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Sangjucta Barkataki1,2, Madhura Joglekar-Javadekar1,2, Patti Bradfield3, Thomas Murphy1, Diana Dickson-Witmer2,4 e Kenneth L. van Golen1,2*

1 a Universidade de Delaware Departamento de Ciências Biológicas, Newark, DE, estados unidos

2a Centro de Translação de Pesquisa do Câncer, em Newark, DE janeiro, EUA

3 o Câncer de Mama Inflamatório Fundação, Newark, DE, estados unidos

4 Mama Centro Helen F. Graham Cancer Center, Christiana Care Health System, Newark, DE 19716-2500, USA

Abstract

Inflammatory breast cancer (IBC) is a unique breast cancer with a highly virulent course and low 5 – and 10-year survival rates. Embora a IBC represente apenas 1-5% dos cancros da mama, estima-se que seja responsável por 10% das mortes anuais por cancro da mama nos Estados Unidos. A exatidão do diagnóstico e classificação deste câncer único é uma grande preocupação dentro da comunidade médica. O tratamento Multimodality inclui quimioterapia pré-operatória, mastectomia, e radioterapia é o principal suporte terapêutico e tem sido mostrado para melhorar o prognóstico. O potencial de diagnóstico impreciso e de erro de classificação em casos de IBC é aumentado por muitos fatores. Isto inclui os sintomas iniciais enganosos da IBC. Os primeiros sinais de IBC irá apresentar-se em mulheres que têm inflamação da pele do peito afectado, bem como coloração vermelha ou púrpura da área inflamada. Estudos moleculares mostraram genes de assinatura únicos que são marcas da IBC. O artigo atual analisa vários aspectos do câncer de mama inflamatório primário.

introdução

o cancro da mama inflamatório primário (IBC) é uma forma incomum e altamente agressiva de cancer da mama epitelial 1-3. Este subtipo de cancro da mama é caracterizado por progressão rápida e mau prognóstico: a doença é diagnosticada principalmente nas fases III-C ou IV com uma taxa de sobrevivência livre de doença de 5 e 10 anos de 38% e 18%, respectivamente 3 – 5. Embora a IBC seja estimada como responsável por 1-5% do câncer de mama anualmente nos Estados Unidos, acredita-se que seja responsável por quase 10% das mortes por câncer de mama 6, 7. A sobrevivência global dos doentes com IBC é significativamente inferior à dos doentes não IBC quando diagnosticados com metástases distantes 8. As mulheres mais jovens de todas as etnias com uma idade média de aproximadamente 55 anos são especialmente afetadas pela IBC 9. O termo “inflamatório” é devido à apresentação clínica desta doença. Os pacientes da IBC apresentam várias alterações cutâneas, tais como eritema, edema e peau d’Orange, que se assemelham a uma infecção e foram cunhados pela primeira vez em 1924 por Lee e Tannenbaum10. A apresentação e prognóstico derivam do fato de que os pacientes com IBC não têm um tumor sólido. Em vez disso, apresentam embolia tumoral intralinfática que forma folhas e cordões nos linfáticos dérmicos da mama 4, 5. Doentes que foram submetidos a um tratamento, tipicamente cirúrgico, para o cancro da mama não-inflamatório podem reaparecer com o cancro da mama inflamatório secundário11. Tipicamente, IBC primária e secundária são distinguidas por uma história curta e início súbito das alterações cutâneas mencionadas acima versus alterações cutâneas que ocorrem após uma longa história de carcinoma da mama não-inflamatório.

desafios clínicos atuais

uma característica desafiadora da IBC para os médicos é a falta de uma massa tumoral coletiva. Em vez de uma massa sólida, o tumor aparece como folhas ou cordões ao longo da mama, assim a mamografia não é normalmente útil para diagnósticos 5. A melhor maneira de confirmar um diagnóstico de IBC é através de uma biópsia da pele do seio afetado12. Outra característica marcante da IBC é como as células tumorais invadem o tecido linfático dérmico da mama. Isto leva à formação de embolia tumoral, que têm a capacidade de se espalhar por todo o corpo4, 5. Tumores IBC são diagnosticados como tumores T4d, mas em cerca de 1/3 dos casos são encontrados após o tumor formou metástases distantes 4, 13.

