a lamotrigina é uma opção de medicação importante para o tratamento de distúrbios bipolares. No entanto, muitos médicos também o usam em doentes com uma perturbação depressiva (unipolar) que não responderam adequadamente aos antidepressivos convencionais. Que várias revisões retrospectivas de tal uso foram publicadas indiretamente indica que tal uso” off-label ” não é raro.1-3 No entanto, essa utilização é cientificamente justificada?dica:Relatos de casos, séries de casos (incluindo o “gráfico de comentários”), e não controlada, open-label ensaios clínicos são úteis e importantes para a avaliação preliminar da eficácia de um tratamento, especialmente para orientar a pesquisa, mas não são verdadeiras evidências de que um tratamento funciona e o que não deve, normalmente, levar a uma mudança em regular a prática clínica.

Estudos sem randomização, um grupo de controle, e a dupla cegueira estão sujeitos a uma série de preconceitos que freqüentemente levam a resultados positivos, uma alta proporção dos que são posteriormente refutado ou pelo menos não verificado (Magão, Lane, e Mahajan, 2009, dados não publicados). A história da medicina está repleta de tratamentos que se pensava funcionarem com base em considerável experiência clínica ou estudos não controlados, mas que mais tarde mostraram ser ineficazes.dica:Ao avaliar a evidência para a eficácia de um tratamento, muito tempo será salvo e muitos erros evitados se for dada uma forte consideração aos resultados de ensaios duplamente cegos, randomizados, controlados (RCTs), ao invés de outros tipos de pesquisa, ao decidir se mudar a prática clínica.

isto não quer dizer que os RCTs não têm limitações ou podem não ser tendenciosos de qualquer forma, mas apenas que as conclusões que podem ser tiradas de estudos sem um grupo de controle, aleatorização e blindagem são definitivamente muito mais limitadas.

uma pesquisa sistemática de MEDLINE encontrou 4 RCTs publicados sobre o uso de lamotrigina para MDD (Ver Tabela), todos os quais usaram lamotrigina como um complemento a um antidepressivo. No entanto, 2 destes estudos incluíram doentes com perturbação bipolar, tornando-os potencialmente enganadores.

dica: apesar de algumas semelhanças e sobreposição entre MDD e distúrbios bipolares, existem diferenças importantes na sua resposta a muitos tratamentos disponíveis. Por conseguinte, os estudos de eficácia não devem, idealmente, combinar doentes com PDM unipolar e doentes com perturbação bipolar. Nesses casos, veja se os dados de um dos subgrupos podem ser extraídos independentemente do outro, sem o que os resultados para os pacientes unipolar e bipolar analisados em conjunto são muito difíceis de interpretar.

nenhum destes RCTs considerou que a adição de lamotrigina ao antidepressivo fosse superior à adição de placebo na medida de saída primária. Uma vez que a significância estatística é baseada na probabilidade, fazer muitos testes estatísticos com os mesmos dados é como atirar uma moeda até obter um resultado desejado. Se você tiver uma chance de jogar uma moeda, há uma chance de 50% de obter uma “cara”.”No entanto, isso não é mais verdade se você tem 2 ou mais tentativas. The cutoff of P < .05 significa que há menos de 5% de chance de que esses resultados poderiam ter sido obtidos apenas por acaso se, de fato, não houvesse diferença entre os dois grupos. No entanto, este corte assume que apenas um teste estatístico foi feito. Quanto mais testes estatísticos, mais provável é que um desses testes seja positivo apenas por acaso.dica:Quanto mais testes estatísticos são feitos, mais alta a barra deve ser definida. O valor combinado de P para todos os ensaios deve ser inferior a .05. Por exemplo, se 5 Medidas de resultado são estatisticamente testadas, o valor de P de corte deve ser .05 dividido por 5, or .01 (chamada correcção Bonferroni). Uma forma alternativa de evitar este problema de testes múltiplos que é comumente usado é definir uma medida de resultado “primário” com antecedência (como foi feito nestes estudos), usar o corte de .05 para a medida do resultado primário, e considerar quaisquer outros testes estatísticos como requerendo confirmação subsequente. Nesse caso, as medidas de resultado primário para estes estudos devem ser o nosso foco.

