administração. Foram notificados casos raros de reacções anafilácticas. Foram notificados casos de reactivação do vírus da hepatite B (VHB) que resultaram em hepatite fulminante e morte. As pessoas com elevado risco de infecção por VHB devem ser rastreadas antes do início do rituximab. Os portadores de VHB devem ser cuidadosamente monitorizados para detecção de sinais clínicos e laboratoriais de infecção activa por VHB e hepatite durante e até vários meses após a terapêutica com rituximab. Todos os doentes devem receber os seus títulos de hepatite antes do início do tratamento com rituximab.os efeitos adversos agudos da radiação são geralmente limitados e incluem eritema da pele e, por vezes, pneumonite por radiação.os efeitos adversos tardios relacionados com o tratamento incluem diminuição da fertilidade, um ligeiro aumento da incidência de cancros secundários em campos de radiação (especialmente cancro da mama entre as mulheres tratadas durante a adolescência) e um ligeiro aumento do risco de leucemia secundária, especialmente entre os doentes tratados com terapêutica combinada-modalidade (ie, quimioterapia e radiação).além disso, a doença arterial coronária pode ser mais comum e pode ter início mais cedo se áreas substanciais do coração forem expostas à radiação. O tabagismo e o abuso de álcool devem ser evitados devido à sua associação com o cancro e as doenças cardíacas.