1.31.3.1 Anticancer Agents

Anticancer agents have been a focus for the drug development for many years. Após o sucesso da Cisplatina, Pt (NH3)2Cl2, que é um dos três medicamentos anticancerígenos mais prescritos, vários outros compostos metálicos foram testados, entre eles muitos organometálicos. Até hoje, porém, nenhum destes compostos passou com sucesso nos ensaios clínicos.foi demonstrado um efeito anti-proliferativo para os metalocenos por Köpf e Köpf-Maier. Mesmo os simples sais de ferrocénio mostraram ter um efeito anti-proliferativo em certos tipos de células cancerígenas. O mecanismo de Acção ainda não foi elucidado e foram propostos vários alvos, incluindo o ADN nuclear, a parede celular e a enzima topoisomerase. Osella et al. mostrou que os sais de ferrocénio podem gerar radicais hidroxilo em soluções fisiológicas.73,74 se estes radicais danificam o DNA ou outros alvos, como por exemplo, a parede celular, não é claro. Além disso, existem relatórios contraditórios sobre se o estado redox dos átomos de ferro é ou não crucial para a citotoxicidade. A Neuse e os colegas de trabalho encontraram um aumento significativo da citotoxicidade quando os ferrocenos estavam ligados a Suportes poliméricos.75-77

para os dialetos do bent metaloceno, relações estrutura–atividade foram estabelecidas para os haletos e substituição dos anéis Cp.78-81 também, as reacções de hidrólise foram estudadas em detalhe com vista à estabilidade aquosa. Estudos de modelos com aminoácidos, ácidos nucleicos, proteínas e plasma sanguíneo forneceram mais informações sobre o mecanismo de ação.82 compostos de titânio eram mais ativos, e o dicloreto do titanoceno entrou em ensaios clínicos.Embora muito promissora em modelos animais, a resposta clínica não foi encorajadora o suficiente para justificar ensaios contínuos, que foram recentemente abandonados para o dicloreto do titanoceno. Devido à sua decomposição e baixa solubilidade na água, também houve problemas com a formulação da droga. Principalmente porque o dicloreto do titanoceno parece superficialmente semelhante à cisplatina com dois ligantes haletos em uma posição cis, um modo de ação relacionado foi assumido, ou seja, ligando-se ao DNA e eventualmente apoptose da célula cancerosa.84-86 apesar de muito esforço, em nenhum momento foi evidência clara para tal modo de ação obtida. Em vez disso, foi proposta a ligação Ti à transferrina após a hidrólise, 87 E mesmo foi observado um efeito estimulante de espécies aquosas de Ti nas células hormonais dependentes do cancro da mama.Para contornar alguns destes problemas, foram recentemente propostas alterações. Titanocenos com grupos aminados foram sintetizados para aumentar a solubilidade aquosa, e ansa-titanocenos exibem muito maior estabilidade hidrolítica.89-91 ambos os grupos de compostos apresentam actividade biológica promissora.

Research has also concentrated on molybdocene derivatives. Várias estruturas de raios X com o fragmento Cp2Mo coordenado a nucleobases foram obtidas.92-94 além disso, estudos espectroscópicos extensos, principalmente por 1H e 31P NMR, foram realizados em solução.93,95-97 embora o Cp2MoCl2 fosse originalmente menos ativo que o Cp2TiCl2, ele pode, a longo prazo, ser uma estrutura de liderança mais bem sucedida.Harding e co-trabalhadores investigaram a captação celular e a localização intracelular de diferentes dialídeos do bent metaloceno por fluorescência de raios-X.98,99 apenas níveis baixos de Ti E V foram detectados dentro das células, e apenas Mo parecia acumular-se em quantidades significativas nos núcleos celulares (Figura 2). Estes achados concordam bem com a noção de que todos os metalocenos têm um perfil biológico diferente. Curiosamente, o dicloreto de molibdoceno também foi mostrado para hidrolizar ésteres de fosfato e é, portanto, um caso raro de uma nuclease organometálica.100,101

Figura 2. Distribuição de compostos metálicos no interior de uma única célula, conforme estudado por fluorescência de raios-X: (a) Cp2TiCl2 é mal encontrado dentro da célula, (B) Cp2MoCl2 é bem absorvido e parcialmente acumulado no núcleo, e (C) K serve como referência.

