CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. Em animais de laboratório, não foram observados efeitos bloqueadores dos receptores anticolinérgicos ou alfa1-adrenérgicos. Além disso, não foram observados quaisquer efeitos sedativos ou outros efeitos no sistema nervoso central. Estudos de distribuição de tecidos radiomarcados em ratos indicaram que a fexofenadina não atravessa a barreira hemato-encefálica.o cloridrato de pseudoefedrina é uma amina simpaticomimética activa por via oral e exerce uma acção descongestante na mucosa nasal. O cloridrato de pseudoefedrina é reconhecido como um agente eficaz no alívio da congestão nasal devido à rinite alérgica. A pseudoefedrina produz efeitos periféricos semelhantes aos da efedrina e efeitos centrais semelhantes, mas menos intensos, às anfetaminas. Tem potencial para efeitos secundários excitatórios.farmacocinética

farmacocinética

a farmacocinética do cloridrato de fexofenadina em indivíduos com rinite alérgica sazonal foi semelhante à farmacocinética em voluntários saudáveis.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.5 horas após uma refeição rica em gorduras diminuiu a biodisponibilidade da fexofenadina em aproximadamente 50% (AUC 42% e Cmax 54%). A farmacocinética da pseudoefedrina não foi afectada quando co-administrada com uma refeição rica em gorduras. Assim, ALLEGRA-D 24 horas deve ser tomado com água com o estômago vazio (ver dose e administração).

Um estudo de farmacocinética seguinte única e múltiplas doses orais mais de 7 dias de ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 e pseudoephendrine hcl 240) em 66 voluntários saudáveis mostrou que fexofenadine, a libertação imediata componente do ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 e pseudoephendrine hcl 240) , foi rapidamente absorvido, com média das máximas concentrações plasmáticas de 634 ng/mL e 674 ng/mL depois de única e múltiplas doses, respectivamente. O tempo mediano até à concentração máxima de fexofenadina foi de 1, 8-2, 0 horas após a administração. No mesmo estudo, a média das máximas concentrações plasmáticas de pseudoefedrina, extended-release componente do ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 e pseudoephendrine hcl 240) , foram 394 ng/mL e 495 ng/mL depois de única e múltiplas doses, respectivamente, com mediana de tempo para a concentração máxima de 12 horas pós-dose. As concentrações de pseudoefedrina no final do intervalo posológico (média: 172 ng/mL) no estado estacionário foram equivalentes às observadas a partir de um comprimido comparador de cloridrato de pseudoefedrina de 240 mg.distribuição o cloridrato de fexofenadina liga-se em 60% a 70% às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina e à glicoproteína ácida α1. Desconhece-se a ligação da pseudoefedrina às proteínas humanas. O cloridrato de pseudoefedrina é extensamente distribuído em locais extravasculares (volume aparente de distribuição entre 2, 6 e 3, 5 L/kg).metabolismo

metabolismo

aproximadamente 5% da dose total de cloridrato de fexofenadina e menos de 1% da dose oral total de cloridrato de pseudoefedrina foram eliminados por metabolismo hepático.eliminação

eliminação

a semi-vida média de eliminação terminal da fexofenadina foi de 14, 6 horas após a administração de ALLEGRA-D 24 horas (HCL 180 de fexofenadina e hcl 240 de pseudoefendrina) em voluntários saudáveis, o que é consistente com observações de administração separada. Estudos de equilíbrio de massa humana documentaram uma recuperação de aproximadamente 80% e 11% da dose de cloridrato de-fexofenadina nas fezes e urina, respectivamente. Uma vez que a biodisponibilidade absoluta do cloridrato de fexofenadina não foi estabelecida, desconhece-se se o componente fecal é primariamente fármaco não absorvido ou o resultado da excreção biliar. A semi-vida terminal média da pseudoefedrina foi de 7 horas após a administração de uma dose única de ALLEGRA-D 24 horas (fexofenadina hcl 180 e pseudoefendrina hcl 240) comprimidos.a pseudoefedrina demonstrou ter uma semi-vida média de eliminação de 4-6 horas, dependente do pH da urina. A semi-vida de eliminação é diminuída com o pH da urina inferior a 6 e pode ser aumentada com o pH da urina superior a 8.populações especiais

Populações Especiais

farmacocinética em populações especiais (para insuficiência renal, hepática e idade), obtidas após uma dose única de cloridrato de fexofenadina de 80 mg, foram comparadas com as de voluntários saudáveis num estudo separado de concepção semelhante.efeito da Idade. Em indivíduos mais velhos (≥65 anos), os níveis plasmáticos máximos de fexofenadina foram 99% superiores aos observados em indivíduos mais jovens (<65 anos de idade). As semi-vidas médias de eliminação da fexofenadina foram semelhantes às observadas em indivíduos mais jovens.