A necessidade de um diagnóstico preciso do IBC torna-se cada vez mais importante quando se considera a forma como o câncer pode se tornar metastático, dentro de 6 meses após o diagnóstico inicial symptoms14. O risco de mal diagnóstico da IBC é invulgarmente elevado e aumentado por muitos factores. Um factor é que os sintomas clínicos e patológicos não existem uniformemente em todos os casos de IBC 12. Alguns pacientes com IBC apresentam inflamação mamária e invasão linfática dérmica, enquanto outros pacientes com IBC podem ter apenas um destes sintomas. Outro factor de complicação é que a IBC não é diagnosticada pela análise das características histopatológicas, mas sim baseada na descoberta da referida combinação de sintomas clínicos 12.

o consenso atual no campo é que a IBC não é apenas fenotipicamente diferente, mas também molecular diferente de outras formas de cancro da mama 1, 2, 15. O estudo realizado entre vários grupos de pesquisa no International Inflammatory Breast Cancer Consortium encontrou um perfil de assinatura de 75 genes que está intimamente associado com IBC 2. Portanto, tanto médicos como patologistas devem pensar em IBC separadamente de outras formas de câncer de mama.

até ao final de 1990, os doentes diagnosticados com IBC estavam a ser tratados de forma semelhante aos doentes com cancro da mama localmente avançado (LABC). Tornou-se claro que a cirurgia e o tratamento de radiação tiveram pouco efeito na progressão da IBC16. A descoberta de que a invasão linfática e metástases distintas ocorrem durante a apresentação inicial levou ao pensamento de IBC como uma doença sistémica, e não um câncer localmente avançado.

a Community Cancer Center Surgeon’s Perspective

médicos e cirurgiões fora dos principais centros médicos são desafiados pela IBC. Os sintomas clínicos da IBC são um peito vermelho doloroso e inchado, com o peau d’Orange. No entanto, a maioria das mulheres com esses sintomas tem um abcesso mamário ou câncer de mama localmente avançado não-inflamatório (LABC), portanto, o diagnóstico apropriado da doença é difícil. As estratégias de tratamento também mudaram.

ao longo dos últimos 50 anos, o tratamento passou da cirurgia sozinho, para nenhuma cirurgia para a IBC e, em seguida, por volta de 1974, cirurgia após a indução quimioterapia17. Nas décadas de 1960 e 1970, as Diretrizes proibiram a cirurgia para a IBC devido à taxa média de sobrevivência de 4% a cinco anos e à média de sobrevivência de 22 meses e de 50% de taxa de recorrência local 18. Na verdade, a maioria dos pacientes da IBC na década de 1970 apresentou uma doença totalmente não ressecável. Quase metade dos doentes com IBC têm nódulos matted ou nódulos supraclaviculares na presentação19, 20. Em meados da década de 1970, quando a quimioterapia começou a ser usada para a doença da mama, muitos pacientes foram tornados ressecáveis, e até 33% dos pacientes que tiveram ressecções após a quimioterapia de indução não tiveram câncer residual na mama ou axilla21-23. O uso de quimioterapia de “indução” resultou em uma mudança dramática nos padrões de tratamento para a IBC. Nos anos 70, no centro de câncer MD Anderson, apenas 15% dos pacientes da IBC receberam cirurgia. Nos anos 80, 99% foram operados, e esse padrão persistiu17. Uma vez que um terço dos doentes não tem células cancerígenas em amostras cirúrgicas após a quimioterapia de indução, alguns questionaram se a cirurgia é necessária após a resposta clínica completa à quimioterapia. Li et al reviu os resultados de 4 estudos, e encontrou claramente melhor sobrevivência livre de doença de 5 anos e sobrevivência global de 5 anos em doentes submetidos a cirurgia do que em doentes não submetidos a cirurgia24.

a National Comprehensive Cancer Network e a Consensus Statement de 2008 international Expert Panel recomendam mastectomia radical modificada para IBC (se houver resposta clínica à quimioterapia de indução, 12, 25. A terapia de conservação da mama não tem papel na IBC, devido à taxa de insucesso local documentada de 61%. As margens de ressecção devem ser claras e todas as alterações cutâneas secundárias devem ser removidas. A radiação pós-operatória é importante, mas não pode compensar a incapacidade de atingir margens claras. A biópsia dos gânglios linfáticos Sentinela não é recomendada em doentes com IBC, com base numa taxa de falsos negativos de 40% numa pequena série (8 doentes) de Stearns27.

