a INVESTIGAÇÃO

a Eficácia comparação entre cimetidina e sulfato de zinco no tratamento de várias e recalcitrantes verrugas

Marianne StefaniI; Giuliana BottinoII; Elisa FontenelleIII; David Rubem AzulayIV

ISpecialist em Dermatologia, da Sociedade Brasileira de Dermatologia, e Especialista em Pediatria – Porto Alegre (RS), Brasil
IISpecialist em Dermatologia, da Sociedade Brasileira de Dermatologia, e Especialista em Clínica Geral Prática – Rio de Janeiro (RJ), Brasil
IIIIn Carga de Dermatologia Pediátrica Ambulatório do Centro, o Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa da Misericórdia do RJ, Dermatologista do Hospital Municipal Jesus – Rio de Janeiro (RJ), O brasil
IVHead do Centro de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro. Professor catedrático, Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-RJ), e a Assistente da Fundação Técnico-Educacional Souza Marques (FTESM) e a Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) – Rio de Janeiro (RJ), Brasil

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RESUMO

plano de FUNDO: as Verrugas são epiteliais proliferations na pele e mucosas causadas por vários tipos de HPV. Podem diminuir espontaneamente ou aumentar em número e tamanho de acordo com o estado imunológico do paciente. A cimetidina e o sulfato de zinco têm efeitos importantes no sistema imunitário e são utilizados como imunomoduladores no tratamento de várias doenças.
objectivo: comparar a eficácia da cimetidina e do sulfato de zinco no tratamento de verrugas múltiplas e recalcitrantes.
METHODS: a random double-blind prospective study. Dezoito doentes com verrugas múltiplas foram divididos em dois grupos: um tomou 35 mg/Kg/dia de cimetidina (máximo 1200 mg/dia) e o outro 10 mg/Kg/dia de sulfato de zinco (máximo 600 mg/dia) durante três meses.resultados: Entre os 18 doentes que participaram no estudo, nove tomaram cimetidina e nove sulfato de zinco. Apenas um doente do grupo do sulfato de zinco não completou o tratamento devido a náuseas e vómitos. Cinco doentes tratados com sulfato de zinco foram curados e apenas um não apresentou alterações nas lesões. Entre o grupo que foi tratado com cimetidina, cinco não apresentaram modificações nas lesões e quatro mostraram diminuição do valor basal abaixo de 30%.conclusões: A dose de sulfato de zinco de 10 mg/Kg/dia parece ser mais eficaz do que a cimetidina no tratamento de crianças e adultos com verrugas múltiplas e difíceis de manusear. No entanto, o pequeno número de pacientes não permitiu qualquer conclusão definitiva.palavras-chave: cimetidina; Papilomarividae; sulfato de zinco; verrugas; verrugas/terapêutica

INTRODUÇÃO

verrugas são proliferações epiteliais da pele e mucosas causadas por diferentes tipos de papilomavírus humano (HPV). Pode ocorrer em qualquer idade e é mais comum em crianças e adolescentes. A lesão é auto-inoculada e o tempo de incubação é variável, variando de poucas semanas a mais de um ano 1.podem progredir espontaneamente ou aumentar o número e o tamanho de acordo com o estado imunitário do doente. A imunidade celular é muito importante e as verrugas são particularmente exuberantes em doentes com doença de Hodgkin, SIDA e também em doentes a tomar agentes imunossupressores. Cinquenta e cinco por cento dos doentes imunossuprimidos submetidos a transplante renal têm verrugas, especialmente vulgaris e plantar, até cinco anos após o transplante, cuja percentagem sobe para 70% após o transplante. A imunidade Humoral parece ser menos importante, porque os pacientes com mieloma múltiplo não são particularmente propensos a tê-los 1. Verrugas podem ser divididas em vulgaris (os mais comuns), filiforme, plantar – como um tipo de mosaico, periungual, plano, genital e oral 1, 3, 4, 5.existem diferentes abordagens de tratamento para verrugas, tais como eletrocoagulação, nitrogênio líquido, ácido nítrico quente, colóide flexível, e muitos outros. Em alguns casos, devido ao grande número de verrugas e dor, algumas dessas opções de tratamento não são viáveis .1, 3, 4, 5.o tratamento com sulfato de zinco oral está bem estabelecido para o tratamento da acrodermatite enteropática. Em outras condições, a deficiência de zinco tem sido reconhecida e pode ter diferentes causas determinantes, tais como abuso de álcool, afetos gastrointestinais, falência pancreática, cirrose, síndrome de absorção pobre, queimaduras, neoplasia, infecções, doenças renais e nutrição parentérica. Alguns estudos relatam a eficácia terapêutica do sulfato de zinco na alopecia areata, prurido uremico, leishmaniose cutânea, perifolliculite capite abcendens et sufodiens4,6, e acne inflamatória 7. Outro estudo demonstrou a eficácia do sulfato de zinco no tratamento de verrugas recalcitrantes. A deficiência de zinco determina a hipoplasia tímica com repercussão na maturação das células T, resultando em deficiência imunológica que favorecem infecções associadas 4, 6.

