Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

ZYVOX jest lekiem przeciwbakteryjnym .

Farmakodynamika

w randomizowanym, kontrolowanym dodatnio i placebo badaniu krzyżowym z dokładnym odstępem QT, 40 zdrowym ochotnikom podano pojedynczą dawkę produktu ZYVOX 600 mg w 1 – godzinnym wlewie dożylnym, pojedynczą dawkę produktu ZYVOX 1200 mg w 1-godzinnym wlewie dożylnym, placebo i pojedynczą dawkę doustną z pozytywną kontrolą. Zarówno po podaniu dawki 600 mg, jak i 1200 mg produktu ZYVOX, nie stwierdzono istotnego wpływu na odstęp QTc przy maksymalnym stężeniu w osoczu, ani w żadnym innym czasie.

farmakokinetyka

średnie parametry farmakokinetyczne linezolidu u dorosłych po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej i dożylnej przedstawiono w tabeli 8. Stężenia linezolidu w osoczu w stanie stacjonarnym po doustnych dawkach 600 mg podawanych co 12 godzin przedstawiono na fig.

tabela 8: średnie (odchylenie standardowe) parametry farmakokinetyczne linezolidu u dorosłych

rycina 1: Stężenie linezolidu w osoczu u dorosłych w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym co 12 godzin (średnie ± odchylenie standardowe, N=16)

wchłanianie

Linezolid jest w znacznym stopniu wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu są osiągane około 1 do 2 godzin po podaniu, a całkowita biodostępność wynosi około 100%. Dlatego linezolid może być podawany doustnie lub dożylnie bez zmiany dawki.

Linezolid można podawać bez względu na porę posiłków. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia jest opóźniony z 1,5 godziny do 2,2 godziny, a Cmax jest zmniejszone o około 17%, gdy pokarm wysokotłuszczowy jest podawany z linezolidem. Jednak całkowita ekspozycja mierzona jako AUC0 – ∞ jest podobna w obu warunkach.

Dystrybucja

badania farmakokinetyczne u zwierząt i ludzi wykazały, że linezolid łatwo rozprowadza się do tkanek dobrze perfuzyjnych. Wiązanie linezolidu z białkami osocza wynosi około 31% i jest niezależne od stężenia. Objętość dystrybucji linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosiła średnio 40 do 50 litrów.

stężenia linezolidu zostały określone w różnych płynach u ograniczonej liczby pacjentów w badaniach fazy 1 na ochotnikach po wielokrotnym podaniu linezolidu. Stosunek linezolidu w ślinie w stosunku do osocza wynosił 1,2 do 1, a stosunek linezolidu w pocie w stosunku do osocza wynosił 0,55 do 1.

metabolizm

Linezolid jest metabolizowany głównie przez utlenianie pierścienia morfoliny, co skutkuje dwoma nieaktywnymi metabolitami kwasu karboksylowego otwartymi w pierścieniu: metabolit kwasu aminoetoksyoctowego (a) i metabolit hydroksyetylo glicyny (B). Przypuszcza się, że metabolit a powstaje w drodze enzymatycznej, podczas gdy metabolit B jest pośredniczony przez nieenzymatyczny mechanizm utleniania chemicznego in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid jest minimalnie metabolizowany i może być metabolizowany przez ludzki cytochrom P450. Szlak metaboliczny linezolidu nie jest jednak w pełni poznany.

wydalanie

klirens Pozrenalny stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W warunkach stacjonarnych około 30% dawki pojawia się w moczu jako linezolid, 40% jako metabolit B i 10% jako metabolit A. średni klirens nerkowy linezolidu wynosi 40 mL/min, co sugeruje reabsorpcję kanalikową netto.

praktycznie nie występuje linezolid w kale, podczas gdy około 6% dawki pojawia się w kale jako metabolit B, A 3% jako metabolit A.

zaobserwowano niewielki stopień nieliniowości klirensu przy zwiększaniu dawek linezolidu, co wydaje się być spowodowane niższym klirensem nerkowym i nierenalnym linezolidu w wyższych stężeniach. Różnica klirensu była jednak niewielka i nie odzwierciedlała się w pozornym okresie półtrwania w fazie eliminacji.

specyficzne populacje

pacjenci w podeszłym wieku

farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się znacząco u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

pacjenci pediatryczni

farmakokinetyka linezolidu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej była badana u pacjentów pediatrycznych w wieku od urodzenia do 17 lat (w tym noworodków przedwcześnie urodzonych i urodzonych), u zdrowych młodzieży w wieku od 12 do 17 lat oraz u pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 tygodnia do 12 lat. Parametry farmakokinetyczne linezolidu podsumowano w tabeli 9 dla badanych populacji pediatrycznych i zdrowych dorosłych pacjentów po podaniu pojedynczych dawek dożylnych.