devido às doses muito elevadas de radiação recomendadas no pós-operatório em IBC (66Gy, muitas vezes dadas em fracções BID), os doentes IBC também são desencorajados de ter reconstrução imediata 3, 12. Cristofanilli mostrou que a entidade biologicamente distinta, IBC, tem uma taxa de recorrência local de 5 anos de 15,1% versus 6,6% para LABC28, 29 Não-IBC. Há muito pouco que pode ser feito quando a recorrência local ocorre no IBC, e é emocionalmente devastador para o paciente, a família e muitas vezes para a equipe de tratamento.

incidência e factores de risco

embora a ocorrência de IBC seja pouco frequente, estimada em 1-5% de todos os casos de cancro da mama, o número de diagnósticos duplicou entre 1975 e 1977 e 1990 e 199216, 30. O número de casos de cancro da mama desde 1975 aumentou de forma constante, mas o número de casos de cancro da mama aumentou 50%, enquanto que os casos não de cancro da mama aumentaram apenas 25% 30, 31. No entanto, num inquérito aos dados de Vigilância, Epidemiologia e resultados finais (SEER) do Instituto Nacional do Cancro, de 1992 a 2009, a incidência do IBC manteve-se estável 9. Além disso, a IBC é encontrada em mulheres mais jovens quando comparado com outras formas de câncer de Mama (Idade Média de 62 anos), com uma idade média de diagnóstico de 57 anos 16, 30-33. A IBC foi diagnosticada em Raparigas com 12 anos de idade34. As mulheres afro-americanas são diagnosticadas com IBC em taxas significativamente mais elevadas do que as mulheres brancas de origem hispânica e não hispânica 32. De acordo com o programa SEER, entre as mulheres caucasianas e afro-americanas, os pacientes IBC eram mais jovens no diagnóstico do que os pacientes não IBC e entre as com IBC, as mulheres afro-americanas tenderam a ser mais jovens do que as mulheres brancas, com uma idade média de 52 anos 9, 16, 31. Esta tendência continua quando se compara a maior taxa de diagnóstico e menor idade média de mulheres hispânicas em comparação com mulheres brancas não-hispânicas. Em estudos recentes, descobriu-se que as mulheres hispânicas têm a menor idade média de diagnóstico de 53 anos 32. Os árabes-americanos têm um diagnóstico de IBC em 1.7% de todos os casos de cancro da mama, o que é superior ao diagnóstico de 1,3% em casos de cancro da mama em mulheres caucasianas 35. A população com menor ocorrência de IBC é asiática, com 1,2% dos casos de câncer de mama 35.

existem vários fatores de risco discretos que foram estabelecidos para IBC36, 37. Os factores de risco reprodutivo são muito prevalentes para a IBC38. Descobriu-se que as mulheres que têm uma idade anterior de menarche, e o nascimento anterior do primeiro filho estão em um maior risco de ser diagnosticado com IBC 38, 39. Além disso, foi descoberto num estudo que a amamentação com duração superior a 24 meses aumenta o risco de diagnóstico IBC 40. Isto é enigmaticamente oposto para casos de cancros mamários não-inflamatórios 36, 41. O estado da menopausa também pode afectar a IBC risk42. Um exemplo é como a obesidade foi descoberta como um fator de risco para a IBC apenas em mulheres pré-menopáusicas 42, 43.

como indicado acima, o número estimado de casos IBC diagnosticados anualmente nos Estados Unidos é de 1-5% de todos os casos de câncer de mama 44. A porcentagem de casos IBC é significativamente mais alta na África do Norte 45, 46. Na Tunísia, tem sido relatado que a IBC é estimada em 5-7% de todos os cancros da mama no país 47, 48. Além disso, em um estudo baseado na população, o Egito relatou que a IBC representava 11% de todos os canceladores de mama 48. O desvio confuso das taxas de incidência entre países pode ser causado por diferentes ferramentas de diagnóstico, definição de diagnóstico e fatores de risco variados em cada região.