a cimetidina é um antagonista dos receptores H2 e tem efeito imunomodulador, utilizado em crianças para tratar verrugas 8, 9, 10. Em adultos, o uso de cimetidina no tratamento de verrugas demonstrou resultados contraditórios 1, 511, 12.tendo em conta o que precede, parece ser interessante definir a eficácia terapêutica da cimetidina e do sulfato de zinco em doentes com verrugas recalcitrantes e múltiplas.este é um estudo Aleatório prospectivo de dupla ocultação realizado entre abril e dezembro de 2006, no Instituto de Dermatologia Professor Rubem David azul, que compreende a gestão de doentes com verrugas cutâneas múltiplas e/ou recalcitrantes. Dezoito doentes foram divididos em dois grupos aleatórios de acordo com a procura: um grupo foi tratado com cimetidina 35 mg/Kg/dia (máximo 1.200 mg/dia) e outro grupo recebeu sulfato de zinco 10 mg/Kg/dia (máximo 600 mg/dia) durante três meses.os doentes foram seleccionados de acordo com os seguintes critérios:: presença de dez ou mais cutânea ou recalcitrantes verrugas, isto é, pacientes que tinham sido submetidos a dois ou mais abordagens de tratamento por métodos destrutivos, sem resolução de apresentação clínica, cujo último curso do tratamento tinha terminado, pelo menos, dois meses antes de o estudo começar; ausência de doenças crônicas, o compromisso de não usar outras drogas durante o tratamento, e a assinatura do termo de consentimento informado para participar no estudo.os critérios de exclusão foram: presença de imunodeficiência, gravidez, uso de fármacos imunossupressores e medicação para inibir a actividade do citocromo P450.o estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Santa Casa da Misericórdia, Rio de Janeiro. Os doentes seleccionados foram encaminhados para dois médicos responsáveis pelo preenchimento dos formulários e pelo acompanhamento mensal cegamente da medicação que estavam a tomar. Um terceiro médico foi responsável pela prescrição da medicação, dividindo aleatoriamente os doentes em dois grupos, nove doentes em cada um. Os doentes também não sabiam o que estavam a tomar. Revisões foram realizadas mensalmente, observando o número de verrugas e efeitos colaterais da medicação. Os doentes foram tratados durante 3 meses e seguidos mensalmente durante mais dois meses após o final do tratamento. Os medicamentos eram fornecidos gratuitamente aos pacientes, todos distribuídos pela mesma farmácia.

a análise estatística foi feita por teste Mann-Whitney não paramétrico para comparação da faixa etária e duração da doença entre os dois grupos de estudo; para comparar a proporção da resposta clínica, aplicamos o teste exato de Fisher. Nós usamos testes não paramétricos porque a faixa etária e a duração da doença não mostraram distribuição de Gauss devido à dispersão de dados e/ou falta de distribuição simétrica. O critério para determinar o nível de significância foi de 5%. A análise estatística foi processada pelo software SAS 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina).resultados