Agora que os ensaios clínicos estão registrados online antes de serem iniciados, é mais fácil verificar se a medida de resultado primário foi, de fato, especificada antecipadamente. Tal como acima referido, Nenhum destes RCTs encontrou uma diferença estatisticamente significativa entre a lamotrigina e o placebo na medida dos resultados primários.

O maior e mais metodologicamente sólido estudo foi o realizado por Barbee e colegas.Uma das razões para tal foi o facto de não só terem considerado o relatório do doente de incapacidade para responder a um antidepressivo, como também terem tratado previamente estes doentes com paroxetina isoladamente. Apenas os doentes cuja pontuação na escala de classificação da depressão de Hamilton foi igual ou superior a 15 após 8 semanas de tratamento com paroxetina em monoterapia foram aleatorizados para adição de lamotrigina ou placebo. A sabedoria desta abordagem é apoiada pelo fato de que quase metade dos pacientes em que a monoterapia com paroxetina foi iniciada melhorou o suficiente para não chegar à fase randomizada.dica: Em estudos de depressão resistente ao tratamento, está a tornar-se padrão não considerar um doente resistente ao tratamento simplesmente com base na história anterior, sem tratamento cego e prospectivo com um antidepressivo.

O estudo realizado por Barbee e colegas não concluiu que a adição de lamotrigina fosse superior à adição de placebo na escala de Avaliação da depressão de Montgomery Asberg, escala de Avaliação da depressão de Hamilton, escala de Impressão–gravidade clínica global ou Escala de melhoria da impressão Clínica Global.dica: Se o estudo não encontrar uma diferença estatisticamente significativa, uma importante questão a se perguntar é se o estudo foi adequadamente alimentado (ou seja, se ele tivesse um número suficiente de pacientes para detectar uma diferença significativa se tivesse existido).

antes do início do estudo, Barbee e colegas tinham calculado que 90 indivíduos que estavam na fase de dupla ocultação forneceriam poder estatístico suficiente para detectar uma diferença esperada entre os grupos. Por conseguinte, o estudo não foi mal sucedido.

acção recomendada

com base na evidência actualmente disponível, os médicos são instados a não prescrever lamotrigina para MDD. Se uma avaliação clínica detalhada e completa não encontrar evidência específica de perturbação bipolar (mania ou hipomania) num determinado doente, não é apropriado prescrever lamotrigina para esse doente, uma vez que não há evidência de que esse doente em particular tenha perturbação bipolar.1. Barbee JG, Jamhour NJ. Lamotrigina como agente de aumento na depressão resistente ao tratamento. J Clin Psychiatry. 2002;63:737-741.2. Rocha FL, Hara C. Aumento da lamotrigina na depressão unipolar. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18:97-99.3. Gutierrez RL, McKercher RM, Galea J, Jamison KL. Estratégia de aumento da lamotrigina em doentes com depressão resistente ao tratamento. CNS Spectr. 2005;10:800-805.4. Barbee JG, Thompson TR, Jamhour NJ, et al. Um ensaio controlado com placebo, em dupla ocultação, da lamotrigina como agente de aumento antidepressivo na depressão unipolar refractária ao tratamento. J Clin Psychiatry. 2011;72:1405-1412.5. Normann C, Hummel B, Schà rer LO, et al. Lamotrigina como adjuvante da paroxetina na depressão aguda: um estudo controlado com placebo, em dupla ocultação. J Clin Psychiatry. 2002;63:337-344.6. Barbosa L, Berk M, Vorster M. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of augmentation with lamotrigine or placebo in patients concomitantemente treated with fluoxetina for resistant major depressive episodes. J Clin Psychiatry. 2003;64:403-407.7. Santos MA, Rocha FL, Hara C. eficácia e segurança do aumento antidepressivo com lamotrigina em doentes com depressão resistente ao tratamento: um estudo aleatório, controlado com placebo, duplamente cego. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2008; 10:
187-190.