Misdiagnosis

a troca de informações e dados entre países sobre IBC é complicada pela apresentação única e incomum do IBC. Os padrões que um diagnóstico deve cumprir para ser registrado em bases de dados como um caso de IBC mudaram várias vezes ao longo dos últimos decades16, 30, 31. A Classificação Internacional de doenças para oncologia em 2007 afirmou que um diagnóstico só deve ser registrado como IBC quando ocorreu invasão linfática dérmica, e o relatório patologista confirmou especificamente a presença de um carcinoma19 inflamatório. Em 2004, o Comitê misto americano de câncer (AJCC) caracterizou o diagnóstico da IBC pelo peau d’Orange, eritema cutâneo e edema. O AJCC não exigiu a descoberta de uma massa subjacente a maior parte da mama para um diagnóstico a ser registrado como IBC19. Em dezembro de 2008, na primeira reunião internacional do consórcio IBC, foi formada uma declaração consensual sobre diagnóstico. Isto foi entre médicos especialistas de todo o mundo12. A falta de uma definição uniforme para o diagnóstico da IBC leva a Estatísticas pouco fiáveis sobre o número de casos de IBC em todo o mundo. Utilizando os critérios clínicos para a IBC, um estudo descobriu que 8,1% dos casos de câncer de mama em um centro de atendimento completo em Detroit, Michigan49. Este número foi alcançado sem a exigência de invasão linfática dérmica estar presente. Este valor estabelece que a IBC está subestimada nos Estados Unidos, mas ao utilizar outras definições para a IBC, esta figura pode variar muito.

a chave para aumentar a precisão do diagnóstico e classificação da IBC pode ser a educação médica contínua (CME) dentro da comunidade médica. O maior obstáculo que os pacientes com IBC enfrentam é como os médicos gerais e ginecológicos não estão familiarizados com os sintomas iniciais da IBC. Verificou-se que um médico-geral diagnostica mal mais de 90% das mulheres com IBC durante a sua avaliação inicial 6. Como discutido na primeira reunião internacional do consórcio IBC, muitos médicos e especialistas da mama desconhecem a IBC, principalmente devido à sua classificação como uma forma rara de cancer amamento12. A sub-notificação da IBC é causada quando pequenos centros de câncer e hospitais comunitários muitas vezes listam casos de IBC genericamente como, “câncer de mama” em patologia, registros de pacientes e certidões de óbito. Parte disso pode resultar do facto de não existir actualmente um código de seguro para a IBC. O código ICD10 genérico é utilizado para a IBC e para todas as outras formas de cancro da mama. Esta desclassificação da IBC contribui para a sub-notificação da IBC, o que leva a uma falta de reconhecimento por parte da comunidade médica. Assim, demonstrando uma clara necessidade de educação contínua sobre os sintomas da IBC para os médicos. O tempo perdido por diagnósticos errados ou erro de classificação da IBC dificulta as chances de sobrevivência para o paciente que está lutando contra um câncer muito agressivo.

a alfabetização melhorada quando se trata de IBC poderia melhorar muito a forma como a doença é controlada. Ao longo das últimas décadas, programas educacionais liderados por grupos de advocacia têm provado ser eficazes na educação de cuidados primários e médicos ginecológicos 50, 51. Um programa de CME obrigatório para médicos que contém informações uniformes sobre a IBC poderia diminuir muito a taxa de diagnóstico errado, semelhante ao modo como a CME levou à redução da mortalidade por câncer de mama através do rastreio de mamografia 51-53. A criação de um programa CME obrigatório pode ajudar a eliminar a cultura dentro da comunidade médica que rotula IBC como um câncer raro que não será visto. É amplamente acordado que a EMC é essencial para manter um alto nível de atendimento ao paciente em um campo de desenvolvimento rápido da medicine50, 54-56.

as empresas farmacêuticas e de Ciências da vida subscrevem grande parte dos cursos de CME, no entanto, este apoio está a ser reduzido a cada ano 57. Estes cortes podem ter o maior impacto nas comunidades pobres e rurais. Isso causaria um grande revés na educação da IBC, porque estas regiões são as mais em risco de ter médicos não familiarizados com a IBC. A comunidade do IBC, particularmente os grupos de defesa do IBC, tem insistido na educação do CME. No entanto, sem grandes Subscrições será quase impossível alcançar o público-alvo dos médicos de Clínica Geral e especialistas em Mama.