de 18 doentes no estudo, nove foram tratados com cimetidina e nove com sulfato de zinco, oito homens e uma mulher em cada grupo. O número de verrugas variou de 11 a 120. A tabela 1 mostra a análise estatística da faixa etária e duração da doença de acordo com a medicação. Observou-se diferença estatisticamente significativa para a idade (p = 0, 84) e duração da doença (p = 0, 73) entre os dois grupos estudados.a Tabela 2 mostra frequência e Percentagem de resposta clínica de acordo com a medicação. Observou-se uma diferença significativa na proporção da resposta clínica entre os dois grupos estudados (p=0, 024). O grupo tratado com sulfato de zinco apresentou uma proporção de resposta completa significativamente superior à do grupo tratado com cimetidina, que por sua vez apresentou uma proporção de ausência de resposta significativamente superior à do grupo tratado com sulfato de zinco. As características dos cinco doentes que conseguiram a resolução completa das verrugas com sulfato de zinco são apresentadas no gráfico 1. As figuras 1 e 2 mostram os pacientes um e dois antes de iniciar o tratamento e no final do tratamento.

Apenas um paciente tratado com sulfato de zinco não mostrar modificação de lesões, tinha 36% de melhoria e outras 85.72% melhoria.os efeitos adversos notificados pelos doentes tratados com cimetidina incluíram náuseas, epigastralgia, prurido difuso e dor nos locais da lesão, quatro dos quais não revelaram qualquer efeito adverso. Os pacientes tratados com sulfato de zinco relataram que o sintoma mais frequente (em cinco pacientes) foi náusea, seguido por dois relatos de vômitos e um de diarréia, e quatro pacientes não mostraram nenhum sintoma. Apenas um paciente de seis anos abandonou o tratamento devido a náuseas e vómitos. Em ambos os grupos, os efeitos adversos foram atenuados dividindo a dose total em três doses diárias e tomando a medicação juntamente com as refeições.

discussão

verrugas são causadas por vírus de ADN em duas espirais que pertencem à família papovaviridae e ao género papillomavirus 3. A prevalência de verrugas na população em geral é desconhecida, estimando uma incidência de 3-20% em crianças com idade escolar 1. A incidência máxima ocorre entre as idades de 12 e 16 anos, dividida em 70% vulgaris, 24% plantar, 3,5% plana, 2% filiforme e 0,5% anogenital. Neste estudo, a idade dos doentes variou entre 5 e 63 anos. Nós não combinamos pacientes com base em sites de verrugas porque a maioria deles apresentou mais de um tipo de verruga e mais de uma parte do corpo afetado. Os tipos mais frequentes de HPV nas verrugas planas são 3 e 10, nas verrugas vulgaris, palmar e plantar HPV1, 2, 4 1, 3.

a transmissão do HPV ocorre através de pequenas soluções de continuidade na pele, explicando a sua localização nas áreas de trauma 1, 3, 5. A cura espontânea das verrugas pode ocorrer, mas leva muito tempo, em anos gerais. Nas crianças, a regressão espontânea das verrugas pode atingir 60% dentro de dois anos de seguimento, mas alguns podem nunca ser curados espontaneamente e ainda apresentar algumas novas lesões durante o seguimento 1, 3, 4, 5. A duração das lesões nos doentes neste estudo foi de quatro meses a cinco anos. Um novo estudo deve ser realizado com foco na correspondência de idades e adicionando um grupo controlado por placebo para tentar observar a situação de regressão espontânea em crianças.muitos estudos de investigação em humanos e animais revelaram disfunção celular imune e humoral em todos os níveis de privação de zinco, se por períodos prolongados de tempo 13, 14. A deficiência Marginal de zinco em recém-nascidos e crianças tinha sido demonstrada como uma causa na incapacidade de prosperar, com base em diferentes parâmetros antropométricos 15.em casos de acrodermatite enteropática, a atrofia tímica é uma consequência-como resultado, os timócitos e as funções imunocelulares, especialmente em grandes séries de funções das células T. Sabe-se que neutrófilos, monócitos do sangue periférico, macrófagos tecidulares e mastócitos necessitam de excelentes concentrações de zinco para assegurar a operação apropriada 15. A deficiência Marginal de zinco pode ser silenciosa na patogénese de diferentes doenças sistémicas e cutâneas, função linfocítica anormal, maior susceptibilidade à infecção, cura prolongada e destruição dos radicais livres é prejudicada 15.Al-Gurairi et al. utilizado 10 mg/Kg/dia de sulfato de zinco (máximo 600 mg / dia) para tratar verrugas recalcitrantes. Dos 40 doentes tratados com sulfato de zinco, apenas 23 completaram o tratamento e 20 foram curados de lesões em 2 meses. Os efeitos adversos relacionados foram prurido temporário, náuseas, vómitos e dor epigástrica 6.