Rutênios são outra classe interessante de organometálicos com atividade anticancerosa comprovada.O complexo mais activo + 1 (Esquema 11) tinha uma actividade comparável à Carboplatina contra uma linha celular de cancro do ovário humano.103.104 a interação deste composto com diferentes biomoléculas foi estudada, e novamente, o DNA foi sugerido como o alvo primário.105.106 não é, no entanto, claro de momento quais os acontecimentos que se seguiram à ligação inicial da droga que levaram à morte celular. Sadler e colegas de trabalho resolveram a estrutura Co-cristalina de lisozima, a fim de lançar mais luz sobre as possíveis interações desta classe de organometálicos com proteínas.Como pode ser visto no esquema 12, o composto organometálico ocupa uma bolsa da proteína, mas ambos os íons cloreto permanecem coordenados à EF sob as condições de cristalização e um anel imidazol de um histidina liga-se ao átomo de Ru.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative (“ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).O tamoxifeno, um modulador selectivo do receptor de estrogénio (SERM), é o medicamento de primeira linha para doentes com cancro da mama hormono-dependente. Funciona por ligação competitiva ao receptor de estrogênio (ERa), reprimindo assim a transcrição de DNA mediada por estradiol no tecido tumoral.Embora o tamoxifeno seja um medicamento altamente activo, não funciona com cancros independentes das hormonas, que constituem cerca de um terço de todos os doentes. Além disso, a expressão da ERa pode tornar-se menos regulada pelo tratamento com tamoxifeno, tornando o medicamento ineficaz.

Esquema 13.

Ferrocifeno é um derivado tamoxifeno, no qual um dos anéis de fenilo foi substituído por um grupo ferrocenil (esquema 13). É tão activo como o tamoxifeno em linhagens celulares cancerígenas hormonais dependentes. Surpreendentemente, também é ativo contra linhagens celulares de câncer independentes de hormônios.109 outros fragmentos organometálicos no lugar do grupo ferrocenil também foram testados, mas foram encontrados inativos no teste posterior.88.109.11 isto sugere dois modos de Acção diferentes para a ferrocifena. Além da ligação do tipo tamoxifeno ao receptor da ERa, que foi demonstrado de forma independente,109 uma segunda via deve existir que é criticamente dependente do metal. Em um estudo elegante, a ativação redox foi proposta como o segundo modo de ação.O metabolito activo hidroxiferrocifeno é rapidamente oxidado, produzindo um intermediário de metida de chinona que é activado para o ataque nucleofílico por nucleófilos. Estudos extensivos de relação estrutura-atividade em correlação com propriedades eletroquímicas suportam esta hipótese. É particularmente notável, e altamente encorajador para o químico organometálico, que a atividade redox do metaloceno é a chave para a atividade biológica adicional que excede a de um análogo puramente orgânico. Esta ideia, que está relacionada com o conceito de “stress oxidativo” em ligação com espécies reactivas de oxigénio (ROS), foi, de facto, sugerida anteriormente113 e está a ganhar nova popularidade recentemente.72 complexos de Co2(CO) 6 (alquinos) representam outra classe de moléculas com propriedades anti-proliferativas em células cancerígenas. Os derivados de inibidores bem conhecidos das enzimas cicloxigenase (COX) foram particularmente activos.114-117 muitos analgésicos e anti-inflamatórios são inibidores da COX. Esta classe é comumente conhecida como anti-inflamatórios não esteróides (AINE). A ligação entre inflamação e cancro foi assinalada118 e foram publicados inibidores orgânicos irreversíveis da COX-2.119 the most active metal derivative today is the dicobalt hexacarbonyl complex of (2-propyn-1-il)acetilsalicylate (Co-ASS, 4; Scheme 13). que é derivado do medicamento ácido acetilsalicílico (aspirina®).Este composto é um potente inibidor da COX. Seu efeito anti-proliferativo é maior do que o da Cisplatina, e complexos de Co eram geralmente mais ativos do que os derivados sem metal. Outros alvos celulares também foram avaliados, e a captação celular de Co foi quantificada por espectroscopia de absorção atômica (AAS).117,120 quanto ao ferrocifeno, parece estar envolvido um modo de acção adicional e específico do metal. In this context, but seemingly unrelated, reactive intermediates derived from Co2(CO)6 (alkynes) have been investigated computationally.Finalmente, outra classe de carbonilos metálicos com propriedades anti-neoplásicas foi descoberta recentemente por Schmalz e colegas de trabalho.122 eles testaram derivados carbonílicos de ferro de nucleósidos, como 5 (esquema 13). Para esta série de compostos, emerge uma clara relação estrutura–atividade.123 os derivados mais ativos têm valores de IC90 na gama baixa µM contra as linhas celulares BJAB. Além disso, derivados selecionados desta classe de compostos mostraram boa atividade in vitro contra células de leucemia de pacientes com resistência adquirida contra medicamentos anticancerígenos comuns. O mecanismo da morte celular também foi investigado. Embora as células do BJAB fossem finalmente apoptóticas, a apoptose não parecia ser iniciada pelas cascatas de sinalização regulares.122.123 está em curso uma investigação mais aprofundada 124,e é certamente interessante notar que os compostos organometálicos podem invocar um novo mecanismo de Acção.