pesquisa e progresso

desde a sua identificação e classificação, A IBC tem permanecido uma forma mal compreendida e sub-representada de câncer de mama em termos de foco de pesquisa. A sua distinção como entidade distinta tem sido defendida para a melhor parte de meio século. Uma revisão detalhada da literatura ao longo do período de 80 anos a partir de 1924 sugere que a infrequência da IBC associada ao seu diagnóstico incorrecto, uma vez que “mastite” poderia ser os principais fatores que contribuem para a IBC ser uma entidade pouco conhecida por um período tão longo de time10, 58-61. A maioria das investigações iniciais incluíram amostras individuais ou um pequeno número de IBC incidentalmente, juntamente com cancros da mama convencionais. Estes estudos tentaram relacionar a IBC com cancros da mama convencionais e a maioria dos estudos moleculares focados na expressão de genes e proteínas associados ao cancro da mama. Poucos investigadores tiveram a percepção de se concentrar na IBC como entidade distinta, no entanto, alguns destes tipos de estudos foram realizados.

como exemplos, estudos iniciais realizados por Paradiso et. al. demonstrou que a percentagem de casos de RER+ E RP+ foi mais baixa na CBI em comparação com o nível de LABC emparelhado (ER+, 44% versus 64%; PR+, 30% versus 51%, respectivamente), tanto nas mulheres pré-menopáusicas como pós-menopáusicas62. Um estudo semelhante, utilizando análises imunocitoquímicas em secções congeladas de amostras IBC utilizando anticorpos contra pHER-2/neu, ER e PR, demonstrou que todos os tumores eram fortemente pHER-2/neu positivos e menos de 40% eram ligeiramente ER, PR imunoreactive63. Nesse estudo foram analisadas a expressão dos genes ER e PR, C-myb, HER-2 (pHER-2/neu), c-myc, c-fos, o gene receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) e pS2 (uma pequena proteína secretada isolada das células MCF7 após indução por 17β-estradiol). Os espécimes IBC foram considerados positivos para o gene EGFR (58%) e HER-2 (60%). Verificou-se que a expressão c-myb se correlacionava inversamente com a expressão c-erb2, sendo mais elevada em amostras não IBC (63% versus 38%). Por último, Moll et. al. rastreou 27 casos de IBC para a presença de proteína p53. Entre os 27 casos, três grupos foram detectados. 8 casos tiveram níveis mais elevados de p53 no núcleo, 9 casos tiveram uma completa falta de coloração e 10 casos mostraram coloração citoplasmática sem nenhuma coloração nuclear. Além disso, a análise de sequenciamento mostrou que a coloração nuclear estava associada com a expressão mutante de p53 e sinal fraco geral para o tipo selvagem p53, como mostrado em 9 casos. Os últimos trinta e sete por cento dos espécimes tinham acumulado p53 no citoplasma e em quase todos os casos revelaram sequências de tipo selvagem p53. Por conseguinte, o estudo concluiu com a conclusão de que os casos IBC apresentam dois mecanismos distintos para a função p53; mutação directa e sequestração citoplasmática do protein64 tipo selvagem p53.

nosso laboratório foi o primeiro a focar diretamente no IBC como uma entidade única. Executando uma técnica de exibição diferencial modificada, identificamos RhoC GTPase e WISP3 como sendo unicamente para cima e para baixo regulados, respectivamente, em tumores IBC versus não IBC 65. Desde esse estudo inicial, a pesquisa sobre a IBC progrediu muito nos últimos 20 anos e identificou uma série de características moleculares únicas da IBC, tais como a expressão de e-cadherina, caveolin-1 e -2, ALK e uma série de outros 7, 15.

pesquisas recentes têm focado nas origens do IBC. Um grande passo nesta direção tem sido a descoberta de evidências que apoiam as células estaminais cancerígenas desempenhando um papel na robustez do IBC 66, 67. Células tumorais isoladas dos modelos SUM149 e MARY-X da IBC humana foram encontradas para expressar tanto marcadores embrionários (Nestin, Rexl e Estelar) quanto a assinatura clássica do câncer de mama (CD44+/CD24-/CD133+/aldeído desidrogenase-1 (ALDH1)+68. Além disso, 74% das amostras humanas de IBC contêm uma assinatura genética compatível com uma composição elevada de células estaminais de alto cancro. Este valor é significativamente superior aos 44% de células não IBC que produziram resultados semelhantes 66.