O presente estudo demonstrou cura em cinco (62, 5%) dos oito doentes que terminaram o tratamento. Os efeitos secundários mais frequentemente notificados foram náuseas em cinco doentes (41, 66%), vómitos em 2 (16, 66%) e diarreia em um (8, 33%). Estes efeitos podem ser reduzidos dividindo a dose total em três doses diárias a tomar com as refeições. Este recurso foi usado e observamos o alívio dos sintomas, mas um paciente de seis anos de idade não tolera a medicação por causa de náuseas e vômitos e tratamento abandonado.a dose de 2, 5 mg/Kg/dia (máximo de 150 mg/dia) de zinco elementar é Segura. Doses farmacológicas de 4 a 12 mg/Kg/dia de zinco elementar podem induzir gastroenterite, hemorragia gastrointestinal, microcitose, neutropenia Relativa e hipoceruloplasminemia. O uso prolongado pode induzir deficiência e anemia em cobre,que responde quando o zinco é retirado 6.o zinco pode ser administrado sob a forma de acetato, gluconato ou sulfato, mas este último parece ser mais bem tolerado. Uma cápsula de 100 mg de sulfato de zinco tem 22, 5 mg de zinco elementar. Proteínas animais e frutos do mar são ricos em zinco 16. O estudo da sua biodisponibilidade é importante porque existem algumas substâncias que modificam a sua absorção. Os fitatos estão presentes na maioria dos grãos de cereais e vegetais, sendo poderosos quelantes de zinco 7, 15, 16. Outros quelantes do zinco são tetraciclina, penicilina, corticosteróides, doses elevadas de ferro e cálcio, álcool, tanino e contraceptivos orais 7. A suplementação com zinco reduz a absorção de quinolona, ferro, penicilamina e tetraciclina.os níveis plasmáticos normais de zinco são de 70 a 110 µg/dl. A actividade da fosfatase alcalina no soro é um indicador moderadamente sensível da condição de zinco, embora seja um marcador precoce específico de insuficiência. A sua actividade mantém-se perto do normal até que haja uma deficiência excessiva e prolongada.a recolha de amostras e as técnicas laboratoriais são importantes, uma vez que a contaminação com zinco ambiental ou em tubos de ensaio constitui uma ameaça constante. O tempo entre a colheita de sangue e a separação do plasma e do soro afecta a concentração de zinco, levando a um aumento da concentração plasmática de 6% nas primeiras duas horas, se não estiver separada. É recomendável utilizar tubos de vácuo sem agulhas de zinco e inox, evitar o contacto com torneiras de borracha e hemólise, separar plasma celular ou soro no prazo de 45 minutos a partir da recolha e utilizar um agente anticoagulante sem zinco. Há um ritmo diário na concentração plasmática de zinco, e rápido de manhã é recomendado para valores mais exatos 15. Nós não usamos a dosagem de soro de zinco devido a estas características peculiares que impedem a determinação da dosagem precisa de zinco e o alto custo do teste, porque os pacientes no estudo vieram de populações de baixo nível de renda.

Em dermatologia, cimetidina é um antagonista dos receptores H2 de que tem sido usado no tratamento de urticária, mastocitose, diferentes eosinofílica dermatoses, verrugas externas do condiloma condiloma, molusco contagioso 17 e verruciform epidermodysplasia 18.