Cmax i objętość dystrybucji (VSS) linezolidu są podobne niezależnie od wieku u dzieci. Jednak klirens osoczowy linezolidu zmienia się wraz z wiekiem. Z wyłączeniem noworodków urodzonych przed terminem w wieku poniżej jednego tygodnia życia, klirens uzależniony od masy ciała jest najszybszy w najmłodszych grupach wiekowych w przedziale od < w wieku 1 tygodnia do 11 lat, co skutkuje mniejszą ekspozycją układową po podaniu pojedynczej dawki (AUC) i krótszym okresem półtrwania w porównaniu z dorosłymi. Wraz ze wzrostem wieku pacjentów pediatrycznych, klirens linezolidu zależny od masy ciała stopniowo się zmniejsza, a średnie wartości klirensu w okresie dojrzewania zbliżają się do wartości obserwowanych w populacji dorosłych. Występuje zwiększona zmienność międzyosobnicza w zakresie klirensu linezolidu i ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC) we wszystkich grupach wiekowych dzieci w porównaniu z dorosłymi.

podobne średnie wartości dobowe AUC obserwowano u dzieci w wieku od urodzenia do 11 lat, którym podawano co 8 godzin, w porównaniu z młodzieżą lub dorosłymi, którym podawano co 12 godzin. Dlatego dawka dla dzieci w wieku do 11 lat powinna wynosić 10 mg/kg mc. co 8 godzin. Pacjenci pediatryczni w wieku 12 lat i starsi powinni otrzymywać 600 mg co 12 godzin .

tabela 9: parametry farmakokinetyczne linezolidu u dzieci i dorosłych po podaniu pojedynczej infuzji dożylnej 10 mg/kg mc. lub 600 mg linezolidu (Średnia: (%CV);)

płeć

u kobiet objętość dystrybucji linezolidu jest nieco mniejsza niż u mężczyzn. Stężenia w osoczu są większe u kobiet niż u mężczyzn, co częściowo wynika z różnic w masie ciała. Po podaniu dawki 600 mg średni klirens po podaniu doustnym u kobiet jest o około 38% mniejszy niż u mężczyzn. Nie ma jednak istotnych różnic między płciami w średniej pozornej stałej szybkości eliminacji lub w okresie półtrwania. Tak więc nie oczekuje się, że ekspozycja na lek u kobiet znacznie wzrośnie poza poziomy, o których wiadomo, że są dobrze tolerowane. Dlatego nie wydaje się konieczne dostosowywanie dawki w zależności od płci.

zaburzenie czynności nerek

farmakokinetyka leku macierzystego, linezolidu, nie zmienia się u pacjentów z jakimkolwiek stopniem niewydolności nerek; jednakże dwa główne metabolity linezolidu gromadzą się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a ich ilość wzrasta wraz z nasileniem zaburzeń czynności nerek (patrz Tabela 10). Farmakokinetykę linezolidu i jego dwóch metabolitów badano również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentom podawano linezolid w dawce 600 mg co 12 godzin przez 14,5 dnia (patrz tabela 11). Ponieważ podobne stężenia linezolidu w osoczu są osiągane niezależnie od czynności nerek, nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże ze względu na brak informacji na temat klinicznego znaczenia kumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć stosowanie linezolidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wobec potencjalnego ryzyka kumulacji tych metabolitów. Zarówno linezolid, jak i dwa metabolity są eliminowane przez hemodializę. Brak dostępnych informacji na temat wpływu dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu. Około 30% dawki zostało wyeliminowane podczas 3-godzinnej hemodializy rozpoczynającej się 3 godziny po podaniu dawki linezolidu; dlatego linezolid należy podawać po hemodializie.