com insuficiência renal. Em indivíduos com ligeira (depuração da creatinina 41-80 mL/min) a grave (depuração da creatinina 11-40 mL/min), insuficiência renal, os níveis plasmáticos máximos de fexofenadina foram de 87% e 111% maior, respectivamente, e significa a eliminação de meia-vida foi de 59% e 72% a mais, respectivamente, do que a observada em voluntários saudáveis. Os níveis plasmáticos máximos em indivíduos em diálise (depuração da creatinina < 10 mL/min) foram 82% superiores e a semi-vida foi 31% superior à observada em voluntários saudáveis. Não existem dados disponíveis sobre a farmacocinética da pseudoefedrina em indivíduos com insuficiência renal. No entanto, a maior parte da dose oral de cloridrato de pseudoefedrina (43%) é excretada inalterada na urina. Consequentemente, é provável que a diminuição da função renal diminua significativamente a depuração da pseudoefedrina, prolongando assim a semi-vida e resultando em acumulação. (Ver precauções e Posologia e administração).)

Hepaticamente comprometida. A farmacocinética do cloridrato de fexofenadina em indivíduos com doença hepática não diferiu substancialmente da observada em voluntários saudáveis. Desconhece-se o efeito na farmacocinética da pseudoefedrina.efeito do género. Ao longo de vários ensaios, não foram observadas diferenças clinicamente significativas relacionadas com o sexo na farmacocinética do cloridrato de fexofenadina.farmacodinâmica Wheal e Flare. Estudos sobre a pele de histamina humana e estudos de agravamento após doses únicas e duas vezes por dia de 20 mg e 40 mg de cloridrato de fexofenadina demonstraram que o fármaco exibe um efeito anti-histamínico em 1 hora, atinge o efeito máximo em 2-3 horas, e um efeito ainda é observado em 12 horas. Não houve evidência de tolerância a estes efeitos após 28 dias de administração. Desconhece-se o significado clínico destas observações.efeitos sobre o QTc. Em cães (30 mg/kg, por via oral, duas vezes ao dia por 5 dias) e coelhos (10 mg/kg, por via intravenosa, durante 1 hora), cloridrato de fexofenadina não prolongar QTc no plasma em concentrações que foram, pelo menos, 7 e 15, respectivamente, as concentrações plasmáticas terapêuticas no homem (com base em 180 mg uma vez ao dia dose de cloridrato de fexofenadina, quando administrado como ALLEGRA-D 24 HORAS). Não foi observado efeito na corrente do canal de cálcio, na corrente tardia do canal k+ ou na duração potencial de acção nos miócitos de cobaia, na+ corrente nos miócitos neonatais de ratos ou no retificador K+ canal retardado clonado a partir do coração humano em concentrações até 1 x 10-5 M de fexofenadina. Esta concentração foi, pelo menos, 8 vezes a concentração plasmática terapêutica no homem (com base numa dose diária de 180 mg de cloridrato de fexofenadina).

Nenhum aumento estatisticamente significativo na média de intervalo QTc em comparação com o placebo foi observado em 714 indivíduos com rinite alérgica sazonal dado cloridrato de fexofenadina em cápsulas doses de 60 mg a 240 mg duas vezes ao dia, durante 2 semanas, ou em 40 voluntários saudáveis dado cloridrato de fexofenadina como uma solução oral em doses de até 400 mg duas vezes ao dia, durante 6 dias.

1 ano de estudo desenhado para avaliar a segurança e tolerabilidade de 240 mg de cloridrato de fexofenadina (n=240) em comparação ao placebo (n=237) em voluntários saudáveis, não revelam um aumento estatisticamente significativo na média de intervalo QTc para o cloridrato de fexofenadina grupo tratado quando avaliados de pré-tratamento e após 1, 2, 3, 6, 9, e 12 meses de tratamento.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.os estudos clínicos de eficácia e segurança clínica não foram realizados com ALLEGRA-D 24 horas (fexofenadina hcl 180 e pseudoefendrina hcl 240) comprimidos de libertação prolongada. A eficácia de ALLEGRA-D 24 horas (fexofenadina hcl 180 e pseudoefendrina hcl 240) no tratamento da rinite alérgica sazonal baseia-se numa extrapolação da eficácia demonstrada de ALLEGRA 180 mg e das propriedades descongestionantes nasais do cloridrato de pseudoefedrina.

Em 2 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego de ensaios clínicos em indivíduos de 12 a 65 anos de idade com rinite alérgica sazonal (n=863), cloridrato de fexofenadina 180 mg uma vez por dia reduziu significativamente o total de escores de sintomas (a soma das pontuações individuais de espirros, coriza, coceira no nariz/palato/garganta, coceira/lacrimejantes/olhos vermelhos) em comparação ao placebo. Embora o número de indivíduos em alguns dos subgrupos tenha sido pequeno, não houve diferenças significativas no efeito do cloridrato de fexofenadina nos subgrupos de indivíduos definidos por sexo, idade e raça.