pesquisadores têm tentado criar um conjunto de critérios de diagnóstico definitivos que permitam um diagnóstico mais preciso da IBC. O processo de diagnóstico atual é através da observação clínica dos sintomas. Van Laere et.al. apresentaram a integração de três conjuntos de dados de expressão do Affymetrix recolhidos através do consórcio internacional IBC, permitindo-lhes interrogar o perfil molecular do IBC utilizando a maior série de amostras IBC já relatadas2. Foi identificada uma assinatura única de 75 genes da IBC. O estudo sugere que a IBC é transcritivamente heterogênea e o perfil molecular da IBC, com características moleculares de biologia agressiva do tumor mamário, mostra atenuação da sinalização do fator de crescimento transformador beta (TGFß).

the Role of TGFbeta in IBC

Although significantly different diseases, IBC and melanoma share a number of similarities both in presentation and progression. Ambos os cancros se espalham através de linfáticos dérmicos, formam embolia intralinfática e têm propensão para formar metástases cutâneas 5, 69, 70. O Melanoma também pode apresentar-se como” melanoma inflamatório”, que se assemelha a fenotipicamente IBC 71. Assim, novas pistas para o estudo de metástases cutâneas podem ser recolhidas a partir da literatura melanoma. Estudos demonstram um papel para TGFßin na etiologia do melanoma metastasis72, 73. TGFß promove a invasão de células tumorais e sua expressão pode ser induzida no estroma pelo tratamento de radiação 74-79. Estudos recentes descrevem a baixa expressão de TGFß em pacientes com IBC, o que pode promover uma invasão coesa de células IBC 2, 80. A estimulação das células IBC com TGFß provoca alterações no comportamento das células tumorais, tais como a estimulação de células únicas invasion80. Estudos têm mostrado que as células da embolia são capazes de invadir em aglomerados através do movimento amoeboídeo dependente de RhoC GTPase e esta invasão por aglomerados de células IBC é interrompida pela exposição a TGFß80.

O estudo demonstrou que a expressão e-cadherina foi associada tanto à perda de ZEB1 como à diminuição da expressão de múltiplos genes dentro da via sinalizadora TGFß, com a retenção da expressão de factores de transcrição e marcadores de superfície consistentes com a manutenção de um fenótipo de células estaminais cancerígenas, como tem sido relatado ser uma característica dos tumores IBC. A sinalização TGFß muda a actividade das células cancerígenas da mama da motilidade coesa para uma única célula, semelhante ao que foi demonstrado pelo Grupo Sahai para o cancro da mama não-inflamatório77. As células restritas à invasão coletiva eram capazes de invasão linfática, mas não metastasis77. A análise dos genes sobreexpressos no IBC após 4 horas de tratamento com TGFß revela uma rede de interacção proteína-proteína com MYC, TP53, ESR1 e GSK3b como os componentes mais centrais2. A IBC é caracterizada por um padrão elevado de expressão de SMAD2 nuclear e expressão de SMAD3 Nuclear atenuada. O padrão de coloração SMAD é ainda mais pronunciado na embolia tumoral. Além disso, o efeito indutor da motilidade celular do TGFß é especificamente reduzido nas células IBC. Além disso, a sinalização TGF β nas células não inflamatórias do cancro da mama é propagada através de vias dependentes do SMAD3. O tratamento de células IBC com TGFß resulta na activação de MYC, um antagonista conhecido da sinalização SMAD.

Summarium

IBC é uma doença única com um curso de progressão distinto. Embora a IBC pareça ter uma taxa de incidência relativamente baixa, é responsável por um número desproporcional de mortes por cancro da mama anualmente nos Estados Unidos. Apesar de seu prognóstico terrível, a conscientização da IBC pelo público e até mesmo pelos provedores de saúde permanece baixa. No entanto, o progresso tanto no tratamento como na compreensão da Base molecular da doença progrediu ao longo das últimas duas décadas. Com a criação do Consórcio Internacional Contra o cancro da mama inflamatório (ibcic.org), a sensibilização do IBC, os progressos na investigação e desenvolvimento de novos tratamentos e terapêuticos irão aumentar drasticamente.

conflito de interesses

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