Tabela 10: średnie (odchylenie standardowe) wartości AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji linezolidu i metabolitów a i B u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania po podaniu doustnym pojedynczej dawki 600 mg linezolidu

tabela 11: Średnie (odchylenie standardowe) wartości AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji linezolidu i metabolitów a i B u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) po podaniu 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14, 5 dnia

zaburzenia czynności wątroby

farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów (N=7) z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (Klasa A lub B w skali Child-Pugh). Na podstawie dostępnych informacji nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki linezolidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

interakcje leków

leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linezolid nie jest induktorem cytochromu P450 (CYP450) u szczurów. Ponadto linezolid nie hamuje aktywności istotnych klinicznie izoform CYP u ludzi (np. 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Dlatego nie oczekuje się, aby linezolid wpływał na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez te główne enzymy. Jednoczesne podawanie linezolidu nie zmienia w istotny sposób właściwości farmakokinetycznych warfaryny, która jest w znacznym stopniu metabolizowana przez CYP2C9. Leki takie jak warfaryna i fenytoina, które są substratami CYP2C9, można podawać z linezolidem bez zmian w schemacie dawkowania.

leki przeciwbakteryjne

Aztreonam

farmakokinetyka linezolidu lub aztreonamu nie zmienia się podczas jednoczesnego podawania.

Gentamycyna

farmakokinetyka linezolidu lub gentamycyny nie zmienia się podczas jednoczesnego podawania.

przeciwutleniacze

możliwość interakcji lek-lek z linezolidem i przeciwutleniaczami witaminą C i witaminą E badano u zdrowych ochotników. Pacjentom podawano doustną dawkę 600 mg linezolidu w 1. dniu I kolejną dawkę 600 mg linezolidu w 8. dniu. W dniach 2-9 osoby otrzymywały witaminę C (1000 mg/dobę) lub witaminę E (800 J.M./ dobę). AUC0 – ∞ linezolidu zwiększyło się o 2,3% W przypadku jednoczesnego podawania z witaminą C i o 10,9% w przypadku jednoczesnego podawania z witaminą E. nie zaleca się zmiany dawki linezolidu w przypadku jednoczesnego podawania z witaminą C lub witaminą E.

silne induktory CYP 3A4

ryfampicyna: wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu oceniano w badaniu z udziałem 16 zdrowych dorosłych mężczyzn. Ochotnikom podawano doustnie linezolid w dawce 600 mg dwa razy na dobę w 5 dawkach z ryfampicyną w dawce 600 mg raz na dobę lub bez niej przez 8 dni. Jednoczesne podawanie ryfampicyny z linezolidem powodowało zmniejszenie Cmax linezolidu O 21% i AUC0-12 linezolidu o 32%. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany i może być związany z indukcją enzymów wątrobowych. Inne silne induktory enzymów wątrobowych (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) mogą powodować podobne lub mniejsze zmniejszenie ekspozycji na linezolid.

hamowanie monoaminooksydazy

Linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy. Z tego względu linezolid może powodować interakcje ze środkami adrenergicznymi i serotoninergicznymi.

leki adrenergiczne

u niektórych osób otrzymujących produkt ZYVOX może wystąpić odwracalne nasilenie odpowiedzi presyjnej na leki sympatykomimetyczne o pośrednim działaniu, leki wazopresorowe lub dopaminergiczne. Powszechnie stosowane leki, takie jak fenylopropanolamina i pseudoefedryna, zostały specjalnie przebadane. W celu uzyskania pożądanej odpowiedzi na leczenie należy zmniejszyć początkowe dawki leków adrenergicznych, takich jak dopamina lub epinefryna.

tyramina: u zdrowych dorosłych pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawkach większych niż 100 mg obserwowano istotną odpowiedź presyjną. Dlatego pacjenci otrzymujący linezolid muszą unikać spożywania dużych ilości żywności lub napojów o wysokiej zawartości tyraminy .

