18.2 isquemia reperfusão

isquemia lesão por reperfusão (IRI) é um efeito colateral inevitável da transplantação de órgãos sólidos; no entanto, o grau de ocorrência de IRI é um fator chave que afeta o resultado clínico do transplante. Cerca de um terço dos transplantes são significativamente afectados pelo IRI, o que aumenta para metade quando os órgãos dadores são isolados após a paragem circulatória do dador.7,8 vinte por cento dos doentes transplantados renais sofrem de lesões renais agudas como resultado directo da IRI, conduzindo a uma função tardia do enxerto (DGF), necessitando de diálise no prazo de uma semana após a transplantação. Outros sofrem de função lenta do enxerto (SGF) e ambas as complicações aumentam a probabilidade de perda do enxerto e rejeição aguda, enquanto que o DGF aumenta a probabilidade de disfunção crónica do enxerto.9

IRI ocorre quando o fornecimento de sangue aos tecidos é interrompido, e o órgão é subsequentemente exposto a condições hipóxicas. Isto causa danos mitocondriais, depleção de ATP, necrose e danos vasculares dentro do tecido doador. A reperfusão, em seguida, desencadeia a libertação de radicais livres de oxigênio causando danos adicionais ao tecido doador, e também transporta linfócitos para o enxerto.10.11 esta lesão isquémica inicia a produção de padrões moleculares associados ao perigo (Humidade), activando tanto o sistema do complemento como as células imunitárias inatas através de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs). As humidade neste contexto estão tipicamente associadas a danos celulares e morte. Eles incluem células necróticas, detritos celulares, proteínas de choque térmico, fator tecidular (TF), e proteína de grupo de alta mobilidade box 1 (HMGB1). A importância da humidade na sobrevivência do enxerto é aparente no transplante de Ilhéus, onde foi demonstrado que o resultado clínico da sobrevivência do enxerto está directamente correlacionado com a expressão da TFT.12,13 DAMPs ativam PRRs em células imunitárias inatas, tais como receptores toll like (TLRs), domínio de oligomerização ligante nucleotídeo (NOD) e receptores tipo NOD, receptores tipo C lectina, receptores para produtos avançados de glicação final (RAGE), e receptores de ácido retinóico indutíveis do gene 1. Sinalizar através destes receptores activa o inflamassoma e o sistema complementar, amplificando a resposta inflamatória. Citoquinas pró-inflamatórias, precoagulantes e quimioatractantes são produzidos, subsequentemente causando o recrutamento de células imunitárias inatas, e, eventualmente, o recrutamento de células imunitárias adaptativas.1,14

O sistema do complemento é ativado em caso de dano tecidular, e tem um papel significativo no IRI. C3a e C5a são iniciadores importantes e reguladores da resposta inflamatória, e tem sido demonstrado que induzem a produção de citoquinas pró-inflamatórias por células epiteliais tubulares (TECs) e macrófagos, e ativam células endoteliais em IR renal. Além disso, o complemento mediata lesões das células epiteliais, infiltração leucocitária e quimiotaxia da interleucina (IL) – 17 produzindo células imunitárias inatas.O complexo de ataque de membrana (MAC) formado por C5b-C9 também demonstrou contribuir para o IRI renal. O MAC forma poros em membranas celulares, causando ativação celular, induzindo a expressão de citoquinas pró-inflamatórias, moléculas de adesão e TF, contribuindo ainda mais para a inflamação aguda e IRI renal.7,16

Activation, complement, and chemotactic factors guide neutrofils and γδ T cells to the ischemic tissue. Os neutrófilos e as células T γδ estão entre as primeiras populações de células a infiltrar-se no enxerto após o IRI. Estas células libertam quantidades significativas de IL-17, resultando na activação das células T (NKT) matadoras naturais, recrutamento de leucócitos, produção inflamatória de citoquinas, produção de quimioquinas, aumento dos danos nos tecidos e rejeição do transplante alogénico.17-19 as células NK activadas migram subsequentemente para as áreas de lesão isquémica e contribuem ainda mais para lesões tecidulares no rim isquémico. Pensa–se que este facto esteja associado à morte dos TECs mediada pelas células NK.20 níveis elevados de factor-1 derivado do stromal (SDF-1) no rim isquémico induzem a infiltração de macrófagos que se acumulam nos estágios iniciais do IRI.21 a estimulação TLR4 via hipóxia, privação de glicose e HMGB-1 ativa macrófagos, estimulando a produção de IL-6, IL-23, IL-17 e TNF-α.22-24 apesar da contribuição significativa dos macrófagos para danos nos tecidos e respostas inflamatórias no IRI inicial, os macrófagos também podem desempenhar um papel reparativo nas fases tardias. Os macrófagos anti-inflamatórios mediam efeitos pró -parativos no IRI através de factores de crescimento e citoquinas anti-inflamatórias.Infiltração por quimiotaxia dos linfócitos CD4+ e CD8+ T activados e efectores, é observada infiltração por via quimiotáxis dos linfócitos CD4 + e CD8 + T. Estas células T activadas contribuem para lesões dos tecidos, mediadas por citoquinas inflamatórias e interacções Fas/Fas ligand (FasL).A inibição de 8,14,27,28 NF-kB nas células T conduziu a uma diminuição da infiltração das células T CD4+ e da acumulação leucocitária num modelo renal Murino IRI. A inibição NF-kB nas células T também resultou na diminuição dos níveis de IL-1 e TNF-α, e na melhoria da sobrevivência.Embora a inibição sistémica NF-kB tenha também demonstrado atenuar o IRI, não foi tão bem sucedida como a inibição específica das células T NF-kB. Isto é consistente com estudos que demonstram que NF-kB também pode desempenhar um papel protetor no IRI, e sugere que a ativação diminuída das células T devido à inibição NF-kB é responsável pela atenuação do IRI.É amplamente aceite que as células T regulamentares têm efeitos protectores no IRI.32-36 muitos destes estudos têm mostrado que esgotar Tregs exacerbam IRI, enquanto a transferência adotiva ou recrutamento de Tregs para melhorar tecidos danificados IRI. Os efeitos protectores dos Tregs incluem a diminuição da migração das células imunitárias inatas para áreas IRI e a supressão da produção inflamatória de citoquinas. Estes efeitos são mediados pelas moléculas il-10 derivadas do Treg e PDL.32,37