A incidência de reacções adversas é baixa e normalmente mínima, inferior a 3%. Neste estudo, os acontecimentos adversos mais frequentes do uso da cimetidina foram náuseas, epigastralgia e prurido difuso em 18, 18% dos doentes, mas foram atenuados dividindo a dose total e tomando os comprimidos com as refeições. Estes agentes são bem tolerados em doses muito superiores às necessárias para promover uma inibição substancial da secreção de ácido gástrico. Consequentemente, apesar das semi-vidas plasmáticas curtas, os antagonistas dos receptores H2 podem ser administrados em quantidades relativamente elevadas uma ou duas vezes por dia para proporcionar uma terapêutica eficaz 10.a cimetidina provou ser um imunomodulador que provavelmente bloqueia os receptores H2 das células T da supressão, aumentando a imunidade celular. A administração de cimetidina aumenta a proliferação de linfócitos, inibe a função de suprimir as células T e aumenta a reactividade dos testes cutâneos. Tem sido utilizado com sucesso para estimular o sistema imunitário de doentes com imunodeficiências mediadas pelas células T, tais como imunodeficiência variável comum, candidíase mucocutânea 8, 17, 19, hiperimunoglobulinemia E herpes zoster crónicas em doentes imunocomprometidos 8.

Altas doses de cimetidina 30-40 mg/Kg/ dia têm sido relatados como eficaz no tratamento de recalcitrantes verrugas em adultos 12, e em crianças 8,19,20, mas outros estudos não observaram melhores resultados com cimetidina em comparação com o placebo 11,2122,23.

no presente estudo, o uso de cimetidina em verrugas múltiplas não curou nenhum doente; três apresentaram redução no tamanho da verruga e três apresentaram redução no número de lesões, mas nenhuma abaixo de 30% em comparação com a linha de base – os resultados não foram muito significativos, o que não justifica o seu uso. Mitsuishi et al. realizou um estudo com 55 doentes com idades compreendidas entre os 6 e os 77 anos com verrugas múltiplas que foram tratados com cimetidina durante 4 meses. Os pacientes foram divididos em dois grupos, um recebeu =20mg/Kg/dia e o outro recebeu 30 a 40 mg/Kg/dia; a mensuração dos níveis de interleucina 2 (IL2), interleucina-8 (IL8) e interferon gama (IFN-µ) de biópsias de pele de lesões antes e durante o tratamento. Observou-se remissão completa ou melhoria clínica dramática em 34, 5% e foi detectada resposta parcial em 23, 6% dos doentes. A remissão completa não dependia do número de verrugas. Os níveis de IL-2 e IFN-µ aumentaram significativamente e os níveis de IL8 diminuíram em verrugas tratadas eficazmente; também observaram que doses mais elevadas de cimetidina eram mais eficazes no tratamento de verrugas múltiplas 24.

Orlow e Paller realizaram um estudo com 32 crianças com verrugas múltiplas tratadas com uma dose de 25 a 40 mg/Kg / dia de cimetidina durante dois meses, e dois terços receberam também tratamento tópico com preparações de ácido salicílico. Os resultados obtidos foram 81% de cura, mas sem bons resultados com condiloma acuminatum 8. Esta foi uma das melhores respostas relatadas na literatura com o uso de cimetidina no tratamento de verrugas múltiplas, porque outros estudos não mostraram resultados tão bons. Outros autores questionaram o uso concomitante de tratamento tópico 21. Um estudo Aleatório em dupla ocultação utilizando cimetidina num grupo de crianças com verrugas recalcitrantes e a utilização de cimetidina com levamisol num outro estudo demonstrou a cura completa das lesões em 31, 5% e 65% dos doentes, respectivamente. No presente estudo, aos cinco doentes que não responderam ao tratamento com cimetidina foi oferecido sulfato de zinco e dois voltaram a analisar o caso. Um deles teve a cura nos 30 dias após o uso e o outro não teve resposta nos 2 meses após o tratamento.

conclusão

sulfato de zinco em doses de 10 mg/Kg / dia parece ser mais eficaz do que a cimetidina no tratamento de crianças e adultos com verrugas recalcitrantes múltiplas. A pequena amostra não permitiu conclusões definitivas. O uso de cimetidina não curou nenhum dos doentes, produzindo resultados negativos e levando à redução de tamanho em alguns casos e desaparecimento de poucas lesões.Aviso de recepção a Fernanda Chalabi e à Farmácia composta Officilab que ofereceram gratuitamente a medicação necessária para a realização do presente estudo.1. Sterling JC. Virus. In: Burns T, Breathnach S, Cox N et al. O manual de Dermatologia. 7 ed. Oxford: Blackwell Science; 2004. p. 25.37-53

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