pseudoefedryna HCl lub fenylopropanoloamina HCl: Odwracalne nasilenie reakcji presyjnej pseudoefedryny HCl (PSE) lub Fenylopropanolaminy HCl (PPA) obserwuje się, gdy linezolid jest podawany zdrowym osobom z prawidłowym ciśnieniem . Nie przeprowadzono podobnego badania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W badaniach interakcji przeprowadzonych u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym oceniano wpływ placebo na ciśnienie krwi i częstość akcji serca, w monoterapii PPA lub PSE, w monoterapii linezolid oraz w skojarzeniu linezolidu w stanie stacjonarnym (600 mg co 12 godzin przez 3 dni) z dwiema dawkami PPA (25 mg) lub PSE (60 mg) podawanymi w odstępie 4 godzin. Żadne z zabiegów nie miało wpływu na częstość akcji serca. Podczas obu terapii skojarzonych podwyższono ciśnienie tętnicze krwi. Maksymalne poziomy ciśnienia tętniczego krwi obserwowano 2 do 3 godzin po podaniu drugiej dawki PPA lub PSE i powracały do wartości wyjściowych 2 do 3 godzin po osiągnięciu maksymalnego ciśnienia. Następujące wyniki badania PPA pokazują średnie (i zakres) maksymalne skurczowe ciśnienie krwi w mm Hg: placebo = 121 (103 do 158); sam linezolid = 120 (107 do 135); sam PPA = 125 (106 do 139); PPA z linezolidem = 147 (129 do 176). Wyniki badania PSE były podobne do wyników badania ppa. Średnie maksymalne zwiększenie skurczowego ciśnienia krwi w stosunku do wartości wyjściowych wynosiło odpowiednio 32 mm Hg (zakres: 20-52 mm Hg) i 38 mm Hg (zakres: 18-79 mm Hg) podczas jednoczesnego podawania linezolidu z pseudoefedryną lub fenylopropanolaminą.

leki serotoninergiczne

dekstrometorfan

potencjalne interakcje lek-lek z dekstrometorfanem badano u zdrowych ochotników. Pacjentom podawano dekstrometorfan (dwie dawki 20 mg podawane w odstępie 4 godzin) z linezolidem lub bez niego. U zdrowych osób otrzymujących linezolid i dekstrometorfan nie obserwowano działania zespołu serotoninowego (splątanie, majaczenie, niepokój, drżenia, zaczerwienienie, obfite pocenie się, nadmierna gorączka).

Mikrobiologia

mechanizm działania

Linezolid jest syntetycznym środkiem przeciwbakteryjnym z klasy oksazolidynonu, który ma kliniczne zastosowanie w leczeniu zakażeń wywołanych przez tlenowe bakterie Gram-dodatnie. Spektrum aktywności in vitro linezolidu obejmuje również niektóre bakterie Gram-ujemne i bakterie beztlenowe. Linezolid wiąże się z miejscem na bakteryjnym rybosomalnym RNA podjednostki 50s i zapobiega tworzeniu się funkcjonalnego kompleksu inicjacyjnego 70S, który jest niezbędny do rozmnażania bakterii. Wyniki badań nad zabijaniem czasu wykazały, że linezolid działa bakteriostatycznie przeciwko enterokokom i gronkowcom. W przypadku paciorkowców linezolid okazał się bakteriobójczy dla większości izolatów.

oporność

badania in vitro wykazały, że mutacje punktowe w rRNA 23S są związane z opornością na linezolid. Opublikowano doniesienia o oporności na wankomycynę Enterococcus faecium na linezolid podczas jego stosowania klinicznego. Istnieją doniesienia o powstawaniu oporności na linezolid przez Staphylococcus aureus (oporność na metycylinę) podczas stosowania klinicznego. Oporność na linezolid u tych organizmów jest związana z mutacją punktową w 23s rRNA (podstawienie tyminy na guaninę w pozycji 2576) organizmu. Organizmy oporne na oksazolidynony w wyniku mutacji genów chromosomalnych kodujących 23S rRNA lub białka rybosomalne (L3 i L4) są na ogół oporne krzyżowo na linezolid. Donoszono również o oporności na Linezolid u gronkowców za pośrednictwem enzymu metylotransferazy. Oporność ta jest zależna od genu CFR (chloramfenikol-florfenikol) zlokalizowanego na plazmidzie, który jest przenoszalny między gronkowcami.

interakcje z innymi lekami przeciwdrobnoustrojowymi

badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność pomiędzy linezolidem a wankomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cylastatyną, aztreonamem, ampicyliną lub streptomycyną.

wykazano, że Linezolid działa przeciw większości wyizolowanych mikroorganizmów, zarówno in vitro, jak i w zakażeniach klinicznych .

bakterie Gram-dodatnie

Enterococcus faecium (tylko Izolaty oporne na wankomycynę)
Staphylococcus aureus (w tym Izolaty oporne na metycylinę)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. Więcej niż 90% następujących bakterii wykazuje in vitro MIC mniejszy lub równy wartości granicznej podatności na Linezolid dla organizmów podobnego rodzaju. Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu w leczeniu zakażeń klinicznych wywołanych przez te bakterie nie zostały ustalone w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych.

Gram-positive Bacteria

Enterococcus faecalis (including vancomycin-resistant isolates)
Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates)
Staphylococcus epidermidis (including methicillin-resistant isolates)
Staphylococcus haemolyticus
Viridans group streptococci

Gram-negative Bacteria

Pasteurella multocida

Susceptibility Testing

For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

Toksykologia i (lub) farmakologia zwierząt

narządy docelowe toksyczności linezolidu były podobne u młodych i dorosłych szczurów i psów. W badaniach na zwierzętach obserwowano zależną od dawki i czasu mielosupresję, czego dowodem jest hipokellularność/zmniejszenie hematopoezy szpiku kostnego, zmniejszenie pozaszpikowych hematopoez w śledzionie i wątrobie oraz zmniejszenie krążących erytrocytów, leukocytów i płytek krwi. Zmniejszenie liczby limfocytów wystąpiło w grasicy, węzłach chłonnych i śledzionie. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki limfoidalne były związane z anoreksją, utratą masy ciała i zahamowaniem przyrostu masy ciała, co mogło przyczynić się do obserwowanych efektów.

u szczurów, którym podawano Linezolid doustnie przez 6 miesięcy, po dawce 80 mg/kg mc. / dobę obserwowano nieodwracalne, minimalne lub łagodne zwyrodnienie aksonalne nerwów kulszowych; Minimalne zwyrodnienie nerwu kulszowego obserwowano również u 1 samca po tej dawce podczas 3-miesięcznej sekcji okresowej. Przeprowadzono wrażliwą ocenę morfologiczną tkanek utrwalonych perfuzją w celu zbadania dowodów degeneracji nerwu wzrokowego. Minimalne do umiarkowanego zwyrodnienie nerwu wzrokowego było widoczne u 2 samców szczurów po 6 miesiącach podawania, ale bezpośredni związek z lekiem był niejednoznaczny ze względu na ostry charakter odkrycia i jego asymetryczną dystrybucję. Obserwowane zwyrodnienie nerwów było mikroskopowo porównywalne do samoistnego jednostronnego zwyrodnienia nerwu wzrokowego opisanego u starzejących się szczurów i może być zaostrzeniem wspólnej zmiany tła.

te działania obserwowano przy poziomach ekspozycji porównywalnych do tych obserwowanych u niektórych ludzi. Działanie krwiotwórcze i limfoidalne było odwracalne, chociaż w niektórych badaniach odwrócenie było niekompletne w okresie rekonwalescencji.

badania kliniczne

Dorośli

szpitalne zapalenie płuc

dorośli pacjenci z klinicznie i radiologicznie udokumentowanym szpitalnym zapaleniem płuc zostali włączeni do randomizowanego, wieloośrodkowego, podwójnie ślepego badania klinicznego. Pacjenci byli leczeni przez 7 do 21 dni. Jedna grupa otrzymywała dożylne wstrzyknięcie produktu ZYVOX w dawce 600 mg co 12 godzin, a druga grupa otrzymywała dożylnie wankomycynę w dawce 1 g co 12 godzin. Obie grupy otrzymywały jednocześnie aztreonam (1 do 2 g co 8 godzin dożylnie), który można kontynuować, jeśli jest to klinicznie wskazane. Do badania włączono 203 pacjentów leczonych linezolidem i 193 pacjentów leczonych wankomycyną. 1022 (60%) pacjentów leczonych linezolidem i 103 (53%) pacjentów leczonych wankomycyną poddano ocenie klinicznej. Wskaźniki wyleczenia u pacjentów ocenianych klinicznie wynosiły 57% u pacjentów leczonych linezolidem i 60% u pacjentów leczonych wankomycyną. Odsetek wyleczeń u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z respiratorem, które można oceniać klinicznie, wynosił 47% u pacjentów leczonych linezolidem i 40% u pacjentów leczonych wankomycyną. Zmodyfikowana analiza intent-to-treat (MITT) u 94 pacjentów leczonych linezolidem i 83 pacjentów leczonych wankomycyną obejmowała osoby, u których przed leczeniem wyizolowano patogen. Wskaźniki utwardzania w analizie MITT wynosiły 57% u pacjentów leczonych linezolidem i 46% u pacjentów leczonych wankomycyną. Wskaźniki utwardzania przez patogen u pacjentów ocenianych mikrobiologicznie przedstawiono w Tabeli 12.

tabela 12: Wskaźniki utwardzania podczas wizyty Test-of-Cure dla dorosłych pacjentów ocenianych mikrobiologicznie z szpitalnym zapaleniem płuc

powikłane infekcje skóry i struktury skóry

dorośli pacjenci z klinicznie udokumentowanymi powikłanymi infekcjami skóry i struktury skóry zostali włączeni do randomizowanego, wieloośrodkowego, podwójnie ślepego, podwójnie ślepego badania porównującego leki podawane dożylnie, a następnie leki podawane doustnie przez łącznie 10 do 21 dni leczenia. Jedna grupa pacjentów otrzymywała ZYVOX dożylnie w dawce 600 mg co 12 godzin, a następnie tabletki ZYVOX w dawce 600 mg co 12 godzin.; druga grupa otrzymywała oksacylinę w dawce 2 g co 6 godzin dożylnie, a następnie dikloksacylinę w dawce 500 mg co 6 godzin doustnie. Pacjenci mogą otrzymywać jednocześnie aztreonam, jeśli jest to klinicznie wskazane. Do badania włączono 400 pacjentów leczonych linezolidem i 419 pacjentów leczonych oksacyliną. Dwieście czterdzieści pięć (61%) pacjentów leczonych linezolidem i 242 (58%) pacjentów leczonych oksacyliną poddano ocenie klinicznej. Wskaźniki wyleczenia u pacjentów ocenianych klinicznie wynosiły 90% u pacjentów leczonych linezolidem i 85% u pacjentów leczonych oksacyliną. Zmodyfikowana analiza intent-to-treat (MITT) u 316 pacjentów leczonych linezolidem i 313 pacjentów leczonych oksacyliną obejmowała osoby, które spełniły wszystkie kryteria włączenia do badania. Wskaźniki utwardzania w analizie MITT wynosiły 86% u pacjentów leczonych linezolidem i 82% u pacjentów leczonych oksacyliną. Wskaźniki utwardzania przez patogen u pacjentów ocenianych mikrobiologicznie przedstawiono w tabeli 13.

tabela 13: Wskaźniki utwardzania podczas wizyty Test-of-Cure dla dorosłych pacjentów ocenianych mikrobiologicznie ze skomplikowanymi infekcjami skóry i struktury skóry

oddzielne badanie dostarczyło dodatkowych doświadczeń ze stosowaniem produktu ZYVOX w leczeniu zakażeń Staphylococcus aureus (MRSA) opornych na metycylinę. Było to randomizowane, otwarte badanie z udziałem hospitalizowanych dorosłych pacjentów z udokumentowanym lub podejrzewanym zakażeniem MRSA.

jedna grupa pacjentów otrzymywała ZYVOX dożylnie w dawce 600 mg co 12 godzin, a następnie tabletki ZYVOX w dawce 600 mg co 12 godzin. Druga grupa pacjentów otrzymywała wankomycynę w dawce 1 g co 12 godzin dożylnie. Obie grupy były leczone przez 7 do 28 dni i mogły otrzymywać jednocześnie aztreonam lub gentamycynę, jeśli było to klinicznie wskazane. Wskaźniki utwardzania u pacjentów ocenianych mikrobiologicznie z zakażeniem skóry i struktury skóry MRSA wynosiły 26/33 (79%) u pacjentów leczonych linezolidem i 24/33 (73%) u pacjentów leczonych wankomycyną.

infekcje stopy cukrzycowej

dorośli pacjenci z cukrzycą z klinicznie udokumentowanymi powikłanymi zakażeniami skóry i struktury skóry („infekcje stopy cukrzycowej”) zostali włączeni do randomizowanego (stosunek 2:1), wieloośrodkowego, otwartego badania porównującego leki podawane dożylnie lub doustnie przez łącznie 14 do 28 dni leczenia. Jedna grupa pacjentów otrzymywała produkt ZYVOX w dawce 600 mg co 12 godzin dożylnie lub doustnie; druga grupa otrzymywała ampicylinę / sulbaktam w dawce 1,5 do 3 g dożylnie lub amoksycylinę / klawulanat w dawce 500 do 875 mg co 8 do 12 godzin doustnie. W krajach, w których ampicylina/sulbaktam nie jest wprowadzany do obrotu, amoksycylina/klawulanian podawano dożylnie w dawce 500 mg do 2 g co 6 godzin. Pacjenci z grupy porównawczej mogli być również leczeni wankomycyną w dawce 1 g co 12 godzin dożylnie, jeśli MRSA został wyizolowany z zakażenia stopy. Pacjenci z każdej grupy leczonej, u których stwierdzono Gram-ujemne prątki wyizolowane z miejsca zakażenia, mogli również otrzymywać aztreonam w dawce 1 do 2 g co 8-12 godzin dożylnie. Wszyscy pacjenci kwalifikowali się do otrzymania odpowiednich metod leczenia wspomagającego, takich jak oczyszczenie i odciążenie, zwykle wymagane w leczeniu zakażeń stopy cukrzycowej, a większość pacjentów otrzymywała te metody leczenia. W populacji objętej badaniem ITT (intent-to-treat) było 241 pacjentów leczonych linezolidem i 120 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. 212 (86%) pacjentów leczonych linezolidem i 105 (85%) pacjentów leczonych lekiem porównawczym oceniano klinicznie. W populacji ITT wskaźnik wyleczenia wynosił 68.5% (165/241) w grupie pacjentów leczonych linezolidem i 64% (77/120) w grupie pacjentów leczonych lekiem porównawczym, u których wyniki nieokreślone i brakujące uznano za nieskuteczne. Wskaźniki wyleczenia u pacjentów ocenianych klinicznie (z wyłączeniem pacjentów z nieokreślonymi i brakującymi wynikami) wynosiły odpowiednio 83% (159/192) i 73% (74/101) u pacjentów leczonych linezolidem i lekiem porównawczym. Krytyczna analiza post-hoc skupiła się na 121 pacjentach leczonych linezolidem i 60 pacjentach leczonych lekiem porównawczym, u których stwierdzono Gram-dodatni patogen wyizolowany z miejsca zakażenia lub z krwi, u których stwierdzono mniej objawów zapalenia kości i szpiku niż w ogólnej populacji badanej i którzy nie otrzymywali niedozwolonych środków przeciwdrobnoustrojowych. Na podstawie tej analizy odsetek wyleczeń wynosił 71% (86/121) u pacjentów leczonych linezolidem i 63% (38/60) u pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Żadna z powyższych analiz nie została dostosowana do stosowania terapii wspomagających. Wskaźniki utwardzania przez patogen u pacjentów ocenianych mikrobiologicznie przedstawiono w tabeli 14.

Tabela 14: częstość utwardzania podczas wizyty Test-of-Cure u dorosłych pacjentów ocenianych mikrobiologicznie z zakażeniami stóp cukrzycowych

zakażenia Enterokokowe oporne na wankomycynę

dorośli pacjenci z udokumentowanym lub podejrzewanym opornym na wankomycynę zakażeniem enterokokowym zostali włączeni do randomizowanego, wieloośrodkowego, podwójnie ślepego badania porównującego wysoką dawkę produktu ZYVOX (600 mg) z małą dawką produktu ZYVOX (200 mg) podawaną co 12 godzin dożylnie (IV) lub doustnie.7 do 28 dni. Pacjenci mogą otrzymywać jednocześnie aztreonam lub aminoglikozydy. 79 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej duże dawki linezolidu i 66 do grupy otrzymującej małe dawki linezolidu. Populacja ITT (intent-to-treat) z udokumentowanym opornym na wankomycynę zakażeniem enterokokowym na początku badania składała się z 65 pacjentów w ramieniu z dużymi dawkami i 52 w ramieniu z małymi dawkami.

wskaźniki wyleczenia populacji ITT z udokumentowanym opornym na wankomycynę zakażeniem enterokokowym na początku badania przedstawiono w tabeli 15 według źródła zakażenia. Te wskaźniki wyleczenia nie obejmują pacjentów z brakującymi lub nieokreślonymi wynikami. Szybkość utwardzania była większa w ramieniu z dużą dawką niż w ramieniu z małą dawką, chociaż różnica nie była statystycznie istotna przy poziomie 0, 05.

tabela 15: Wskaźniki utwardzania podczas wizyty Test-of-Cure dla dorosłych pacjentów ITT Z UDOKUMENTOWANYMI zakażeniami Enterokokowymi opornymi na wankomycynę

pacjenci pediatryczni

Zakażenia wywołane bakteriami Gram-dodatnimi

badanie bezpieczeństwa i skuteczności dostarczyło doświadczeń dotyczących stosowania produktu ZYVOX u pacjentów pediatrycznych w leczeniu szpitalnego zapalenia płuc, skomplikowanych zakażeń skóry i struktury skóry oraz innych zakażeń wywołanych bakteryjnymi patogenami Gram-dodatnimi, w tym odpornym na metycylinę i wrażliwym Staphylococcus aureus i opornym na wankomycynę Staphylococcus aureus.Enterococcus faecium. Pacjenci pediatryczni w wieku od urodzenia do 11 lat z zakażeniami wywołanymi przez udokumentowane lub podejrzewane bakterie Gram-dodatnie zostali włączeni do randomizowanego, otwartego, kontrolowanego lekiem porównawczym badania. Jedna grupa pacjentów otrzymywała produkt ZYVOX dożylnie w dawce 10 mg / kg mc. co 8 godzin, a następnie produkt ZYVOX w postaci zawiesiny doustnej w dawce 10 mg/kg mc.co 8 godzin. Druga grupa otrzymywała wankomycynę w dawce 10 do 15 mg/kg mc. dożylnie co 6 do 24 godzin, w zależności od wieku i klirensu nerkowego. Pacjenci, u których potwierdzono zakażenie VRE, zostali umieszczeni w trzecim ramieniu badania i otrzymywali produkt ZYVOX w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin dożylnie i (lub) doustnie. Wszyscy pacjenci byli leczeni łącznie przez 10 do 28 dni i mogli otrzymywać jednocześnie Gram-ujemne leki przeciwbakteryjne, jeśli było to klinicznie wskazane. W populacji ITT (intent-to-treat) randomizowano 206 pacjentów do grupy otrzymującej linezolid i 102 pacjentów do grupy otrzymującej wankomycynę. Wskaźniki utwardzania u pacjentów z ITT, MITT i pacjentów ocenianych klinicznie przedstawiono w tabeli 16. Po zakończeniu badania, 13 dodatkowych pacjentów w wieku od 4 dni do 16 lat zostało włączonych do otwartego rozszerzenia ramienia badania VRE. W tabeli 17 przedstawiono wskaźniki klinicznego utwardzania przez patogen pacjentów poddawanych ocenie mikrobiologicznej, w tym pacjentów poddawanych ocenie mikrobiologicznej z opornym na wankomycynę Enterococcus faecium, począwszy od rozszerzenia tego badania.

tabela 16: Wskaźniki wyleczenia podczas wizyty w celu sprawdzenia wyleczenia u pacjentów pediatrycznych z zamiarem leczenia, zmodyfikowanym zamiarem leczenia i ocenianych klinicznie dla populacji ogólnej oraz według wybranej diagnozy wyjściowej

tabela 17: wskaźniki wyleczenia podczas wizyty w celu sprawdzenia wyleczenia u pacjentów pediatrycznych ocenianych mikrobiologicznie z zakażeniami wywołanymi przez patogeny Gram-dodatnie